程子

“這一改革實際上就是打造了生物醫(yī)藥產業(yè)的‘平臺經濟，由專業(yè)的研發(fā)型企業(yè)進行研發(fā)，由專業(yè)的生產型企業(yè)進行生產，分工協(xié)同，極大提高藥廠的效率，有利于突破土地資源和環(huán)境資源的約束，促進藥企強強聯合?！被顮柨萍紕?chuàng)始人易翠林向《中國經濟周刊》記者表示。

8月3日，上海市食藥監(jiān)管局發(fā)布《上海市開展藥品上市許可持有人制度試點工作實施方案》（下稱“上海方案”），藥品上市許可持有人制度率先在上海破冰試點。

巨資建廠，還是低價“賣青苗”？

2008年4月，從德國留學歸來打算創(chuàng)業(yè)的易翠林博士第一次聽說國內藥品上市的政策是醫(yī)藥企業(yè)必須研發(fā)和生產“捆綁”。

這讓1997年到德國留學，在德國學習工作了11年的易翠林覺得很奇怪，因為在德國施行的是藥品上市許可制度，即MAH制度，醫(yī)藥公司或研發(fā)機構在研發(fā)出新藥、獲得藥品批文之后，可將藥品的加工和生產委托給具有規(guī)模化藥品生產能力的制藥工廠進行代加工生產。

雖然當時從國外帶回來的創(chuàng)業(yè)項目外用中藥制劑已經研發(fā)成熟，但是礙于生產研發(fā)捆綁的政策，易翠林覺得步履維艱。

“如果將這一研發(fā)成果申報臨床批件并拿到生產許可，再后續(xù)建廠并建立銷售渠道，就需要籌措大量的資金。我了解到，生產一種生物藥，從廠房建設到設備投資，國際標準在5億元左右。這對于一個靠自己的有限資金歸國投資創(chuàng)業(yè)的科技型初創(chuàng)企業(yè)來說，簡直是望而卻步，壓力巨大。”易翠林向《中國經濟周刊》記者回憶當時的情形。

易翠林所遇到的情況對于藥品研發(fā)類的科創(chuàng)型企業(yè)十分普遍。試點方案發(fā)布前，國內藥品上市遵循的是2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》。根據《藥品注冊管理辦法》，我國對國產藥品實行上市許可與生產許可合一的管理模式，僅允許藥品生產企業(yè)在取得藥品批準文號，經藥品生產質量管理規(guī)范認證后，方可生產該藥品。

因此，在過去，藥品研發(fā)機構和科研人員往往只有兩種選擇：一種是花巨資自建一家生產企業(yè)才能取得藥品批準文號。另一種便是忍痛 “賣青苗”給藥品生產企業(yè)。

根據業(yè)內人士透露：一種生物藥的研發(fā)時間一般長達10年以上，一般研發(fā)費用占銷售額的5%，有的為15%～20%，如果再建生產線，那么成本會一路飆升，而且必須在二期臨床前就要把錢投進去，即使把廠建起來了，頭兩年主要精力放在藥品上市申請上，工廠相當于空轉，利用率不足30%，造成了巨大的不必要的浪費。

迫于資金壓力，很多科研人員和研發(fā)機構只好選擇第二條路：賣青苗，即科研人員在實驗室完成了新藥研究的前期技術工作，發(fā)表了論文，取得了科技成果獎，但由于大多數科研機構和高校不具備進一步研究開發(fā)和生產經營能力，只能將成果轉賣給有興趣的企業(yè)和相關機構。

據了解，一個“青苗”的價格大概為幾百萬元人民幣，相對于科研院所前期研發(fā)投入的技術成本，這樣的價格是非常低廉的。

這就造成了另一個極端的情況出現。清華大學法學院衛(wèi)生法研究中心、藥事法研究所主任王晨光教授認為：“有些研發(fā)者追求短期利益，進行技術轉讓，從而不再關心藥品的進一步改進和完善；甚至還有一些研發(fā)者采用私下多次轉讓、分段轉讓或‘重復研發(fā)，導致藥品研發(fā)低水平重復和創(chuàng)新乏力等一系列問題?！?/p>

國家食品藥品監(jiān)督管理總局曾在官網解讀《藥品上市許可持有人制度試點方案》時指出：“這種藥品注冊與生產許可‘捆綁的模式，不利于鼓勵創(chuàng)新，不利于保障藥品供應，不利于抑制低水平重復建設。開展藥品上市許可持有人制度試點工作，對于鼓勵藥品創(chuàng)新、提升藥品質量具有重要意義?！?h3>生物醫(yī)藥產業(yè)“平臺經濟”的上海試點

2015年8月，國務院印發(fā)《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，揭開了深化我國藥品監(jiān)管制度改革的大幕。2016年6月，國務院正式發(fā)布《藥品上市許可持有人制度試點方案》將試點區(qū)域定在上海等10省市。

上海市食藥監(jiān)局8月3日發(fā)布上海方案，藥品上市許可和生產許可正式“雙分開”，上海成為藥品上市許可持有人制度的率先破冰試點。

上海市食藥監(jiān)局副局長陳堯水介紹，藥品上市許可人制度改革有三大重要內容：一是“擴圍”，允許藥品研發(fā)機構、科研人員作為藥品注冊申請人，提交藥品上市申請，在取得藥品上市許可及藥品批準文號后，成為藥品上市許可持有人。二是“代工”，批準上市藥品的生產，允許持有人委托試點行政區(qū)域內具備資質和能力的藥品生產企業(yè)承擔。三是“更替”，申請人或持有人在藥品上市許可相關申請已受理、尚未審批階段或獲得批準后，均可以提交補充申請，變更申請人、持有人及受托生產企業(yè)。

試點藥品范圍主要包括2016年6月6日后批準上市的新藥、按新標準批準的仿制藥，以及2016年6月6日前已批準上市的部分藥品。不包括麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、預防用生物制品、血液制品。

同時，對于藥品上市許可持有人，上海方案也有明確的規(guī)定，必須是注冊地址位于上海市且依法設立的藥品研發(fā)機構、藥品生產企業(yè)，或者工作地址位于上海市且具有中華人民共和國國籍的科研人員，同時均需具備藥品質量安全責任承擔能力。

易翠林向《中國經濟周刊》記者表示：“國家這一新政策的出臺，對我們研發(fā)型的企業(yè)來說，如沐春風。把有限的資金用在我們最擅長的研發(fā)環(huán)節(jié)上，而生產和銷售尋求與適合的廠家合作，既能緩解我們資金不足的壓力，又能避免產能浪費‘廠空轉。相信通過這種創(chuàng)新的模式，可以使中國患者獲得更多高質量的創(chuàng)新藥?！?/p>

陳堯水認為，藥品上市許可持有人制度改革將夯實上海生物醫(yī)藥產業(yè)的“平臺經濟”，由專業(yè)的企業(yè)進行研發(fā)、生產，分工協(xié)同，做強做大；有利于突破土地資源和環(huán)境資源的約束，促進藥企強強聯合；有利于加快新藥上市，落實供給側改革，滿足市民對優(yōu)質、價格合理藥品的需求；有利于集聚藥品科研人員、研發(fā)機構、創(chuàng)新企業(yè)，助推上?？苿?chuàng)中心建設。

據了解，為了鼓勵企業(yè)參與試點，上海還設立了試點藥品的風險救濟資金，對注冊在張江高科技園區(qū)核心區(qū)內的持有人和受托生產企業(yè)，提供風險救濟保障，并為企業(yè)購買商業(yè)責任險提供保費補貼。此外，上海市食藥監(jiān)管部門還提前介入加強服務，對試點單位、試點品種開辟綠色通道，加大技術指導和服務力度。

根據上海市食藥監(jiān)局提供的材料，上海方案自2016年7月25日起，實施至2018年11月4日。

建立新型的藥品監(jiān)管模式將成新難點

其實，藥品上市許可持有人制度是歐洲、美國、日本等制藥發(fā)達國家和地區(qū)在藥品監(jiān)管領域的通行做法。以美國為例，美國的新藥申請包括兩個步驟：新藥研究申請和新藥申請。一般將藥品上市許可頒發(fā)給醫(yī)藥企業(yè)集團總部和科研單位，而將藥品生產許可頒發(fā)給具體制藥企業(yè)。

根據業(yè)內人士的介紹，因為國外藥品上市許可人制度已經運營很久，所以對于各方的權利義務以及契約精神等已經“約定俗成”。

2016年8月，活爾科技的中藥項目通過了上海張江藥谷的審批，可以落戶張江藥谷平臺，有幸能夠參與藥品上市許可人制度改革。

但是易翠林仍然擔心三個問題：研發(fā)型企業(yè)在委托生產過程中的專利保護問題；藥品質量負責主體責任如何明晰的問題；基于雙方的相互依存關系，如何實現雙方的數據共享及數據保密問題。

易翠林擔心的也是上海其他研發(fā)類藥企所擔心藥品上市許可人制度破冰試點接下來會遇到新的難題。業(yè)內人士認為：接下來將面臨權利和義務的重新分配，而政府的監(jiān)管難度將加劇。

據《中國經濟周刊》記者查閱，《上海試點方案》對藥品上市許可持有人規(guī)定了7個方面的權利和義務，除了履行法律規(guī)定的主體責任、建立有效的質量管理體系外，還規(guī)定應與受托生產企業(yè)簽訂書面合同以及質量協(xié)議，約定雙方的權利、義務與責任，并督促受托生產企業(yè)切實履行；同時委托受托生產企業(yè)或者具備資質的藥品經營企業(yè)代為銷售藥品的，應約定銷售相關要求，督促其依法依規(guī)并落實藥品溯源管理責任等。

而對于受托生產企業(yè)做了兩個方面的規(guī)定：一是履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關藥品生產企業(yè)在藥品生產方面的義務，并且承擔相應的法律責任；二是誠實守信，履行與持有人依合同以及質量協(xié)議等約定的相關義務，并且承擔相應的責任。

《上海試點方案》的試點工作中如何加強事中事后監(jiān)管？根據上海市食藥監(jiān)局提供的材料：對于藥品上市企業(yè)的監(jiān)督管理包括監(jiān)督持有人履行保證藥品質量、上市銷售與服務、藥品監(jiān)測與評價、藥品召回等義務情況，督促持有人建立嚴格的質量管理體系，確保主體責任落實到位。對于本市受托生產企業(yè)的監(jiān)督管理，內容包括監(jiān)督受托生產企業(yè)嚴格按照《藥品生產質量管理規(guī)范》（GMP）組織生產、履行與持有人約定義務等情況。

王晨光建議，監(jiān)管部門不僅要在審評審批等節(jié)點上進行靜態(tài)監(jiān)管，而且要對藥品全生命周期進行動態(tài)監(jiān)管；不僅要自身切實負起監(jiān)管責任，而且要通過上市許可持有人制度推動“多元參與”和“社會共治”新監(jiān)管模式及體制的形成。