林 智，李建萍

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科，上海 200127

眼肌型重癥肌無力進展為全身型重癥肌無力的臨床相關因素分析

林 智，李建萍

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科，上海 200127

目的：探討眼肌型重癥肌無力進展為全身型重癥肌無力的臨床相關預測因素。

方法：33例初診為眼肌型重癥肌無力的患者經過3年隨訪，根據(jù)疾病進展結局分為眼肌型重癥肌無力組（13例）和進展為全身型重癥肌無力組（20例）。對與疾病進展可能相關的臨床因素進行分析。

結果：進展為全身型重癥肌無力組患者初診時的定量重癥肌無力評分、乙酰膽堿受體抗體陽性率、抗核抗體陽性率、合并胸腺瘤的比例以及合并糖尿病的比例均高于眼肌型重癥肌無力組（P值均＜0.05）。

結論：定量重癥肌無力評分高、乙酰膽堿受體抗體陽性、抗核抗體陽性以及合并胸腺瘤和糖尿病可能是眼肌型重癥肌無力進展為全身型重癥肌無力的預測指標。

重癥肌無力，眼肌型；重癥肌無力，全身型；預后；預測因素

李建萍

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li-jianping2007@163.com

林 智，李建萍. 眼肌型重癥肌無力進展為全身型重癥肌無力的臨床相關因素分析［J］. 神經病學與神經康復學雜志， 2016， 12（2）：76-80.CORRESPONDING AUTHOR Ll Jianping

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li-jianping2007@163.com

ABSTRACT

Objective： To evaluate the predictors for ocular myasthenia gravis （OMG） conversing to secondary generalized myasthenia gravis （GMG）.

Methods： Thirty-three patients initially diagnosed of OMG were followed-up for three years to observe the progression of the disease. According to the outcomes at the end of the followup， the patients were divided into two groups： OMG group （n = 13， maintaining OMG） and GMG group （n = 20， conversing to GMG）. The clinical characteristics and laboratory findings were compared between the two groups.

Results： The quantitative myasthenia gravis score （QMGS）， positive rates of antiacetylcholine receptor antibody （AChRAb） and antinuclear antibody and the incidence rates of accompanying with thymoma and diabetes of GMG group were all significantly higher than those of the OMG group （all P ＜ 0.05）.

Conclusion： This study suggests that higher QMGS， positive expressions of AChRAb and antinuclear antibody and accompanying with thymoma and diabetes may be used as the predictors for the poor outcomes of OMG conversing to GMG.

To cite： LlN Z， Ll J P. Related predictors for ocular myasthenia gravis conversing to secondary generalized myasthenia gravis. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：76-80.

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是累及神經肌肉接頭的自身免疫性疾病，根據(jù)病變受累部位及嚴重度可分為5型［1］，其中眼肌型重癥肌無力（ocular MG，OMG）是最常見的類型。OMG的臨床癥狀和體征主要局限于眼外肌，而無球麻痹以及呼吸肌或肢體肌無力的癥狀。盡管OMG的癥狀較輕，但有進展為全身型MG（generalized MG，GMG）的風險。目前對于OMG進展為GMG的影響因素尚不明確。本研究對初診為OMG的33例患者的臨床資料進行分析，并進行隨訪，以期探討OMG進展為GMG的潛在影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2008年1月—2010年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經內科接受診治的初診為OMG的33例患者，其中男性13例，女性20例；中位年齡為52歲（范圍：18～80歲）。所有患者均按Batocchi診斷標準［2］被診斷為OMG。OMG的Batocchi診斷標準為滿足以下第1項條件以及以下其他任何2項條件：（1）不同程度的波動性或晨輕暮重的眼外肌無力；（2）乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody，AChRAb）水平升高；（3）異常神經電生理（低頻重復電刺激檢查）；（4）膽堿酯酶抑制劑治療有效或新斯的明試驗陽性。

1.2 定量重癥肌無力評分

初診時，對所有患者進行定量重癥肌無力評分（quantitative MG score，QMGS）［3］評 估。QMGS是對眼外肌、延髓肌、四肢肌和呼吸肌等肌群的肌力進行量化測試。由于本次研究的對象為OMG患者，因此僅選擇QMGS中有關眼外肌的檢測項目（包括瞼下垂和復視）。瞼下垂評分標準：自發(fā)出現(xiàn)眼瞼下垂，計3分；向上凝視1～10 s出現(xiàn)眼瞼下垂，計2分；向上凝視11～60 s出現(xiàn)眼瞼下垂，計1分；超過60 s無眼瞼下垂，計0分。復視評分標準：自發(fā)出現(xiàn)復視，計3分；向左右側注視1～10 s出現(xiàn)復視計2分；向左右側注視11～60 s出現(xiàn)復視，計1分；超過60 s無復視，計0分。

1.3 治療

對所有患者給予膽堿酯酶抑制劑治療。對胸腺增強計算機體層顯像（computed tomography，CT）影像提示為胸腺瘤的患者，行胸腺切除術。

1.4 隨訪及觀察指標

對所有患者進行隨訪，隨訪時間為2008年2月—2013年12月，每例患者的隨訪時間均為3年；隨訪方式包括門診復診和住院復查。根據(jù)隨訪終點時OMG是否進展為GMG，將患者分成OMG組（受累肌群仍局限于眼外肌）和GMG組（肌無力進展至全身骨骼肌，出現(xiàn)四肢肌、咽喉肌和呼吸肌等無力癥狀）。記錄2組可能與GMG發(fā)生相關的臨床因素，包括性別、年齡、初診時QMGS、低頻重復電刺激檢查結果、抗核抗體、AChRAb、紅細胞沉降率以及是否合并胸腺瘤、糖尿病和甲狀腺功能亢進等。

1.5統(tǒng)計學方法

應用SPSS 11.5軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；計量資料以± s表示，采用兩獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況

33例 OMG患者中，AChRAb陽性15例（45.5%），低頻重復電刺激檢查異常11例（33.3%），胸腺增強CT掃描提示胸腺瘤8例（24.2%）（均接受胸腺切除術，術后病理診斷為胸腺瘤4例、胸腺增生3例、胸腺正常1例）。

2.2 疾病進展結果

隨訪期間，33例OMG患者中有20例（60.6%）進展為GMG，平均進展時間為（12.9±8.7）個月；另13例（39.4%）患者仍為OMG。

2.3 OMG進展為GMG的臨床相關因素分析結果

GMG組與OMG組的年齡、性別、紅細胞沉降率、低頻重復電刺激檢查結果以及是否合并甲狀腺功能亢進的差異均無統(tǒng)計學意義（P值均＞0.05，表1）。

GMG組患者初診時的QMGS顯著高于OMG組（分別為3.85±0.98和1.92±0.74，P＜0.01），AChRAb陽性率（60.0%，12/20）和抗核抗體陽性率（30.0%，6/20）亦顯著高于OMG組（23.1%，3/13；0.0%，0/13）（P值均＜0.05），見表1。GMG組中有4例患者合并胸腺瘤，均在隨訪期間進展為GMG；另有4例患者合并糖尿病，也均在隨訪期間進展為GMG。OMG組中無合并胸腺瘤或糖尿病的患者。

表1　眼肌型重癥肌無力進展為全身型重癥肌無力的影響因素分析（n）

3 討 論

許多研究表明，MG是一種由AChRAb介導、T細胞依賴、補體參與、主要累及神經肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體（anti-acetylcholine receptor，AChR）的自身免疫性疾病。研究報道，GMG患者血清AChRAb檢測的敏感度約為85%，而OMG患者約為50%。本研究中，15例患者出現(xiàn)AChRAb水平升高，陽性率為45.5%。目前對于AChRAb水平升高在預測OMG病情進展中的作用上存有爭議，部分研究發(fā)現(xiàn)其不具有預測作用，但也有研究認為AChRAb水平升高的OMG患者易進展為GMG［4-6］。本研究結果顯示，AChRAb陽性的OMG患者易進展為GMG，提示AChRAb陽性可能為OMG進展為GMG提供預測信息。

MG的臨床表現(xiàn)具有波動性和易疲勞性的特點，因此對MG患者的病情嚴重程度進行定量評估對于疾病的診治尤為重要。為客觀評價肌無力程度，美國重癥肌無力協(xié)會提出了QMGS。QMGS方法去除了藥物和患者自我感覺等因素，通過直接檢測患者的眼肌、吞咽肌、四肢肌和呼吸肌等受累肌群的肌力，并將檢測結果轉化為量化指標，可以直觀地反映患者肌無力的嚴重程度［7］。不過，目前尚缺乏獨立針對OMG的評估量表，因此本研究選擇了QMGS中有關眼外肌的2個檢測項目（瞼下垂和復視）對OMG患者進行評估。研究結果顯示，QMGS較高的OMG患者易進展為GMG，提示QMGS較高可能是OMG發(fā)生疾病進展的預測指標之一。

胸腺瘤與MG密切相關，10%～20% 的MG患者合并胸腺瘤，而胸腺瘤患者中有33%～75%合并MG。本研究中，4例OMG患者經術后病理診斷為胸腺瘤，而這4例患者在隨訪期間均發(fā)展為GMG，提示合并胸腺瘤的OMG患者發(fā)生GMG的風險較高。分析其原因，可能與胸腺瘤分泌的胸腺生成素以及胸腺上皮細胞特異的誘導淋巴細胞的功能有關，胸腺瘤患者自身也表達更多種類的自身抗體［4， 8］。

本研究中，4例患者合并糖尿病，均進展為GMG。一般認為，2型糖尿病與自身免疫無關；但目前越來越多的證據(jù)表明，部分臨床表現(xiàn)為2型糖尿病的患者，其血清中可以檢測出胰島自身抗體，提示存在自身免疫紊亂［9］。MG亦屬于自身免疫性疾病，因此OMG合并糖尿病提示患者可能處于明顯的免疫紊亂狀態(tài)中，較易發(fā)展成GMG。限于實驗室的檢測能力，本研究未能對這4例合并糖尿病的患者進行胰島自身抗體的檢查，因此有待今后開展進一步的相關探索。

MG作為一種自身免疫性疾病，由于免疫的泛化，可造成自身免疫病重疊發(fā)病。有研究報道，MG可合并類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等。本研究中，雖然沒有患者合并其他自身免疫性疾病，但有6例患者被檢測出抗核抗體陽性，其中2例患者還被檢測出抗雙鏈DNA抗體陽性；這6例患者在隨訪期間也均進展為GMG。由此提示，抗核抗體陽性可能也是OMG發(fā)展成GMG的預測指標之一。

雖然OMG的臨床癥狀較輕，但可復發(fā)，亦有進展為GMG的風險。目前，OMG的治療方法包括藥物治療和胸腺切除等。藥物治療主要包括膽堿酯酶抑制劑、腎上腺皮質激素和免疫抑制劑。膽堿酯酶抑制劑起效快，安全性高，但不能阻止疾病進展為GMG；腎上腺皮質激素可使大多數(shù)患者的病情得到緩解，延緩OMG發(fā)展為GMG的進程，但長期使用易導致高血壓、糖尿病、骨質疏松和消化管出血等不良反應；免疫抑制劑的不良反應則更為嚴重［10-11］。對于首次發(fā)病的OMG患者，在臨床實踐中該如何選擇最佳治療方案，目前尚存有爭議。

綜上所述，AChRAb陽性、QMGS較高、合并胸腺瘤、合并糖尿病以及抗核抗體陽性可能是影響OMG進展為GMG的相關因素，因此對存在上述危險因素的患者應采取更為積極的治療手段，并且開展密切的隨訪觀察。鑒于本研究的病例數(shù)較少而未進行多因素分析，因此今后有待開展更大樣本量的臨床研究，以進一步驗證本研究的結果。

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Related predictors for ocular myasthenia gravis conversing to secondary generalized myasthenia gravis

LIN Zhi， LI Jianping
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

Myasthenia gravis， ocular； Myasthenia gravis， generalized； Prognosis；Predictive factors

10.12022/jnnr.2016-0008

CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Jan. 22， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

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