李 余，裴詩恩，喬駿馳，彭自珍，蘇凌峰, 劉喜靈, 陳晗劍，鐘愛國*

?

抗埃博拉病毒藥物法匹拉韋及其衍生物pb值預(yù)測

李 余，裴詩恩，喬駿馳，彭自珍，蘇凌峰, 劉喜靈, 陳晗劍，鐘愛國*

（臺州學(xué)院，浙江 臺州 318000）

運用密度泛函理論（DFT B3LYP）和6-31+G（d,p）基組，優(yōu)化了20種法匹拉韋衍生物的分子結(jié)構(gòu)，分別得到羰基氧的Mulliken、NBO和ESP電荷值， 發(fā)現(xiàn)其Mulliken電荷值與用ACD Lab6.0預(yù)測出來的pb值相關(guān)性最好，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.976；計算了法匹拉韋及其11種衍生物的Mulliken電荷值，帶入相關(guān)線性方程，發(fā)現(xiàn)所得結(jié)果與ACD Lab6.0預(yù)測結(jié)果十分接近，最大誤差絕對值僅為0.08，由此也得知法匹拉韋發(fā)揮其藥理毒理作用可能的部位在羰基氧上。

密度泛函理論；法匹拉韋；Mulliken電荷；NBO電荷；pb值

自2014年西非爆發(fā)埃博拉疫情以來，其傳播速率和致死率令人咋舌，已導(dǎo)致上萬人感染以及上千人死亡，目前沒有針對埃博拉的特效藥。法匹拉韋（favipiravir，商品名為ANIGAN），化學(xué)名為6-氟-3-羥基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山化學(xué)有限公司研制的新型RNA依賴的RNA聚合酶抑制類廣譜抗病毒藥，2014年3月在日本批準(zhǔn)上市[1-3]。法匹拉韋和其他抗病毒藥物的作用機理不同，它主要通過阻斷病毒核酸復(fù)制的方法來抑制病毒繁殖。在2014年抗擊埃博拉病毒疫情的戰(zhàn)役中，法匹拉韋作為明星藥物在治療埃博拉患者中取得良好的效果。分子酸堿度pb值是藥物分子的一個基本物化性質(zhì)，其對人體的藥物吸收程度有重要影響。通常它的值可以通過實驗來測定，但實驗測定方法會有一定的局限性，在實際使用中，由于分子受穩(wěn)定性等諸多因素的制約，使從實驗上很難準(zhǔn)確測定一些分子的pb值，尤其是像法匹拉韋這些最新出現(xiàn)的藥物。因此從理論和計算上尋找有效和可靠的預(yù)測酸堿性的方法成為目前十分活躍的課題[4-6]。

采用量子化學(xué)的方法，利用計算機和高斯軟件對法匹拉韋及其衍生物的pb進行預(yù)測。本文基于密度泛函理論的B3LYP法在6-31+G（d,p）水平下對取代法匹拉韋分子進行結(jié)構(gòu)全優(yōu)化，將優(yōu)化得到的量子化學(xué)參數(shù)和ACD Lab 6.0預(yù)測pb值建立線性回歸模型，選擇相關(guān)性最好的回歸方程，用其預(yù)測法匹拉韋及其衍生物的pb值（圖1），這對于了解法匹拉韋及其衍生物的藥理及毒理性質(zhì)和新藥研發(fā)有及其重要的意義[7,8]。

1 計算方法

利用PC機及其軟件Gauss View 5.0.9 、Gaussian 09W、Origin 7.5、ACD-Labs 6.0、Chemdraw 8.0等軟件）; 利用Gaussion 09 W軟件包，構(gòu)建20個用ACD-Lab 6.0預(yù)測得到pb的法匹拉韋衍生物的分子結(jié)構(gòu)模型，然后用Gaussion View 5.09軟件在DFT/B3LYP/6-31+G（d,p），POP=(nbo, chelpg, Hirshfeld)水平和條件下，對20種法匹拉韋衍生物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，計算得到相應(yīng)的量化參數(shù)，記錄11-O的Milliken電荷值和自然原子電荷軌道（NBO）值以及靜電勢電荷（ESP）; 用Milliken、NBO和ESP電荷值（橫坐標(biāo)）分別對ACD Lab 6.0預(yù)測得到的pb（縱坐標(biāo)）用Origin7.5作圖，得到四個線性回歸方程，得出相關(guān)系數(shù)，并比較各相關(guān)系數(shù)的大小，值越接近1或-1，則相關(guān)性就越好，反之，相關(guān)性就越差。篩選出R值較大的線性方程作為預(yù)測方程。選取10種未知pb的法匹拉韋衍生物，用該量化方程計算其pb值，并與目前最流行的ACD Lab 6.0軟件直接計算的得到的pb比較，驗證密度泛函理論方法預(yù)測法匹拉韋衍生物pb值的準(zhǔn)確性（圖1）。

圖 1 法匹拉韋衍生物的結(jié)構(gòu)及編號

2 結(jié)果和討論

本實驗中，模擬所得的20種未知pb值的法匹拉韋衍生物的羰基氧上的Mulliken、NBO和ESP電荷值以及相對應(yīng)的由ACD Lab6.0軟件預(yù)測得知的pb如表1所示。

表1 20種法匹拉韋衍生物羰基氧相關(guān)電荷計算

取代基RMuMul-ONBO-OESP-OpKb COCH3-0.444-0.468-0.4331.07 COCH2CH3-0.444-0.465-0.4301.05 CH2COCH3-0.452-0.474-0.4450.49 COC(CH3)3-0.446-0.468-0.4290.85 COOCH2CH3-0.444-0.465-0.4270.96 CH2CH(NH2)COOH-0.453-0.474-0.4480.28 OCOCH3-0.449-0.470-0.4340.64

分別將羰基氧的Mulliken、NBO和ESP電荷值與相對應(yīng)的pb作圖，得到圖2-圖4 （省圖3, 4）， 可以看出相關(guān)系數(shù)分別為0.976，0.956，0.902，發(fā)現(xiàn)Mulliken電荷的相關(guān)性最好（相關(guān)系數(shù)越大越好），所以將采用此線性方程來進行預(yù)測。

圖2 羰基氧Mulliken電荷值與pKb值線性關(guān)系

Fig.2 Carbonyl oxygen Mulliken charge and pKbvalues for linear relationships

將所選的11種未知pb值的法匹拉韋的衍生物用opt進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，用DFT/ B3LYP 方法，采用6-31+G(d) 基組進行分子計算， 將得到的羰基氧的Mulliken電荷數(shù)據(jù)分別帶入選定的線性回歸方程中，計算得到相應(yīng)化合物的pb值，見表2。

表2 預(yù)測未知法匹拉韋衍生物的pKb值

3 結(jié)論

（1）運用Gaussion 09W和Gaussion View 5.09軟件，采用密度泛函活性方法，DFT B3LYP和6-31+G（d,p）基組，優(yōu)化了20種法匹拉韋的分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)羰基氧上的Mulliken電荷值與pb值的相關(guān)性要好于NBO電荷值和靜電勢電荷ESP，相關(guān)系數(shù)達(dá)0.976，由此可以得出，法匹拉韋發(fā)揮其藥理和毒理作用的部位很可能是在羰基的氧上。

（2）用上述的計算方法，我們計算了12種未知pb值的法匹拉韋衍生物（包括法匹拉韋）的Mulliken電荷值，并將其帶入擬合所得較佳的線性方程，預(yù)測得到的pb值和ACD-Labs 6.0預(yù)測的pb值十分接近，最大偏差絕對值僅為0.08。

［1］ 洪波，仇永清. 給、吸電子基團對吡嗪衍生物電子結(jié)構(gòu)影響的DFT研究[J]. 分子科學(xué)學(xué)報，2004，12(4)：54-58.

［2］ 楊秀麗，孫進，何仲貴. 格列吡嗪油水分配系數(shù)和平衡溶解度的測定[J]. 中國藥劑學(xué)雜志，2009，7(3)：121-216.

［3］ 朱佳平，任軍，韓新艷，等. 用密度泛函理論研究多硝基吡嗪氮氧化物的結(jié)構(gòu)和轟爆性能[J]. 火炸藥學(xué)報，2010，33(6)：47-52.

［4］ 趙旭，周辛波，鐘武，李行舟. 抗病毒藥物—法匹拉韋[J]. 臨床藥物治療雜志，2015，13(7)：16-20.

［5］ 王皖，劉敏，肖新榮，戴秋云. 法匹拉韋的合成[J]. 國際藥學(xué)研究雜志，2015，42(2)：220-224.

［6］ 范強，閆華，金燕仙，羅海霞，饒衛(wèi)東，鐘愛國. 單參數(shù)發(fā)估算取代苯胺的pb值[J]. 當(dāng)代化工，2014，43(2)：165-167.

［7］ 吳軍，許威慧，羅海霞，等. 基于自然原子電荷的取代苯酚酸的pa值預(yù)測[J]. 當(dāng)代化工，2015，44(5)：913-915.

［8］ 陳紅，丁俊杰，丁曉琴. 從頭計算研究水溶液中有機化合物的pa值[J]. 計算機與應(yīng)用化學(xué)，2007，24(5)：580-582.

pbPredictionof Favipiravir as Drug for Ebola Virus and Its Derivatives

,,,,,, ZHONG Ai-Guo

（Taizhou University, Zhejiang Taizhou 318000，China）

By density functional theory DFT B3LYP/6-31+G(d,p) basis set, the molecular structures of 20 kinds of derivatives of favipiravir were optimized, respectively. Mulliken charge, NBO charge and ESP charge of their carbonyloxy were obtained. It’s found that the Mulliken charge value of the carbonyloxy has good linear relativity with its pbpredicted by ACD Lab 6.0 software, the correlation value is 0.976. Mulliken parameters of the favipiravir and 11 kinds of its derivative with unknown pbvalue were calculated, they were substituted into the fitted linear parametric equation, and it’s found that the computed results is very close to the pbvalue predicted by ACD Lab 6.0 software. The results also show that, the possible part of pharmacological and toxicological effects of favipiravir is O atom on the carbonyl.

density function theory; favipiravir; Mulliken charge; NBO charge; pbvalue

O 644.32

A

1671-0460（2016）07-1503-03

浙江省自然科學(xué)基金資助，項目編號為LY15B030001；國家級大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計劃項目，項目號201510350015。

2016-05-15

李余（1992-），男，貴州省湄潭縣人，研究方向：生物制藥工程專業(yè)。E-mail:919920362@qq.com。

鐘愛國（1964-），男，教授，碩士，研究方向：計算化學(xué)。E-mail:zhongaiguo@tzc.edu.cn。