汪欣　張峻嶺

?述評?

結(jié)直腸癌遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的治療策略

汪欣張峻嶺

汪欣北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科主任、主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師。擅長胃腸道腫瘤和腹腔鏡微創(chuàng)低位直腸癌保肛手術(shù)，親自主刀完成結(jié)直腸手術(shù)千余例。1990年畢業(yè)于原北京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)療系并獲得醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位，2002年獲得北京大學(xué)（醫(yī)學(xué)部）臨床外科學(xué)博士學(xué)位。汪欣教授曾赴美國Rochester大學(xué)從事博士后研究工作三年，期間在JBC、Cancer Research等多家科學(xué)期刊發(fā)表有影響力的SCI文章數(shù)篇。回國后，汪欣教授承擔(dān)多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金，教育部歸國基金，北京大學(xué)“十五”、“211工程”重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)等科研項(xiàng)目，發(fā)表論文百余篇，參與編撰多部學(xué)術(shù)專著。主要學(xué)術(shù)兼職：擔(dān)任中國醫(yī)療保健及國際交流促進(jìn)會胃腸外科分會副主任委員、秘書長；中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會委員；中國醫(yī)師協(xié)會外科專業(yè)委員會結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會委員；中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會結(jié)直腸專業(yè)組委員；中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會委員；中國抗癌學(xué)會胃癌專業(yè)組青年委員；《中華胃腸外科雜志》編委。

世界范圍內(nèi)結(jié)直腸癌發(fā)病率持續(xù)增高，結(jié)直腸癌的療效和預(yù)后都有顯著改善。然而，結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移仍然是結(jié)直腸癌治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)。本文回顧了結(jié)直腸癌遠(yuǎn)隔治療的歷史，總結(jié)了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、盆腔局部轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的治療策略和療效。

結(jié)直腸癌；遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移；介入治療；化療；放療

結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma，CRC）是全球發(fā)病率第3位、死亡率第4位的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例數(shù)100～200萬并導(dǎo)致60萬人死亡［1-2］。在美國估計(jì)每年1.5萬名患者被診斷為CRC，其中三分之一的患者直接死于CRC［3］。在我國排名前10位惡性腫瘤中，男性CRC發(fā)病率和病死率排第5位，女性排第3位，占所有前10位惡性腫瘤中的10.98%，且仍以每年4.2%的增長速度上升，尤其是年青患者的發(fā)病率和病死率均上升顯著［4］。膳食模式的改變以及生活方式的西方化是CRC發(fā)病率顯著提高的主要原因。

經(jīng)過多年的發(fā)展結(jié)直腸癌的治療取得了顯著的進(jìn)步。統(tǒng)計(jì)提示，1975之前的結(jié)直腸癌五年生存率小于50%，而1996到2004和之間的五年生存率提高到64.4%。結(jié)直腸癌早期篩查的推廣和內(nèi)鏡檢查的廣泛應(yīng)用提高了腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)幾率，改善了結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間。以5-氟尿嘧啶作為基礎(chǔ)化療藥物，聯(lián)合奧沙利鉑和亞葉酸鈣的化療方案有效的提高化療療效，是目前公認(rèn)的一線化療方案。結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移治療的進(jìn)步極大的改善了患者的預(yù)后。經(jīng)過多年的研究探索，目前的化療方案已經(jīng)發(fā)展到化療藥聯(lián)合分子靶向治療。這些與靶向藥物聯(lián)合的化療方案能夠使結(jié)直腸癌廣泛轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間顯著延長。在化療取得進(jìn)步的同時(shí)，手術(shù)治療結(jié)直腸癌遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移同樣取得了巨大進(jìn)步。特別是手術(shù)結(jié)合放化療治療結(jié)直腸癌遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移對于改善患者預(yù)后具有非常積極的意義。

一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CLM）是最常見的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。15%～25%的結(jié)直腸癌患者在原發(fā)腫瘤確診時(shí)即有肝轉(zhuǎn)移。而約50%～75%晚期結(jié)直腸癌患者，在術(shù)后三年內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移［5］。如不采取治療措施，其中位生存期僅為6～12個(gè)月，五年生存率僅為3%［6］。

20世紀(jì)90年代之前，肝動脈介入下的化療是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的主要治療方法，而該療法的中位生存期僅為20個(gè)月左右［7］。20世紀(jì)90年代初，Memorial Sloan Kettering癌癥中心連續(xù)為456名結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行手術(shù)治療，術(shù)后患者的生存期顯著改善［8］。薈萃分析表明，手術(shù)切除的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的五年生存率可以高達(dá)51.3%［7，9］。圍手術(shù)期的患者死亡率中位數(shù)約為2.8%，R0切除后五年生存率可以達(dá)到30%左右，無病生存期可以達(dá)到11.6～17個(gè)月。研究表明，手術(shù)切緣陽性，同時(shí)存在肝臟外轉(zhuǎn)移灶，肝門淋巴結(jié)陽性，第一次手術(shù)后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，1個(gè)以上肝轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶最大直徑大于5 cm，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）＞200 ng/mL是提示術(shù)后預(yù)后不良的重要因素［10］。術(shù)后肝周膿腫和膽瘺是導(dǎo)致圍手術(shù)期死亡的最主要原因［11］。

目前的理論認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移灶能否手術(shù)切除取決于擬保留的肝臟情況。目前美國肝膽胰協(xié)會（American Hepato-Pancreato-Biliary Association）的推薦手術(shù)適應(yīng)證為：①能夠保證肝轉(zhuǎn)移灶R0切除，且切除邊緣至少大于1 cm；②術(shù)后至少保留二個(gè)肝段，且保證血管流入道、流出道與膽管良好；③術(shù)后殘肝體積必須足夠維持肝臟功能［12］。即使可以做到R0切除也必須與患者充分溝通后，聯(lián)合全身化療，方可手術(shù)［13］。另外如果有肝外轉(zhuǎn)移（比如肺轉(zhuǎn)移），則不推薦手術(shù)治療。

通過新輔助化療的降期治療可以使部分無手術(shù)機(jī)會的肝轉(zhuǎn)移癌得到根治性切除［15-16］；選擇性地應(yīng)用門靜脈栓塞技術(shù)，可以使殘肝不足（健肝肝實(shí)質(zhì)＜20%，病肝肝實(shí)質(zhì)＜40%）的患者術(shù)前殘肝得以再生，從而減少術(shù)后肝衰的風(fēng)險(xiǎn)［14］；低溫冷凍技術(shù)和射頻消融技術(shù)同樣可以應(yīng)用于CLM。特別是針對肝臟內(nèi)多個(gè)轉(zhuǎn)移灶和手術(shù)切緣陽性的患者治療中取得了較好的療效［17］；另外肝實(shí)質(zhì)解剖理論、血管分離技術(shù)、圍手術(shù)期護(hù)理技術(shù)的進(jìn)步進(jìn)一步推動了外科手術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移的發(fā)展。

歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的數(shù)據(jù)表明新輔助治療可以使腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低約四分之一。研究表明6個(gè)周期的術(shù)前化療會導(dǎo)致不可恢復(fù)的肝損傷，然而術(shù)前化療并沒有導(dǎo)致手術(shù)死亡率顯著提高［15］。另一項(xiàng)研究表明，F(xiàn)OLFOX和FOLFIRI方案療效沒有顯著差異，術(shù)前化療完全可以被耐受［16］。另外傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合分子靶向治療可進(jìn)一步提高療效。值得注意的是，部分術(shù)前新輔助治療可以導(dǎo)致腫瘤顯著縮小，以至于CT或術(shù)中肉眼直視下難以分辨。因此患者必須接受密切的觀察，以防止轉(zhuǎn)移灶在術(shù)前完全消失［15］。Adam的研究表明，其中術(shù)前化療可以使約4%的患者達(dá)到完全病理緩解（complete pathologic response，CPR），CPR患者的術(shù)后5年總生存率高達(dá)76%［17］。此外，術(shù)前化療可以測試轉(zhuǎn)移瘤對化療方案的敏感性，因此可以指導(dǎo)后續(xù)治療。同時(shí)術(shù)前化療能夠消除不能被CT或MR探測到的微小轉(zhuǎn)移，提高R0切除率，術(shù)前化療已經(jīng)成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療標(biāo)準(zhǔn)［18-19］。

對于肝轉(zhuǎn)移瘤評估已經(jīng)不能切除，通過術(shù)前化療成功實(shí)現(xiàn)降期而獲得R0切除機(jī)會的患者，術(shù)后必須考慮繼續(xù)全身化療。技術(shù)允許、保留殘肝充裕的情況下，手術(shù)應(yīng)該盡量切除所有的轉(zhuǎn)移灶，包含切除影像學(xué)上已經(jīng)完全緩解（radiographic complete response，rCR）的病灶。而如果這些轉(zhuǎn)移灶不能被手術(shù)切除，則術(shù)后化療是必須的選擇［13］。

二、結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移

肺是結(jié)直腸癌最常見肝外轉(zhuǎn)移部位。結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移（colorectal lung metastases）的發(fā)生率僅次于肝轉(zhuǎn)移約為10%～25%。其中約2%～4%的患者為局限性肺轉(zhuǎn)移，可接受手術(shù)治療。CRC肺轉(zhuǎn)移術(shù)后5年生存率約為21%～64%。與CRC術(shù)后發(fā)生局限性肝轉(zhuǎn)移行手術(shù)切除類似，多次切除肺轉(zhuǎn)移瘤仍可改善預(yù)后。治療肺部轉(zhuǎn)移瘤已經(jīng)成為CRC綜合治療中不可分割的部分。

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)往往預(yù)示著腫瘤已經(jīng)通過血液循環(huán)形成廣泛的播散轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后一般很差。盡管如此，以肺葉切除作為結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的治療方法則早已有之。20世紀(jì)70年代，美國Memorial Sloan Kettering癌癥中心的研究結(jié)果提示，手術(shù)治療后五年生存率約為22%。與沒有接受手術(shù)治療的患者相比，患者的總生存期顯著延長［20］。一項(xiàng)研究回顧了1975-1998年的59例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)切除治療的預(yù)后情況。結(jié)果證實(shí)，圍術(shù)期的患者死亡率約4%。五年和十年生存率分別為55%和40%，與不接受手術(shù)的患者相比有顯著提高。肺外轉(zhuǎn)移灶和肺轉(zhuǎn)移癌復(fù)發(fā)并不影響手術(shù)治療。

NCCN指南提出結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移手術(shù)適應(yīng)證包括：①保留足夠肺功能前提下，依據(jù)轉(zhuǎn)移瘤解剖部位及侵犯范圍行完整切除；②原發(fā)腫瘤已經(jīng)被根治性切除；③可切除的肺外轉(zhuǎn)移性病變并不是肺轉(zhuǎn)移灶切除的絕對禁忌證；④部分患者肺轉(zhuǎn)移灶的再次復(fù)發(fā)仍然可以考慮手術(shù)治療。外科治療原則是最大范圍切除腫瘤組織、最大限度保留正常肺組織功能、保障術(shù)后患者生活質(zhì)量［21］。影響結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后患者生存時(shí)間的為下列幾個(gè)因素：肺轉(zhuǎn)移瘤的直徑＞3 cm［22］；肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶多于1個(gè)；術(shù)后肺內(nèi)復(fù)發(fā)時(shí)間短于2年；病理提示腫瘤細(xì)胞分化較差［23］；肺門淋巴結(jié)或縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)前CEA＞10 ng/mL［24］。而肺轉(zhuǎn)移同時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移并不影響生存時(shí)間。有進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)淋巴結(jié)陽性、肺門淋巴結(jié)、縱膈淋巴結(jié)陽性的中位生存時(shí)間分別為86、25和35個(gè)月［25］。而肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后是否接受化療則對患者術(shù)后生存時(shí)間無顯著影響［23］。

肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤切除后再次復(fù)發(fā)是否可以再次切除同樣是一個(gè)問題。有研究對比了二次肺轉(zhuǎn)移瘤和一次肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后的生存率。隨訪的結(jié)果提示肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后復(fù)發(fā)再次實(shí)施第二次手術(shù)，患者的生存率和生存時(shí)間同樣顯著延長［26-27］。

射頻消融（radio-frequency ablation，RFA）是利用射頻電磁波在生物介質(zhì)中產(chǎn)生的熱及非熱效應(yīng)凝固癌組織，殺死癌細(xì)胞。肺部RFA治療主要在CT引導(dǎo)下完成。目前，對于結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者并無嚴(yán)格的RFA治療指征。一般來說，RFA治療適應(yīng)證有以下幾個(gè)方面：不能手術(shù)切除的肺部轉(zhuǎn)移灶，如既往有肝、肺轉(zhuǎn)移的病史，單側(cè)肺轉(zhuǎn)移灶多于3處，雙肺轉(zhuǎn)移等；結(jié)直腸癌原發(fā)灶和其他轉(zhuǎn)移灶已切除；年齡在18～85歲之間；KPS評分＞70分；心肝腎等重要臟器功能能夠耐受。RFA治療的禁忌證包括：單側(cè)肺轉(zhuǎn)移灶＞6個(gè)；轉(zhuǎn)移灶的直徑＞5 cm；緊鄰大血管和主支氣管的病灶；有嚴(yán)重出血傾向［28］。

三、直腸癌盆腔局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移

局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）是指尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而局部病變廣泛，常累及盆腔內(nèi)臟器及盆壁者。與之類似的，直腸癌根治術(shù)后10%～20%的患者發(fā)生盆腔局部復(fù)發(fā)（locally recurrent rectal cancer，LRRC）。長期以來上述兩類病人成為臨床決策的難點(diǎn)。LARC和LRRC目前尚無規(guī)范和統(tǒng)一的分類和分期。通常在臨床上采用Fixation分型（F分型）：F0，無盆壁固定；F1、F2和F3分別表示與一、二、三側(cè)盆壁固定［29］。傳統(tǒng)的盆腔放療雖可暫時(shí)緩解癥狀，但僅能維持7～11個(gè)月，患者終因疼痛、尿路梗阻、內(nèi)瘺等導(dǎo)致生活質(zhì)量極差［30-31］。

全盆腔臟器切除術(shù)（total pelvic exenteration，TPE）是將腫瘤與盆腔內(nèi)全部臟器一并整塊切除，為這類患者提供了治愈的可能［32］。但由于TPE切除范圍廣，并發(fā)癥和副損傷的發(fā)生率高于常規(guī)術(shù)式，因此對于TPE的臨床意義和適應(yīng)證一直存在著諸多爭議。

直腸和泌尿生殖器同時(shí)有腫瘤浸潤及尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的盆腔惡性腫瘤均可考慮行TPE。隨著TPE手術(shù)安全性的提高，其指征也逐漸擴(kuò)大，對骨盆骨質(zhì)破壞或S2水平以下骶骨受侵犯，仍可考慮TPE聯(lián)合受侵骨段切除或骶骨切除。至于髖關(guān)節(jié)受侵者，若病灶可完全切除，仍可考慮TPE聯(lián)合半骨盆切除［33］。

高中分化的直腸癌表現(xiàn)為局部浸潤性生長，TPE術(shù)后療效較為理想，是TPE手術(shù)的主要適應(yīng)證。而低分化腺癌和黏液腺癌惡性度較高，極易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此實(shí)施TPE治療前應(yīng)謹(jǐn)慎考慮［30］。從手術(shù)切除的范圍來看，盆腔側(cè)方淋巴結(jié)清掃應(yīng)是TPE的重要內(nèi)容。我單位之前的研究顯示，直腸癌側(cè)方轉(zhuǎn)移突破了直腸固有筋膜的屏障作用，其轉(zhuǎn)移屬于全身病變的一部分。雖然側(cè)方清掃降低了盆腔局部復(fù)發(fā)率，但可能因?yàn)檫h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而使生存率無明顯改善［34-35］。但是，對于LRRC而言，由于既往手術(shù)已經(jīng)破壞了直腸固有筋膜的屏障作用，腫瘤細(xì)胞容易直接轉(zhuǎn)移至盆腔側(cè)方淋巴結(jié)，應(yīng)在TPE手術(shù)中予以清掃［30］。

TPE的絕對禁忌證為：①一側(cè)下肢疼痛或一側(cè)盆腔神經(jīng)受侵；②一側(cè)下肢水腫或一側(cè)髂血管受侵；③腫瘤固定范圍超過3面盆壁；④骶骨侵犯已累及S2及以上；⑤無法切除的盆腔外病變［29］。對于同時(shí)存在不可切除的肝、肺遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，由于無法改善患者的生存期，不應(yīng)實(shí)施姑息性全盆腔切除手術(shù)。對于同時(shí)存在可切除的肝、肺遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)充分考慮患者的全身狀態(tài)行R0切除。對于雙腎積水同時(shí)無腎功能障礙的患者可通過穿刺置管腎盂造瘺，或術(shù)前放置輸尿管支架管（D-J管），待腎功能改善后再手術(shù)治療［30］。

LARC和LRRC行根治性全盆腔臟器切除術(shù)后，腎功能衰竭、性功能障礙等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，但明顯低于姑息性手術(shù)。根治性全盆腔切除術(shù)后患者生存期，較姑息性手術(shù)的術(shù)后生存期明顯延長［36］。隨著腹腔鏡技術(shù)的進(jìn)步，腹腔鏡下性TPE同樣獲得了理想的療效，成為未來手術(shù)治療LARC和LRRC的重要方法［37］。

四、結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移

研究指出7%的患者在CRC診斷之初就存在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移（colorectal peritoneal metastases）。復(fù)發(fā)性CRC中，高達(dá)44%的患者存在腹膜轉(zhuǎn)移［21］。CRC患者出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移通常出現(xiàn)在的終末病程，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的患者生存期一般不超過6個(gè)月［38］。當(dāng)腫瘤穿破漿膜層，腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入腹水流動并定植于腹膜。手術(shù)操作、淋巴管、血管損傷時(shí)同樣會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在腹腔內(nèi)種植，形成腹膜轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞的流動和定植受到腹水流動方向以及重力的影響。轉(zhuǎn)移瘤定植位置常見于膈下區(qū)、網(wǎng)膜囊內(nèi)、腸系膜表面、盆腔臟器表面。

腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生往往提示化療和手術(shù)治療失敗。對于轉(zhuǎn)移性CRC，最常用的一線治療方案是FOLFOX或FOLFIRI方案。兩個(gè)方案在有效率和生存期方面無差別，但不良反應(yīng)不同，后者以腹瀉為主，前者主要是神經(jīng)毒性和中性粒細(xì)胞缺乏為主。因此NCCN指南將FOLFOX或FOLFIRI方案作為晚期CRC可耐受化療患者的一線化療方案，并可互為二線。雖然貝伐單抗和西妥昔單抗已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于臨床，但是到目前為止仍然沒有針對腹膜轉(zhuǎn)移的靶向藥物［39］。廣泛的腹膜轉(zhuǎn)移在臨床上已經(jīng)被認(rèn)為是腫瘤終末期，臨床治療一般以對癥處理為主。

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The treatment strategies for distant metastases of colorectal cancer

Wang Xin， Zhang Junling.
Department of General Surgery， Peking University First Hospital， Beijing 100000， China Corresponding author: Wang Xin， Email: wangxin_guo@126.com

The incidence of colorectal cancer is rising continuously. The treatment outcome and prognosis of colorectal cancer has been improved significantly. The treatments for distant metastases of colorectal cancer are still controversal. This study reviewed the history of distant metastases of colorectal cancer， and we summarized the treatment strategies of hepatic metastases， lung metastases， local pelvic metastases and peritoneal metastases of colorectal cancer.

Colorectal cancer；Distant metastases；Interventional therapy；Chemotherapy；Radiotherapy

2016-04-25）

（本文編輯：姜爭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.001

CSCO-默克雪蘭諾腫瘤研究基金項(xiàng)目資助（No. Y-MX2015-002）

100000北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科

汪欣，Email：wangxin_guo@126.com

汪欣， 張峻嶺.結(jié)直腸癌遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的治療策略［J/CD］.中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2016， 5（4）: 282-286.