李　林, 李　淼, 柴寶山, 楊吉春, 宋玉泉, 劉長令

(1. 大連理工大學(xué)精細化工國家重點實驗室, 大連 116024;2. 河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院, 石家莊 050017;3. 新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室, 沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司, 沈陽 110021;4. 沈陽化工研究院有限公司, 沈陽 110021)

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取代噻吩雙酰胺類化合物的設(shè)計、合成及生物活性

李林1,2, 李淼3, 柴寶山4, 楊吉春3, 宋玉泉3, 劉長令3

(1. 大連理工大學(xué)精細化工國家重點實驗室, 大連 116024;2. 河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院, 石家莊 050017;3. 新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國家重點實驗室, 沈陽中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司, 沈陽 110021;4. 沈陽化工研究院有限公司, 沈陽 110021)

利用中間體衍生化方法, 將噻吩環(huán)引入到雙酰胺類化合物中, 合成了一系列取代噻吩雙酰胺類化合物1～3; 目標化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振波譜、 紅外光譜及元素分析確認. 生物活性測試結(jié)果表明, 化合物1在600 mg/L劑量下對小菜蛾具有良好的殺蟲效果, 致死率均為100%, 其中化合物1a和1e在20 mg/L劑量下對小菜蛾的致死率仍達到60%以上; 改變雙酰胺結(jié)構(gòu)中的吡唑環(huán)得到化合物2和3, 其殺蟲活性消失, 說明該類化合物中吡唑環(huán)結(jié)構(gòu)對殺蟲活性具有關(guān)鍵作用.

雙酰胺類化合物; 噻吩; 殺蟲活性

以魚尼丁受體為作用靶標的雙酰胺類化合物近年來受到農(nóng)藥研究者的廣泛關(guān)注. 該類化合物包括2類:一類是鄰苯二甲酰胺類化合物---氟蟲酰胺(Flubendiamide); 另一類是鄰甲酰胺基苯甲酰胺類化合物---氯蟲酰胺(Chlorantraniliprole). 鄰甲酰胺基苯甲酰胺類化合物比鄰苯二甲酰胺類化合物具有更好的殺蟲活性, 所以近年來對魚尼丁受體雙酰胺類抑制劑的研究主要集中在鄰甲酰胺基苯甲酰胺類化合物上[1～7]. 對氯蟲酰胺的結(jié)構(gòu)改造主要針對苯環(huán)(Ⅰ)、 苯甲酰胺(Ⅱ)和吡啶基吡唑(Ⅲ)3部分. 杜邦公司在氯蟲酰胺的基礎(chǔ)上研發(fā)了氰蟲酰胺(Cyantraniliprole), 如圖1所示, 通過將Ⅰ部分苯環(huán)上的氯換為氰基取代后, 植物傳導(dǎo)性和殺蟲譜較氯蟲酰胺均有所改善.

Fig.1　Known diamide pesticides

為了進一步尋找和發(fā)現(xiàn)高效、 低毒且安全的新型殺蟲劑, 本文利用中間體衍生化方法[8～17], 在對苯環(huán)Ⅰ部分修飾改造中, 通過生物等排引入噻吩環(huán)替換苯環(huán)得到化合物1a; 在化合物1a基礎(chǔ)上改造Ⅲ部分得到化合物1b～1h. 對化合物1的結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化, 改造化合物Ⅱ部分變?yōu)?-吡唑羧酸得到化合物2, Ⅱ部分變?yōu)猷徣郊姿岬玫交衔?, 但化合物2和3殺蟲活性消失, 說明該類結(jié)構(gòu)中Ⅱ部分的吡唑環(huán)對殺蟲活性起到了關(guān)鍵的作用.

1　實驗部分

1.1試劑與儀器

所用試劑均為分析純或化學(xué)純(國藥集團化學(xué)試劑有限公司).

RY-1型熔點儀(天津分析儀器廠); FTS-40型紅外光譜儀(美國Perkin-Elmer公司); Mercury 300型核磁共振儀(CDCl3或DMSO為溶劑, TMS為內(nèi)標, 美國Varian公司); EA1106型元素分析儀(意大利Fisons Instruments公司).

1.2實驗過程

目標化合物的合成通式見Scheme 1.

1a:R=Br, R1=H, R2=CH3; 1b:R=Br, R1=CH3, R2=CH3; 1c:R=Br, R1=H, R2=i-propyl; 1d:R=Br, R1=H, R2=cyclopropyl; 1e:R=Cl, R1=H, R2=CH3; 1f:R=Cl, R1=CH3, R2=CH3; 1g:R=Cl, R1=H, R2=i-propyl; 1h:R=Cl, R1, R2=morpholin-4-yl; 2a:R1=H, R2=CH3; 2b:R1=CH3, R2=CH3; 2c:R1=H, R2=i-propyl; 2d:R1=H, R2=cyclopropyl; 3a:R1=H, R2=CH3; 3b:R1=CH3, R2=CH3; 3c:R1=H, R2=i-propyl; 3d:R1=H, R2=cyclopropyl; 3e:R1, R2=morpholin-4-ylScheme 1　Synthetic routes of compounds 1—3Reagents and conditions:a. S, NHEt2, CH3CN, 50 ℃, 1—5 h; b. NaOH, CH3CH2OH/H2O, reflux, 2 h; c. CH3SO2Cl, pyridine, CH3CN, 2 h; d. R1R2NH, CH3CN, 1—6 h.

1.2.1 中間體4的合成采用Gewald反應(yīng), 取丁酮(0.1 mol)、 氰基乙酸乙酯(0.1 mol)及單質(zhì)硫(0.1 mol)置于裝有100 mL乙醇的250 mL反應(yīng)瓶中, 慢慢滴加二乙胺, 反應(yīng)液呈黃色, 升溫至50 ℃, 反應(yīng)液變成黑色, 用TLC監(jiān)測反應(yīng)至完成, 通常需要1～5 h. 將反應(yīng)液降至室溫, 倒入400 mL冰水混合物中, 劇烈攪拌30 min, 過濾得黃色固體, 用正己烷洗滌得2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸乙(4), 收率90%.1H NMR(300 MHz, CDCl3),δ:5.90(s, 2H, NH2), 4.27(q,J=7.2 Hz, 2H, CH2), 2.17(s, 3H, thiophene-5-CH3), 2.15(s, 3H, thiophene-4-CH3), 1.37(t,J=7.2 Hz, 3H, CH3).

1.2.2中間體5的合成取中間體4(20 g, 0.1 mol)置于裝有100 mL乙醇的250 mL反應(yīng)瓶中, 攪拌下加入氫氧化鈉(6 g, 0.15 mol)及40 mL水, 升溫至回流, 反應(yīng)2 h后全部溶解, 用TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢. 減壓蒸去大部分溶劑, 用100 mL水稀釋, 二氯甲烷萃取(100 mL), 調(diào)節(jié)水層pH至弱酸性, 有固體析出, 過濾得到10.4 g黃色固體化合物5, 收率61%.1H NMR(300 MHz, CDCl3),δ:5.93(s, 2H, NH2), 2.19(s, 3H, thiophene-5-CH3), 2.14(s, 3H, thiophene-4-CH3).

1.2.3中間體7的合成參考文獻[18～21]方法由中間體5制得中間體7, 不需處理直接用于下步反應(yīng).

1.2.4目標化合物的合成取中間體7(2.3 mmol)置于裝有10 mL乙腈的50 mL反應(yīng)瓶中, 加入取代胺(4.0 mmol), 室溫下反應(yīng)1 h, 脫去溶劑, 加入環(huán)己烷, 過濾, 得到固體化合物1.

參照上述方法合成目標化合物2和3. 目標化合物1～3的表征結(jié)果見表1和表2.

Table 1　Yields, melting points, elemental analysis and IR data of compounds 1—3

Table 2　1H NMR data of compounds 1—3*

* Solvent for compounds 1 and 3:CDCl3; compound 2:DMSO.

1.2.5生物活性測定藥液的配制:取待測化合物用V(丙酮)∶V(甲醇)=1∶1的混合溶劑溶解后, 用含有吐溫80(濃度為1 g/L)的水稀釋至所需濃度. 空白對照液為V(丙酮)∶V(甲醇)∶V(水)=1∶1∶2, 含吐溫80(濃度為1 g/L).

對小菜蛾殺蟲活性的測定:將甘藍葉片用打孔器制成直徑1 cm的葉碟, 噴槍噴霧處理壓力為68.95 kPa(約0.7 kg/cm2), 每片葉碟正反面噴霧, 噴液量為0.5 mL. 陰干后每片葉碟接入10只2齡試蟲, 每片葉碟重復(fù)3次. 處理后將葉碟放入25 ℃, 相對濕度為60%～70%的觀察室內(nèi)培養(yǎng), 72 h后調(diào)查存活蟲數(shù), 計算死亡率. 按0～100分級, 0表示無活性, 100表示死亡率為100%.

2　結(jié)果與討論

2.1中間體及目標化合物的合成

在合成目標化合物1～3時采用了相同的反應(yīng)路線, 首先利用Gewald反應(yīng), 以丁酮、 氰基乙酸乙酯為原料合成噻吩環(huán), 水解后得到2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸, 然后與取代吡唑酸或苯甲酸合成苯并噁嗪環(huán), 再與取代胺反應(yīng)開環(huán)得到目標化合物.

2.2目標化合物的表征

2.3目標化合物的生物活性

由表3可知, 對照藥劑氯蟲苯甲酰胺在600 mg/L濃度下對小菜蛾具有良好的殺蟲活性, 在此濃度下部分化合物1對小菜蛾的活性與對照藥劑相當(dāng). 總體來說, 氯蟲苯甲酰胺結(jié)構(gòu)中Ⅱ部分保持吡唑環(huán)不變活性最好.

Table 3Insecticidal activity againstPlutellaxylostellaof the target compounds 1

Compd．Mortality(%)600mg/L20mg/L1a100701b100401c100501d100301e100601f100501g100501h10020Chlomtraniliprole100100

在對苯環(huán)Ⅰ的部分修飾改造中, 通過生物等排引入噻吩環(huán)替換苯環(huán)得到化合物1a, 該化合物在600 mg/L劑量下對小菜蛾防效為100%; 在化合物1a的基礎(chǔ)上改造Ⅲ部分得到化合物1b～1h, 化合物1b～1h在600 mg/L劑量下對小菜蛾防效均為100%, 但是降低濃度至20 mg/L時, 殺蟲活性顯著降低, 其中活性最好的化合物1a防效為70%, 明顯低于對照藥劑氯蟲苯甲酰胺. 可見化合物1中Ⅱ部分吡唑環(huán)上的鹵素氯和溴對活性影響不大, 而Ⅲ部分結(jié)構(gòu)為甲胺時活性最好.

對化合物1的結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化, 改變化合物1的Ⅱ部分結(jié)構(gòu)為4-吡唑羧酸得到化合物2, 將其變?yōu)猷徣郊姿釀t得到化合物3, 化合物2和3在600 mg/L劑量下對小菜蛾均無防治效果, 表明該類結(jié)構(gòu)中Ⅱ部分的吡唑環(huán)對殺蟲活性起到關(guān)鍵作用, 為該類化合物的設(shè)計提供一定借鑒作用.

另外, 對所合成的化合物進行了殺菌和除草活性測試, 結(jié)果表明, 化合物2c和3e在25 mg/L劑量下對水稻稻瘟病菌抑制率分別為80%和100%, 化合物2a在400 mg/L劑量下對黃瓜炭疽病防效達95%. 所有化合物均無除草活性, 可初步推測對作物安全、 無藥害.

3　結(jié)　　論

通過將噻吩環(huán)引入到雙酰胺類化合物中, 合成了一系列取代噻吩雙酰胺類化合物. 生物活性測試結(jié)果表明, 化合物1在600 mg/L下對小菜蛾具有很好的殺蟲效果, 而化合物2和3在該濃度下無殺蟲活性, 說明該類結(jié)構(gòu)中Ⅱ部分結(jié)構(gòu)中的吡唑環(huán)對殺蟲活性非常重要. 本文結(jié)果對于雙酰胺類化合物的創(chuàng)制研究具有一定的指導(dǎo)意義.

[1]Liu C. L.,Chin.J.Pestic., 2005, 44(11), 527(劉長令. 農(nóng)藥, 2005, 44(11), 527)

[2]Li Y., Li M., Chai B. S.,Chin.J.Pestic., 2006, 45(10), 697—699(李洋, 李淼, 柴寶山. 農(nóng)藥, 2006, 45(10), 697—699)

[3]Dong W. L., Xu J. Y., Liu X. H., Zhao W. G., Li Z. M.,Chin.J.Pest.Sci., 2008, 10(2), 178—185(董衛(wèi)莉, 徐俊英, 劉幸海, 趙衛(wèi)光, 李正名. 農(nóng)藥學(xué)學(xué)報, 2008, 10(2), 178—185)

[4]Liu J. B., Li Y. X., Chen Y. W., Wu C. C., Wan Y. Y., Wei W., Xiong L. X., Zhang X., Yu S. J., Li Z. M.,Chem.Res.ChineseUniversities, 2016, 32(1), 41—48

[5]Zhang X. L., Liu A. L., Zhao Y., Xiong L. X., Li Z. M.,Chem.Res.ChineseUniversities, 2013, 29(6), 1134—1139

[6]Zhang X. L., Wang B. L., Mao M. Z., Xiong L. X., Yu S. J., Li Z. M.,Chem.J.ChineseUniversities, 2013, 34(1), 96—102(張秀蘭, 王寶雷, 毛明珍, 熊麗霞, 于淑晶, 李正名. 高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報, 2013, 34(1), 96—102)

[7]Wu T. T.,Pesticidal5-Amino-4-ethylsulfinyl-1-arylpyrazoles, US 5814652A, 1998-09-29

[8]Guan A. Y., Liu C. L., Yang X. P., Dekeyser M.,Chem.Rev., 2014, 114(14), 7079—7107

[9]LiM., Liu C. L., Zhang J., Wu Q., Hao S. L., Song Y. Q.,PestManag.Sci., 2013, 69(5), 635—641

[10]LiM., Liu C. L., Li L., Yang H., Li Z. N., Zhang H., Li Z. M.,PestManag.Sci., 2010, 66(1), 107—112

[11]LiuC. L., Guan A. Y., Yang J. D., Chai B. S., Li M., Li H. C., Yang J. C., Xie Y.,J.Agric.FoodChem., 2016, 64(1), 45—51

[12]Chai B. S., Liu C. L., Li H. C., He X. M., Luo Y. M., Huang G., Zhang H., Chang J. B.,PestManag.Sci., 2010, 66(11), 1208—1214

[13]Chai B. S., Liu C. L., Li H. C., Liu S. W., Huang G., Song Y. Q., Chang J. B.,PestManag.Sci., 2011, 67(9), 1141—1146

[14]Li H. C., Guan A. Y., Huang G., Liu C. L., Li Z. N., Xie Y., Lan J.,Bioorg.Med.Chem., 2016, 24(3), 453—461

[15]Yang J. C., Li M., Wu Q., Liu C. L., Chang X. H.,Bioorg.Med.Chem., 2016, 24(3), 383—390

[16]Xie Y., Chi H. W., Guan A. Y., Liu C. L., Ma H. J., Cui D. L.,Bioorg.Med.Chem., 2016, 24(3), 428—434

[17]Guan A. Y., Liu C. L., Sun X. F., Xie Y.,Bioorg.Med.Chem., 2016, 24(3), 342—353

[18]Lahm G. P., Selby T. P., Freudenberger J. H., Stevenson T. M.,Bioorg.Med.Chem.Lett., 2005, 15(21), 4898—4906

[19]Coppola G. M.,J.HeterocyclicChem., 1999, 36(3), 563—588

[20]Lahm G. P., Selby T. P., Stevenson T. M.,ArthropodicidalAnthranilamides, WO 03015519A1, 2003-02-27

[21]LahmG. P.,NovelAnthranilamidesUsefulforControllingInvertebratePests, WO 2006023783A1, 2006-03-02

(Ed.:P, H, V, K)

Design, Synthesis and Biological Activity of Novel Substituted Diamides Derivatives Containing Thiophene Ring

LI Lin1,2, LI Miao3, CHAI Baoshan4, YANG Jichun3, SONG Yuquan3, LIU Changling3*

(1. State Key Laboratory of Fine Chemicals, Dalian University of Technology, Dalian 116024, China;2.DepartmentofPharmaceuticalChemistry,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China;3.StateKeyLaboratoryoftheDiscoveryandDevelopmentofNovelPesticides,ShenyangSinochemAgrochemicalsR&DCo.Ltd.,Shenyang110021,China;4.ShenyangResearchInstituteofChemicalIndustryCo.Ltd.,Shenyang110021,China)

To discover novel diamide derivatives with high insecticidal activity, a series of new substituted diamide derivatives(1—3) containing thiophene ring was synthesized by introducing thiophene ring to diamide derivatives utilizing intermediate derivatization methods(IDM). The compounds were identified by1H NMR, IR and elemental analysis. Preliminary bioassays indicated that compound 1 exhibited excellent insecticidal activities againstPlutellaxylostellaand showed 100% mortality at 600 mg/L. Compounds 1a and 1e showed above 60% mortality at 20 mg/L. Compounds 2 and 3 attained by changing the pyrazole ring in diamide derivatives have no insecticidal activity, which illustrated that pyrazole ring in diamide derivatives is very important.

Diamide derivative; Thiophene; Insecticidal activity

10.7503/cjcu20160145

2016-03-11. 網(wǎng)絡(luò)出版日期:2016-08-17.

O626

A

聯(lián)系人簡介:劉長令, 男, 博士, 總工程師, 主要從事新農(nóng)藥創(chuàng)制研究. E-mail:liuchangling@vip.163.com