張美

【關(guān)鍵詞】 血栓性血小板減少性紫癜；溶血性貧血；微血管病

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.25.159

血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是一種因溶血性貧血、血小板減少及微血栓形成而導(dǎo)致多器官損害的血栓性微血管病。臨床上主要表現(xiàn)為病情較兇險、進(jìn)展快、病死率高， 可高達(dá)80%～90%。有研究顯示[1]， 在支持對癥處理的基礎(chǔ)上對患者早期采取血漿置換， 可以將患者的生存率提高到75%～92%。該病成人中研究相對較多， 兒童研究相對較少， 以下通過2例典型病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)一步加強(qiáng)對該病的認(rèn)識， 早期診斷、早期治療有助于降低該病的死亡率?，F(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

病例1：患兒， 男， 2歲20 d， 漢族， 以“間斷發(fā)熱、流清涕、咳嗽10余天”為主訴收入院?；純?5 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、流清涕、咳嗽， 體溫38～39℃， 無寒戰(zhàn)及抽搐， 咳嗽呈陣發(fā)性， 伴有聲音嘶啞， 就診于私人診所給予肌內(nèi)注射（肌注）藥物治療3 d（具體不詳）， 病情好轉(zhuǎn)， 期間給予口服小兒氨酚黃那敏顆粒等治療， 2 d后體溫反復(fù)， 繼續(xù)給予肌注喜炎平及口服小兒清咽顆粒、氨溴特羅口服液（易坦靜）、阿奇霉素干混懸劑（希舒美）等藥物治療， 效果差， 遂就診于本院， 行胸片示雙肺炎癥， 化驗血常規(guī)提示粒細(xì)胞減少， 遂收入院。入院查體：體溫37℃， 脈搏150次/min， 呼吸30次/min， 血壓85/50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 體重10 kg， 神志清， 精神欠佳。皮膚黏膜色澤正常， 未見皮疹及出血點， 淺表淋巴結(jié)未觸及腫大， 頸軟無抵抗， 咽部充血， 呼吸急促， 三凹征陽性， 雙肺可聞及濕性啰音， 心率快， 150次/min， 未聞及心臟雜音， 腹軟， 肝肋下約3 cm， 脾臟未觸及腫大。四肢肌力肌張力未見異常。病理征陰性。入院后急查化驗回示：血常規(guī)白細(xì)胞3.21×109/L， 中性粒細(xì)胞（NEU） 1.69×109/L， 血紅蛋白（HGB）95 g/L， 血小板（PLT） 13×109/L， 生化全項K 2.35 mmol/L， 尿素11.2 mmol/L， 總膽紅素83.48 μmol/L， 直接膽紅素23.77 μmol/L， 間接膽紅素59.71 μmo/L， 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶190.90 U/L， 肌酸激酶同工酶41.88 U/L， 急診炎癥因子組合降鈣素原21.92 ng/ml， 白細(xì)胞介素64126 pg/ml， 超敏C反應(yīng)蛋白28.615 mg/dl， D-二聚體3254 ng/ml， 入院當(dāng)晚出現(xiàn)洗肉水樣尿， 且尿量較少， 考慮TTP， 積極聯(lián)系血漿置換， 治療上給予激素、丙種球蛋白、血漿、血小板、抗感染、補(bǔ)液等治療， 效果差， 逐漸出現(xiàn)呼吸窘迫、意識障礙、消化道出血， 入院第2天晚上給予呼吸機(jī)輔助通氣， 入院第3天復(fù)查血常規(guī)HGB 64 g/L， PLT 54×109/L， 尿素28.44 mmol/L， 肌酐268.24 μmol/L， 總膽紅素38.33 μmol/L， 直接膽紅素14.19 μmol/L， 間接膽紅素24.14 μmo/L， 繼續(xù)目前方案治療。入院第4天仍無尿， 經(jīng)家屬同意后準(zhǔn)備血漿置換， 患兒突然出現(xiàn)病情變化， 心跳呼吸驟停搶救無效死亡。

病例2：患兒， 女， 1歲， 維吾爾族， 以發(fā)熱伴抽搐3 d， 全身皮膚黏膜黃染1 d為主訴收入院?；純? d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱， 體溫達(dá)39℃， 伴有抽搐， 表現(xiàn)為意識喪失， 頭后仰， 雙眼凝視， 雙手握拳， 雙下肢僵直， 立即就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院， 給予輸液治療1 d未見緩解建議上級醫(yī)院就診， 1 d前發(fā)現(xiàn)患兒皮膚黃染， 家屬為進(jìn)一步診治遂來診。入院查體：體溫36℃， 脈搏105次/min， 呼吸39次/min， 血壓122/64 mm Hg， 體重5 kg， 發(fā)育遲緩， 神志模糊， 精神差。皮膚黏膜重度黃染， 未見皮疹及出血點， 淺表淋巴結(jié)未觸及腫大， 頸軟無抵抗， 咽部充血， 呼吸表淺不規(guī)則， 雙肺可聞及濕性啰音， 心率105次/min， 未聞及心臟雜音， 腹軟， 肝臟、脾臟未觸及腫大。四肢肌力肌張力弱。病理征陰性。入院后急查化驗回示：血常規(guī)白細(xì)胞16.30×109/L， NEU 11.54×109/L， HGB 35 g/L， PLT 8×109/L， 生化全項K 6.38 mmol/L， 尿素28.11 mmol/L， 肌酐73.83 μmol/L， 總膽紅素389.31 μmol/L， 直接膽紅素212.38 μmol/L， 間接膽紅素176.93 μmo/L， 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶714.420 U/L， 肌酸激酶同工酶394.42 U/L， 急診炎癥因子組合降鈣素原>100 ng/ml， 白細(xì)胞介素6634.9 pg/ml， 超敏C反應(yīng)蛋白149.428 mg/dl， D-二聚體5289 ng/ml?？紤]（TTP）， 因患兒年齡小， 血管細(xì)， 無法行血漿置換， 呼吸表淺不規(guī)則， 給予呼吸機(jī)治輔助通氣， 治療上給予激素、丙種球蛋白、堿化、抗感染、血漿及洗滌紅細(xì)胞、血小板等治療， 患兒當(dāng)晚即出現(xiàn)心跳呼吸驟停， 搶救無效死亡。

2 討論

血栓性血小板減少性紫癜起病多較急驟， 少數(shù)起病緩慢， 早期容易誤診 [2]， 楊麗華等[3]回顧性分析4例TTP患者均出現(xiàn)誤診， 劉芳等[4]回顧性分析9例患者， 其中8例早期誤診。發(fā)病情況通常與種族差異無關(guān)， 女性稍多， 且好發(fā)于育齡期， 與溶血尿毒綜合征均屬于血栓性微血管病， 該兩種病臨床上有時很難區(qū)分。TTP診斷主要根據(jù)“五聯(lián)征”， 分別為血小板減少、溶血性貧血、中樞神經(jīng)癥狀、腎功能衰竭及發(fā)熱癥狀。近年來， 隨著血管性血友病因子 （vWF）裂解酶 （ADAMTS13） 神秘面紗的解開， 醫(yī)學(xué)界對TTP的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的了解， 發(fā)現(xiàn)推廣大容量全血漿置換 （plasma exchange， PEX） 在臨床上TTP患者中應(yīng)用范圍， 可以有效的降低TTP病死率[5]。本文兩例患兒均存在以上五條， 且合并嚴(yán)重感染， 入院后雖經(jīng)積極治療， 但因多種原因未能進(jìn)行血漿置換， 該兩例患兒最終死亡?？梢娫摬≥^為兇險， 進(jìn)展迅速， 死亡率高。

TTP的發(fā)病與ADAMTS13與 vWF因子相關(guān)。vWF是一種糖蛋白， 產(chǎn)生于管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞。其不僅可以成為Ⅷ的載體， 還可以在血管損傷部位作為一種配體來調(diào)劑血小板的黏附和聚集。vWF多聚體結(jié)合和聚集血小板能力取決于vWF多聚體的大小。因此， 未折疊的 vWF多聚體形式結(jié)合和聚集血小板的能力最大。vWF因子的ADAMTS13， 可通過特異性裂解vWF多聚體抑制血液循環(huán)中vWF引起的的血小板的聚集。TTP患者可因遺傳性ADAMTS13基因突變和（或）產(chǎn)生能抑制ADAMTS13活性的自身抗體而降低ADAMTS13活性。因而， ADAMTS13的活性與vWF因子在TTP發(fā)生發(fā)展的過程中起著關(guān)鍵的作用[6]。該病有遺傳性TTP和獲得性TTP兩種類型， 成人獲得性TTP發(fā)病率約是兒童的15倍， 獲得性TTP根據(jù)有無原因可分為特發(fā)性和繼發(fā)性， 其中特發(fā)性TTP占臨床病例絕大多數(shù)[7， 8]。特發(fā)TTP主要是體內(nèi)在抗 ADAMTS13的自身抗體， 使ADAMTS13減少所致。

TTP與溶血尿毒綜合征不容易區(qū)分， 目前沒有確切的金標(biāo)準(zhǔn)用于確診TTP。因而， 臨床上主要根據(jù)患者的臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果來診斷是否患有TTP。雖然“五聯(lián)癥”對確診TTP有一定的作用， 但只能用于重要臟器已受損、處于疾病晚期、隨時可能出現(xiàn)心跳呼吸驟停、死亡的患者。早期認(rèn)為， 對確診TTP， TTP的“三聯(lián)癥”有一定的敏感度， “五聯(lián)癥”有一定的特異性。但研究發(fā)現(xiàn)， 其中只有血小板減少與溶血性貧血兩項可普遍用于確診TTP， 且有一定的敏感性。目前比較統(tǒng)一的觀點時， 即使患者沒有出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀， 只要患者出現(xiàn)“三聯(lián)癥”且不明原因的血小板減少和微血管病性溶血性貧血時， 即可懷疑TTP并做出初步診斷， 盡早采取血漿置換治療措施， 最終降低患者死亡率[9]。血漿置換是TTP的主要治療手段。每天對患者實施血漿置換1次， 直至臨床癥狀消失為止。

臨床上， 對于急性免疫性TTP成年患者主要采用血漿置換聯(lián)合糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊療法， 可以有效地改善患者的預(yù)后[10]。利妥昔單抗是一種能夠通過清除B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的ADAMTS13抑制性抗體的單克隆抗體。利妥昔單抗廣泛用于治療成人TTP， 但對兒童TTP患者較少用。雙嘧達(dá)莫聯(lián)合抗血小板藥物如阿司匹林對TTP患者的臨床療效尚不清楚， 但安全性高， 患者使用雙嘧達(dá)莫后PLT計數(shù)>50×109 /L時可加用75 mg阿司匹林。臨床上， 常依據(jù)患者病情進(jìn)行調(diào)整治療方案， 如伴心臟受累的TTP患兒（一般血紅蛋白<70 g/L）可通過輸注紅細(xì)胞來補(bǔ)充血紅蛋白；急性溶血期患兒需補(bǔ)充葉酸；一般TTP患者不采用輸注PLT治療， 但對伴致命性出血患者除外；對PLT升高的患者（>50×109/L）時， 加用肝素預(yù)防血栓形成。

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[收稿日期：2016-05-26]