范賢東，廖梓宏，王安波

（四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川內(nèi)江641000）

131I治療后分化型甲狀腺癌患者近期外周血中中性粒細胞、淋巴細胞的動態(tài)表達

范賢東，廖梓宏，王安波

（四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，四川內(nèi)江641000）

目的 分析分化型甲狀腺癌（DTC）患者接受131I治療后近期外周血中白細胞（WBC）、中性粒細胞（Neu）、淋巴細胞（LY）的動態(tài)表達情況。方法 前瞻性分析86例在我院就診的DTC患者的臨床資料，按照接受131I治療劑量分為：大劑量組（共38例，累積放射劑量3.60～5.50GBq）和小劑量組（共48例，累積放射劑量1.11～1.50 GBq）。于治療前、治療后第3天、第7天、第14天、第30天及第60天分別檢測并比較兩組患者的外周血WBC、Neu及LY差異，并分析外周血WBC、Neu及LY水平動態(tài)變化過程。結(jié)果 治療后第3天至第30天，小劑量組外周血WBC、Neu及LY水平顯著高于大劑量組（均P＜0.05），而自治療后第60天兩組外周血WBC、Neu及LY水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。大劑量組患者外周血WBC、Neu及LY水平在治療第3天降至最低，后隨時間延長而增加（均P＜0.05），但仍較治療前水平低（均P＜0.05）。小劑量組患者外周血LY水平在治療第7天將至最低，后隨時間延長而增加（均P＜0.05），在治療第60天與治療前水平無差異（P＞0.05）；而外周血WBC及Neu在治療第3天升高，后隨時間延長而降低（均P＜0.05），在治療第30天與治療前水平無差異（P＞0.05）。結(jié)論 小劑量131I放射治療DTC患者的近期外周血Neu及LY動態(tài)影響更小，應(yīng)在臨床實際予以選擇。

分化型甲狀腺癌；131I； 放射治療； 白細胞； 中性粒細胞； 淋巴細胞

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是甲狀腺癌最常見病理類型，約占80%～90%［1］。DTC臨床治療方法主要為先行手術(shù)切除，術(shù)后再選擇性131I放射治療。臨床實踐顯示，大多數(shù)患者對131I放射治療耐受性良好，但也有部分患者發(fā)生不良反應(yīng)，最為嚴重的不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為外周血白細胞或其某系白細胞減少［2］。因此臨床上對于DTC患者接受選擇性131I放射治療的劑量存在爭議，爭議焦點在于放射劑量對DTC患者外周血白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞（neutrophils，Neu）、淋巴細胞（lymphocytes，LY）造成的影響程度［3］。為此本研究前瞻性分析我院DTC患者接受不同劑量的131I放射治療后近期外周血Neu及LY的動態(tài)變化情況，為臨床治療提供循證依據(jù)。

資料與方法

1 研究對象

選取2014年1月至2015年6月我院就診的DTC患者86例作為研究對象進行前瞻性分析，其中男38例，女48例，平均年齡56.8±8.3歲，均簽署知情同意書，所有患者均接受雙葉甲狀腺全切或近全切及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。入選標準：①術(shù)后病理均確診為DTC；②均未服或停服甲狀腺素，且維持低碘飲食至少3周；③甲狀腺原發(fā)癌腫灶直徑超過4cm、甲狀腺外存在明顯侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除或術(shù)后發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移；④無明確影響白細胞等血液系統(tǒng)疾病。排除標準：①存在與造血系統(tǒng)相關(guān)疾病，或近期服用影響血液系統(tǒng)的藥物；②存在有嚴重的肺、肝、腎等重要器官功能不全；③妊娠及哺乳期的患者。

2 分組

患者每次131I放射治療的劑量為1.20～1.50 GBq，根據(jù)接受131I放射治療累積劑量分為兩組，分別為：大劑量組，共38例，累積放射劑量3.60～5.50GBq，其中男17例，女21例，平均年齡53.9±7.6歲；小劑量組，共48例，累積放射量1.11～ 1.50GBq，其中男21例，女27例，平均年齡59.0±8.6歲。兩組患者在年齡、性別比、體質(zhì)量指數(shù)及既往內(nèi)科疾病史等臨床因素差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3131I放射治療

兩組患者在131I放射治療前3個月，禁止食用含碘的食物和藥物，停服甲狀腺素片3周，在外周血促甲狀腺素（TSH）水平升至至少30IU/L后開始予以空腹口服Na131I（購自北京原子高科股份有限公司）治療。每個患者具體治療劑量主要根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）指南［4］及《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》［5］的建議，同時結(jié)合患者病理TNM分期以及復(fù)發(fā)危險分層等病情予以綜合評估確定。患者131I放射治療后住院觀察1周，治療后第3天晨起開始口服左旋甲狀腺素，囑患者大量飲水以促進131I排泄，同時予以維生素C、胃腸動力藥、保肝等對癥治療。

4 外周血WBC、Neu及LY檢測

本研究采用全自動血液分析儀（型號為：Sysmex XK-21，購自日本Sysmex公司）分別檢測患者治療前、治療后第3天、第7天、第14天、第30天及第60天患者的外周血中WBC、Neu及LY數(shù)目。本實驗室正常參考范圍為：WBC（4～10）×109/L；Neu（2.0～7.5）×109/L；LY（0.8～4.0）×109/L。

5 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計檢驗，計量資料數(shù)值以x±s表示，兩組間數(shù)據(jù)比較采取成組t檢驗方式進行檢驗。各個時間節(jié)點數(shù)據(jù)比較采用ANOVA檢驗，兩個時間節(jié)點間比較采用SNK檢驗。所有統(tǒng)計分析均以α=0.05作為檢驗水準。

結(jié) 果

1 兩組患者外周血WBC、Neu及LY水平比較

治療后第3天至第30天，小劑量組外周血WBC、Neu及LY水平顯著高于大劑量組（均P＜0.05），而自治療后第60天兩組外周血WBC、Neu及LY水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2 各個時間節(jié)點兩組外周血WBC、Neu及LY水平變化

大劑量組患者外周血WBC、Neu及LY水平在治療第3天降至最低，后隨時間延長而增加（均P＜0.05），但仍較治療前水平低（均P＜0.05）。小劑量組患者外周血LY水平在治療第7天將至最低，后隨時間延長而增加（均P＜0.05），在治療第60天與治療前水平無差異（P＞0.05）；而外周血WBC及Neu在治療第3天升高，后隨時間延長而降低（均P＜0.05），在治療第30天與治療前水平無差異（P＞0.05）（見表1、2、3）。

表1 兩組患者各時間點外周血WBC水平比較（×109/L）

表2 兩組患者各時間點外周血Neu水平比較（×109/L）

表3 兩組患者各時間點外周血LY水平比較（×109/L）

討 論

甲狀腺癌發(fā)病率近年來呈現(xiàn)上升趨勢，尤以乳頭狀癌、濾泡狀癌等分化型甲狀腺癌臨床最為常見［2］。由于DTC較易發(fā)生全身廣泛性轉(zhuǎn)移且具有能濃縮碘的生物學(xué)功能，因此臨床利用給予DTC患者口服131I，通過其發(fā)射出的射線對殘余癌腫病灶及轉(zhuǎn)移灶進行有效地破壞，這也被稱之為選擇性131I放射治療［6］。目前臨床證實此治療方法對DTC患者的臨床療效較為肯定，能降低DTC復(fù)發(fā)率、延長患者生存時間［7-8］。但是131I也會對機體正常組織發(fā)生電離輻射效應(yīng)，致使機體發(fā)生骨髓抑制、肺功能損害等不良反應(yīng)［9］，同時大多數(shù)研究者認為累計劑量過高的131I放射治療最可能引發(fā)骨髓抑制，表現(xiàn)為外周白細胞全系或部分減少［10］，然而臨床上對于DTC患者術(shù)后131I放射治療的適宜劑量仍不明確，因此本研究通過前瞻性分析接受不同劑量131I放射治療的DTC患者近期外周血WBC、Neu及LY的水平差異，以此來為臨床治療提供循證依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，治療后第3天至第30天，小劑量組外周血WBC、Neu及LY水平顯著高于大劑量組患者，這提示外周血白細胞全系均對131I放射劑量敏感，累計或一次性大劑量的放射治療均會在治療后30天內(nèi)抑制造血系統(tǒng)恢復(fù)；而自治療后第60天后，兩組外周血 WBC、Neu及LY水平無差異，這提示DTC患者術(shù)后接受131I放射治療造血系統(tǒng)恢復(fù)至治療前水平為2月時間，因此累積放射劑量在3.60～5.50GBq范圍的131I放射治療也是較為安全的。在分析兩組患者外周血WBC、Neu及LY水平各個時間節(jié)點的動態(tài)變化中，大劑量組患者外周血WBC、Neu及LY水平呈現(xiàn)“V”字型，即在治療第3天降至最低，后隨時間延長而增加，但仍較治療前水平低，因此需要在治療第3天注意監(jiān)測患者的外周血WBC、Neu及LY水平，防止感染發(fā)生。而小劑量組患者的外周血LY動態(tài)變化趨勢和大劑量組相似，但是其恢復(fù)速度更快，在治療第60天與治療前水平無差異，因此發(fā)生感染的并發(fā)癥機會更小。值得注意的是，小劑量組患者外周血外周血WBC及Neu在治療第3天發(fā)生升高，后隨時間延長而降低，此現(xiàn)象也被稱之為“頓挫上升”現(xiàn)象，有研究者認為這可能與131I放射治療中射線破壞頸部殘余正常甲狀腺組織，進而引發(fā)無菌性炎有關(guān)［9］。同時有研究者也分析發(fā)現(xiàn)［11］，低劑量反復(fù)照射可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生刺激作用和適應(yīng)性反應(yīng)，進而能提高免疫力、延長壽命及增加對二次輻射的抵抗力等，因此小劑量放射可能在短期內(nèi)進一步提高外周血WBC及Neu，但是小劑量組患者在治療第30天與治療前水平無差異，恢復(fù)速度較快。

綜上所述，在臨床治療實踐中，應(yīng)在DTC患者的具體情況基礎(chǔ)上盡可能來選擇小劑量131I放射治療。然而本研究的納入病例較少，故此結(jié)論仍需要大樣本多中心的臨床試驗來證實。

［1］中華醫(yī)學(xué)會核醫(yī)學(xué)分會.131I治療分化型甲狀腺癌指南（2014版）.中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志，2014，34（4）：264-278.

［2］Jentzen W，Balschuweit D，Schmitz J，etal.The influence of saliva flow stimulation on the absorbed radiation dose to the salivary glands during radioiodine therapy of thyroid cancer using 124IPET（/CT）imaging.Eur JNuclMed Mol Imaging，2010，37（12）：2298-2306.

［3］楊繼文，程光華，葛俊亮，等.131I治療分化型甲狀腺癌伴轉(zhuǎn)移術(shù)后的副作用分析.皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，34（4）：355-357.

［4］American Thyroid Association（ATA） Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer，Cooper D S，Doherty GM，et al.RevisedAmerican Thyroid Association management guidelines for patients withthyroidnodules and differentiatedthyroidcancer.Thyroid， 2009， 19（11）：1167-1214.

［5］中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組，中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會，等.甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（10）：779-797.

［6］Padovani R P，Tuttle R M，Grewal R，etal.Complete blood counts are frequently abnormal 1 year after dosimetry-guided radioactive iodine therapy for metastatic thyroid cancer.Endocr Pract，2014，20（3）：213-220.

［7］Monzen S，Mariya Y，Wojcik A，et al.Predictive factors of cytotoxic damage in radioactive iodine treatment of differentiated thyroid cancer patients.Mol Clin Oncol，2015，3（3）：692-698.

［8］Kocer D，Karakukcu C，Karaman H，et al.May the neutrophil/ lymphocyte ratio be a predictor in the differentiation of different thyroid disorders？Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（9）：3875-3879.

［9］Cho JS，Park M H，Ryu Y J，et al.The neutrophil to lymphocyte ratio can discriminate anaplastic thyroid cancer against poorly orwell differentiated cancer.Ann Surg Treat Res，2015，88（4）：187-192.

［10］Vrndi O B，Milo?evi-Djordjevi O M，Mijatovi TeodoroviL C，et al.Correlation between micronuclei frequency in peripheral blood lymphocytes and retention of131I in thyroid cancer patients. Tohoku JExp Med，2013，229（2）：115-124.

［11］Simonovic SZ，Mihaljevic O，Majstorovic I，et al.Cytokine production in peripheral blood cells of patients with differentiated thyroid cancer：elevated Th2/Th9 cytokine production before and reduced Th2 cytokine production after radioactive iodine therapy. Cancer Immunol Immunother，2015，64（1）：75-82.

（李 凌編輯）

The Short-term Dynam ic Change of Neutrophils and Lym phocytes in Peripheral Blood Cell of Patients w ith Differentiated Thyroid Cancer by the131IRadiotherapy

FAN Xian-Dong，LIAO Zi-Hong，WANG An-Bo
（The First People's Hospital of Neijiang City，Sichuan Province，Neijiang 641000，China）

Objective To analyze the short-term dynamic change of white blood cell（WBC），neutrophils（Neu）and lymphocytes（LY）in peripheral blood cell of patients w ith differentiated thyroid cancer（DTC）by the131I radiotherapy.M ethods A total of 86 in-patientsw ith DTC were collected for the prospective study. Patients were divided into two groups according to the dose of the131I radiotherapy；high-dose group of 38 cases received cumulative radiological dose 3.60-5.50GBq，and low-dose group of 48 cases received cumulative radiological dose 1.11-1.50GBq.The levels of WBC，Neu and Ly in peripheral blood cellwere detected and compared between two groups at pre-therapy，post-therapy 3rd day，7thday，14thday，30thday and 60thday.The short-term dynamic changes of WBC，Neu and LY in two groupswere analyzed.Results The levels of WBC，Neu and Ly in low-dose group were higher than that in high-dose group from pretherapy to post-therapy 30thday（P＜0.05），but the levels ofWBC，Neu and Ly had no differences between two groups at the post-therapy 60thday（P＞0.05）.The levels of WBC，Neu and Ly of peripheral blood cell in high-dose group were lowest at the post-therapy 3rd day，and the levels of WBC，Neu and Ly were increasing w ith time（P＜0.05），but the levels of WBC，Neu and Ly at post-therapy 60thday were lower than that in pre-therapy（P＜0.05）.The level of Ly of peripheral blood cell in low-dose group was lowest at the post-therapy 7thday，and the level of Ly were increasing w ith the time（P＜0.05），but the level of Ly had no difference between two groups at the post-therapy 60thday（P＞0.05）.The levels of WBC and Neuof peripheral blood cell in low-dose group were highest at the post-therapy 3rd day，and the levels of WBC and Neu were decreasing w ith time（P＜0.05），but the level of Ly had no difference between two groups at the post-therapy 30thday（P＞0.05）.Conclusion Small dosage131I radiotherapy exhibits the least short-term dynamic change of Neu and LY in peripheral blood cell of patientsw ith DTC.It isworth of recommendation in clinical practice.

Differentiated thyroid cancer；131I； Radiotherapy； white blood cell； Neutrophils；Lymphocytes

10.11748/bjm y.issn.1006-1703.2016.05.009

2015-09-29；

2015-10-17