摘 要 大腸癌是危害國(guó)人健康的高發(fā)腫瘤類型，其發(fā)病率和致死率在世界上均已在腫瘤中位居第三。近年來(lái)，腸道微生態(tài)的生理功能日益成為研究熱點(diǎn)，且微生態(tài)失衡已被證實(shí)是大腸癌的重要危險(xiǎn)因素。本文就腸道微生態(tài)與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展以及其在預(yù)測(cè)和預(yù)防大腸癌中的價(jià)值和作用等問(wèn)題作一簡(jiǎn)要述評(píng)。

關(guān)鍵詞 大腸癌 益生菌 微生態(tài)失衡

中圖分類號(hào)：R730.231.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）19-0009-04

Gut microbiota and colorectal cancer — the interrelations and mechanisms

CHEN Jian*， ZHANG Huilu

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Colorectal cancer （CRC） is one of the high incidence of tumor types endangering the health of our people and its morbidity and mortality have been ranked the third in the tumor in the world. Recently， physiological function of gut microflora has increasingly become a hot topic of research and furthermore the human gut microbial dysbiosis has been proved to be a risk factor for the initiation and development of CRC. We briefly summarize the relationship between gut microbiota and the initiation and development of CRC and its value and function in the prediction and prevention of CRC and so on in this article.

KEY WORDS colorectal cancer； probiotics； microbial dysbiosis

大腸癌是危害國(guó)人健康的高發(fā)腫瘤類型，其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和致死率均在腫瘤中位居第三，而國(guó)人大腸癌發(fā)病率的每年遞增速度為世界平均數(shù)的2倍[1]。有關(guān)研究表明，飲食西化、運(yùn)動(dòng)減少、肥胖、吸煙和遺傳因素等均與大腸癌的發(fā)生有密切的關(guān)聯(lián)[2]。近年來(lái)，腸道微生態(tài)的生理功能越來(lái)越受到重視，大量研究已證實(shí)腸道微生態(tài)失衡是大腸癌的重要危險(xiǎn)因素[3-4]。本文就腸道微生態(tài)與大腸癌的關(guān)聯(lián)及所涉機(jī)制等問(wèn)題作一簡(jiǎn)要述評(píng)。

1 大腸癌是腸道菌群的相關(guān)性疾病

結(jié)腸中的菌群密度約為1×1012/ml，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于小腸中的菌群密度（約為1×102/ml），且結(jié)腸發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較小腸高約12倍。在無(wú)菌動(dòng)物中很難誘導(dǎo)出大腸癌的模型，故有學(xué)者提出大腸癌可能為腸道菌群的相關(guān)性疾病[5]。過(guò)去十多年來(lái)，一系列對(duì)大腸癌動(dòng)物模型及大腸癌患者的腸黏膜及糞菌菌群譜的分析均提示，腸道細(xì)菌與大腸癌間存在著關(guān)聯(lián)。

有學(xué)者選用敲除了T細(xì)胞受體基因和p53基因的小鼠作為結(jié)腸癌動(dòng)物模型，自其7周齡開(kāi)始分別給予正常飼養(yǎng)和無(wú)菌飼養(yǎng)，結(jié)果在4月齡時(shí)觀察到70%的正常飼養(yǎng)小鼠出現(xiàn)了結(jié)腸息肉，而無(wú)菌飼養(yǎng)小鼠均無(wú)明顯息肉形成，機(jī)制可能與無(wú)菌飼養(yǎng)小鼠不會(huì)發(fā)生與結(jié)腸癌相關(guān)的腸道炎癥有關(guān)[5]。

系列研究顯示，無(wú)論是自發(fā)形成還是化學(xué)誘發(fā)，無(wú)菌條件下的動(dòng)物大腸癌發(fā)生率均較低。在化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)大腸癌模型及APCmin/+小鼠（會(huì)自發(fā)形成腸道多發(fā)腺瘤）模型中，無(wú)菌飼養(yǎng)小鼠的腫瘤相關(guān)基因突變率也顯著低于正常飼養(yǎng)的小鼠[6]。這些研究均提示，大腸癌的發(fā)生需有腸道微生物背景，腸道微生態(tài)系統(tǒng)的存在是大腸癌發(fā)生的必要條件[7]。

2 腸道微生態(tài)失衡與大腸癌的因果關(guān)系

腸道微生態(tài)失衡是指腸道菌群失衡或易位，其中腸道菌群失衡是指腸道原籍菌群譜發(fā)生了改變，益生菌總數(shù)減少，益生菌與致病菌總數(shù)的比例顯著下降；腸道菌群易位是指腸道細(xì)菌由原定位處向周圍轉(zhuǎn)移（如小腸細(xì)菌過(guò)度增殖），或腸道細(xì)菌由原位向腸黏膜深層乃至全身轉(zhuǎn)移。腸道微生態(tài)失衡會(huì)誘發(fā)大腸癌，而大腸癌的高危因素（如老齡、肥胖、高脂飲食、便秘和濫用抗生素等）也可導(dǎo)致腸道菌群譜改變。那么，腸道微生態(tài)失衡與大腸癌的因果關(guān)系到底如何呢？

健康人群腸道微生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)的菌群以厭氧菌為主，90%以上屬厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)，少數(shù)為變形菌門(mén)、梭菌門(mén)和放線菌門(mén)細(xì)菌[8]。不同菌門(mén)的細(xì)菌相互制約，維持著腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定，共同參與宿主正常的消化、代謝和能量轉(zhuǎn)化過(guò)程，并可調(diào)節(jié)宿主腸黏膜屏障的防御功能，參與血管形成及腸道細(xì)胞成熟過(guò)程中的基因表達(dá)。

與健康者或癌旁正常組織相比，大腸癌患者的癌組織或糞便中的菌群總數(shù)及種類均有很大的改變[9-10]。例如，大腸癌患者糞便菌群中的雙歧桿菌、乳酸桿菌和產(chǎn)丁酸鹽菌種等所占比例顯著降低，而大腸埃希菌、乳球菌屬、具核梭桿菌和脆弱擬桿菌所占比例則顯著增加[11]。此外，包括腸球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、鏈球菌和消化鏈球菌在內(nèi)的11種細(xì)菌在大腸癌患者腸道中的數(shù)量顯著增加，而屬羅氏菌屬和毛螺旋菌科的5種產(chǎn)丁酸鹽菌種數(shù)量卻顯著降低[11]。國(guó)內(nèi)趙立平團(tuán)隊(duì)在使用二甲基肼誘發(fā)大鼠大腸癌的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在大鼠健康腸黏膜向癌前病變（黏膜異常隱窩病灶）及癌變的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，大鼠腸道菌群發(fā)生了一系列的動(dòng)態(tài)變化[12]。他們此后又對(duì)大腸癌患者和健康者的腸道菌群進(jìn)行了整體分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種與脆弱擬桿菌相似的細(xì)菌在大腸癌患者腸道中的數(shù)量顯著增加，而與普通擬桿菌和單形類桿菌相似的細(xì)菌則在健康者腸道中的數(shù)量較多[13]。最近Ohigashi等[14]還發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量的顯著降低和條件致病菌數(shù)量的顯著增加可能是大腸癌患者腸道菌群譜改變的主要特點(diǎn)。非腺瘤性結(jié)腸息肉、結(jié)腸腺瘤性息肉和結(jié)腸癌患者的糞便菌群譜均有顯著改變，且隨著病程進(jìn)展，他們腸道內(nèi)的pH提高、短鏈脂肪酸含量下降，此種變化并非結(jié)腸癌的繼發(fā)改變，而是結(jié)腸癌變的始動(dòng)因素。

3 腸道微生態(tài)失衡誘發(fā)大腸癌的機(jī)制

一系列的研究均提示，大腸癌主要由致病菌的代謝物對(duì)宿主細(xì)胞的致畸、致突變作用以及誘發(fā)腸腔內(nèi)的慢性炎癥和炎癌轉(zhuǎn)化所致[15]。

為闡釋腸道細(xì)菌與大腸癌的關(guān)聯(lián)，學(xué)者們重點(diǎn)關(guān)注了梭菌屬、產(chǎn)聚酮肽基因毒素大腸埃希菌和產(chǎn)毒脆弱擬桿菌3種細(xì)菌，這3種細(xì)菌在腫瘤小鼠模型中均有促癌效應(yīng)[16]。研究者發(fā)現(xiàn)，在使用氧化偶氮甲烷及葡聚糖硫酸鈉化學(xué)誘導(dǎo)慢性結(jié)腸炎小鼠模型的癌變過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)一系列的腸道菌群譜改變，如鏈球菌屬、倉(cāng)鼠乳酸菌、擬桿菌屬和卵形擬桿菌的數(shù)量顯著增加，同時(shí)p65、p53、環(huán)氧合酶-2、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ和β-連環(huán)蛋白等炎癥相關(guān)蛋白表達(dá)上調(diào)，說(shuō)明炎癥反應(yīng)是促癌的必要條件[17]。

產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量的顯著降低和條件致病菌數(shù)量的顯著增加是大腸癌患者腸道菌群譜改變的主要特點(diǎn)。丁酸鹽是腸黏膜上皮細(xì)胞更新所需的最重要的能量來(lái)源，同時(shí)其還具有調(diào)節(jié)免疫、減輕慢性炎癥的作用。產(chǎn)丁酸鹽益生菌數(shù)量的減少會(huì)使腸內(nèi)丁酸鹽含量降低，從而使患者出現(xiàn)腸黏膜上皮細(xì)胞代謝障礙、黏膜屏障功能減退、體內(nèi)慢性炎癥水平提高，繼而發(fā)生免疫紊亂。此外，條件致病菌數(shù)量的增加會(huì)使腸道內(nèi)免疫毒素和致癌物質(zhì)的產(chǎn)生量增加。這些免疫毒素可通過(guò)受損的黏膜屏障進(jìn)入腸道細(xì)胞，從而損傷腸道細(xì)胞的DNA，引起其突變；也可激活炎性相關(guān)的下游信號(hào)通路而導(dǎo)致炎癥及癌變，同時(shí)還可增加與炎癥反應(yīng)相關(guān)的炎性因子釋放量并加速上述過(guò)程[17-18]。

Sinha等[19]應(yīng)用多元回歸分析法分析、比較了大腸癌患者和健康對(duì)照者干燥糞便中的530種代謝物和220種微生物的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腸癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括梭狀芽胞桿菌、毛螺旋桿菌、對(duì)氨基苯甲酸和共軛亞油酸含量的降低以及梭菌屬、卟啉單胞菌屬、羥基苯甲醛和棕櫚酰鞘磷脂含量的提高。棕櫚酰鞘磷脂可影響細(xì)胞脫落；共軛亞油酸可影響炎癥；對(duì)氨基苯甲酸可影響固有免疫。梭菌屬、卟啉單胞菌屬的代謝物在大腸癌發(fā)生中的歸因度分別達(dá)29%和34%。棕櫚酰鞘磷脂含量的提高與腸桿菌、放線菌和厚壁菌的豐度上升有關(guān)。大腸癌患者糞便中腸桿菌和放線菌的代謝物（棕櫚酰鞘磷脂）含量顯著提高；梭菌屬、卟啉單胞菌屬的代謝物（羥基苯甲醛）也與大腸癌的發(fā)生直接相關(guān)，而梭狀芽胞桿菌、毛螺旋桿菌的代謝物（對(duì)氨基苯甲酸和共軛亞油酸）則可能與大腸癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)性。該研究的意義在于開(kāi)始揭開(kāi)了神秘的大腸癌相關(guān)微生物及其代謝物龐大網(wǎng)絡(luò)的冰山一角。

4 益生菌干預(yù)能預(yù)防大腸癌的發(fā)生

腸道微生態(tài)、腸黏膜屏障和人體免疫系統(tǒng)三者息息相關(guān)，它們之間的失衡與許多疾病的發(fā)生有密切的關(guān)聯(lián)，包括癌癥[20]。腸道微生態(tài)失衡會(huì)提高結(jié)腸癌的發(fā)生幾率，那么益生菌干預(yù)能否預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生呢？

益生菌制劑對(duì)腸道的保健作用包括[21-22]：益生菌制劑中的活菌（如雙歧桿菌屬、乳桿菌屬）可緊密黏附于腸黏膜上皮細(xì)胞，形成空間占位，阻止致病菌的黏附；磷酸化緊密連接蛋白可調(diào)節(jié)腸道通透性，改善腸黏膜屏障功能；誘導(dǎo)腸黏膜上皮細(xì)胞分泌黏蛋白，抑制致病菌對(duì)腸黏膜上皮細(xì)胞的黏附和易位；分泌細(xì)菌素類和短鏈脂肪酸等物質(zhì)，抑制致病菌生長(zhǎng)繁殖；刺激巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等分泌抗炎細(xì)胞因子。

有研究提示，益生菌在預(yù)防消化道炎癥和腫瘤方面具有重要的作用[23]。原發(fā)性肝癌是致死率高居第二的惡性腫瘤類型，其患者的預(yù)后很差。有研究者應(yīng)用小鼠肝癌移植瘤模型研究了一種名為Prohep的新型益生菌制劑對(duì)腫瘤治療的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于普通飲食組小鼠，飼喂Prohep小鼠的腫瘤重量和體積均約減少了40%[24]，所涉機(jī)制包括益生菌代謝物通過(guò)腸、肝間的串話來(lái)下調(diào)促炎免疫反應(yīng)，包括下調(diào)腸道及外周血遷移的T輔助細(xì)胞-17及其分泌的白介素-17，進(jìn)而削弱腫瘤血管形成能力、抑制腫瘤生長(zhǎng)。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在使用二乙基亞硝胺誘導(dǎo)大鼠肝癌過(guò)程中如再使用青霉素誘發(fā)大鼠腸道微生態(tài)失衡，使之腸黏膜屏障被破壞、腸道菌群譜紊亂（乳酸菌屬、雙歧桿菌屬和腸球菌屬數(shù)量顯著減少）、血中內(nèi)毒素水平升高，肝癌的發(fā)生率顯著提高。但如在誘癌過(guò)程中加用相應(yīng)的益生菌制劑，則能顯著減少大鼠的肝癌發(fā)生率。鑒于目前尚無(wú)有效的大腸癌化學(xué)預(yù)防方法，研究益生菌制劑在預(yù)防大腸癌發(fā)生方面的作用及機(jī)制意義重大。有研究顯示，益生菌制劑VSL#3可通過(guò)抑制細(xì)胞增殖及增強(qiáng)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的解毒功能而防止家族性腺瘤性息肉患者息肉的發(fā)生[26]。長(zhǎng)期攝入酸奶制品可顯著降低大腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；良性大腸腫瘤切除術(shù)后再長(zhǎng)期攝入干酪乳桿菌制劑也可延緩癌變發(fā)生的進(jìn)程。

研究人腸道菌群功能的常用方法是將人的單一或混合腸道菌種移植至無(wú)菌小鼠腸道，然后在小鼠中觀察這些細(xì)菌的作用。不過(guò)，要在腸道外模擬腸道內(nèi)環(huán)境是非常困難的。最近，Shah等[27]通過(guò)微流控芯片成功地將腸黏膜上皮細(xì)胞與鼠李糖乳桿菌共培養(yǎng)，并記錄下細(xì)胞在共培養(yǎng)后的一系列蛋白轉(zhuǎn)錄變化，為今后更進(jìn)一步地模擬及研究益生菌與大腸癌的關(guān)聯(lián)奠定了基礎(chǔ)。

盡管腸道菌群失衡不是大腸癌發(fā)生的唯一因素，但越來(lái)越多的證據(jù)證明菌群失衡是其發(fā)生的始動(dòng)原因[28-29]。因此，讓大腸癌或癌前病變患者恢復(fù)并維持良好的腸道微生態(tài)內(nèi)環(huán)境肯定對(duì)抵抗癌癥或恢復(fù)健康有積極的作用。

5 通過(guò)腫瘤相關(guān)菌群檢測(cè)可預(yù)測(cè)大腸癌的發(fā)生

最近，許多研究試圖闡明腸道菌群的具體功能及其與大腸癌發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。但研究發(fā)現(xiàn)腫瘤-宿主存在異質(zhì)性，如結(jié)腸近端和遠(yuǎn)端腫瘤患者的腸道菌群譜間存在差異，糞便菌群譜與黏膜菌群譜間也有差異[30-31]。

Flemer等[16]研究發(fā)現(xiàn)，與大腸癌相關(guān)和非相關(guān)的腸道菌群譜不同，在細(xì)菌簇和黏膜基因表達(dá)譜方面也有差異。該文提出可依據(jù)細(xì)菌共生網(wǎng)絡(luò)的豐富性將大腸癌患者分成4種類型，類似于以前的“腸道生態(tài)系統(tǒng)”概念。此外，基于黏膜相關(guān)細(xì)菌共生群水平的高低，可對(duì)大腸癌患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。大腸癌相關(guān)菌群的異質(zhì)性可被開(kāi)發(fā)用作篩查大腸癌高危個(gè)體的工具，但還需進(jìn)行進(jìn)一步的縱向研究來(lái)評(píng)估其作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)大腸癌的價(jià)值。

在國(guó)外，人們對(duì)結(jié)腸鏡檢查等常規(guī)大腸癌篩查方法的依從性不高，主要原因是該檢查花費(fèi)昂貴且具侵入性，因此糞便隱血試驗(yàn)仍是傳統(tǒng)的篩查大腸癌的簡(jiǎn)便手段。有研究者應(yīng)用16S rRNA基因測(cè)序法檢測(cè)腸道菌群譜的相對(duì)細(xì)菌豐度，同時(shí)聯(lián)合糞便隱血試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)結(jié)腸的病變[32]。結(jié)果顯示，應(yīng)用基于菌群譜的隨機(jī)Forest模型共檢測(cè)到91.7%的癌癥和45.5%的腺瘤患者，而單用糞便隱血試驗(yàn)只檢測(cè)到75.0%的癌癥和15.7%的腺瘤患者。若在應(yīng)用腸道菌群譜預(yù)測(cè)大腸癌時(shí)能再結(jié)合其他危險(xiǎn)因素如年齡、種族和體質(zhì)指數(shù)，可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。

6 小結(jié)

毋庸置疑，腸道菌群失衡是大腸癌發(fā)生的重要條件，細(xì)菌的代謝物及其誘發(fā)的炎癥反應(yīng)是炎癌轉(zhuǎn)變的重要誘因。不過(guò)，腸道細(xì)菌在大腸癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的具體作用機(jī)制仍待繼續(xù)深入的探索。大腸癌相關(guān)細(xì)菌共生群的研究對(duì)大腸癌的早期診斷意義重大。益生菌制劑可調(diào)節(jié)腸道菌群的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，未來(lái)有望在大腸癌的預(yù)防方面發(fā)揮獨(dú)特的作用[33]。

參考文獻(xiàn)

[1] 萬(wàn)德森. 我國(guó)結(jié)直腸癌的流行趨勢(shì)及對(duì)策[J]. 中華腫瘤雜志， 2011， 33（7）： 481-483.

[2] Benson AB 3rd， Venook AP， Bekaii-Saab T， et al. Rectal cancer， version 2. 2015 [J]. J Natl Compr Canc Netw， 2015， 13（6）： 719-728.

[3] Lu Y， Chen J， Zheng J， et al. Mucosal adherent bacterial dysbiosis in patients with colorectal adenomas [J/OL]. Sci Rep， 2016， 6： 26337 [2016-04-19]. http：//www.nature.com/ articles/srep26337.pdf.

[4] Nagao-Kitamoto H， Kitamoto S， Kuffa P， et al. Pathogenic role of the gut microbiota in gastrointestinal diseases [J]. Intest Res， 2016， 14（2）： 127-138.

[5] Morotomi M， Kado S. Intestinal microflora and cancer prevention [EB/OL]. [2016-04-19]. http：//www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/？term=Gan+To+Kagaku+Ryoho%2C+2003%2C+30（6）%3A+741.

[6] Son JS， Khair S， Pettet DW 3rd， et al. Altered interactions between the gut microbiome and colonic mucosa precede polyposis in APCmin/+ mice [J/OL]. PLoS One， 2015， 10（6）： e0127985 [2016-04-19]. http：//journals.plos.org/plosone/ article/asset？id=10.1371%2Fjournal.pone.0127985.PDF.

[7] Gallimore AM， Godkin A. Epithelial barriers， microbiota， and colorectal cancer [J]. N Engl J Med， 2013， 368（3）： 282-284.

[8] Louis P， Hold GL， Flint HJ. The gut microbiota， bacterial metabolites and colorectal cancer [J]. Nat Rev Microbiol， 2014， 12（10）： 661-672.

[9] Mira-Pascual L， Cabrera-Rubio R， Ocon S， et al. Microbial mucosal colonic shifts associated with the development of colorectal cancer reveal the presence of different bacterial and archaeal biomarkers [J]. J Gastroenterol， 2015， 50（2）： 167-179.

[10] Sinha R， Chen J， Amir A， et al. Collecting fecal samples for microbiome analyses in epidemiology studies [J]. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev， 2016， 25（2）： 407-416.

[11] Zackular JP， Rogers MA， Ruffin MT 4th， et al. The human gut microbiome as a screening tool for colorectal cancer [J]. Cancer Prev Res （Phila）， 2014， 7（11）： 1112-1121.

[12] Wei H， Dong L， Wang T， et al. Structural shifts of gut microbiota as surrogate endpoints for monitoring host health changes induced by carcinogen exposure [J]. FEMS Microbiol Ecol， 2010， 73（3）： 577-586.

[13] Wang T， Cai G， Qiu Y， et al. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers [J]. ISME J， 2012， 6（2）： 320-329.

[14] Ohigashi S， Sudo K， Kobayashi D， et al. Changes of the intestinal microbiota， short chain fatty acids， and fecal pH in patients with colorectal cancer [J]. Dig Dis Sci， 2013， 58（6）： 1717-1726.

[15] Arthur JC， Gharaibeh RZ， Mühlbauer M， et al. Microbial genomic analysis reveals the essential role of inflammation in bacteria-induced colorectal cancer [J/OL]. Nat Commun， 2014， 5： 4724 [2016-04-19]. http：//www.nature.com/ ncomms/2014/140903/ncomms5724/pdf/ncomms5724.pdf.

[16] Flemer B， Lynch DB， Brown JM， et al. Tumour-associated and non-tumour-associated microbiota in colorectal cancer[J]. Gut， 2016 Mar 18. doi： 10.1136/gutjnl-2015-309595.

[17] Irrazábal T， Belcheva A， Girardin SE， et al. The multifaceted role of the intestinal microbiota in colon cancer [J]. Mol Cell， 2014， 54（2）： 309-320.

[18] Liang X， Li H， Tian G， et al. Dynamic microbe and molecule networks in a mouse model of colitis-associated colorectal cancer [J/OL]. Sci Rep， 2014， 4： 4985 [2016-04-19]. http：// www.nature.com/articles/srep04985.pdf.

[19] Sinha R， Ahn J， Sampson JN， et al. Fecal microbiota， fecal metabolome， and colorectal cancer interrelations [J/OL]. PLoS One， 2016， 11（3）： e0152126 [2016-04-19]. http：//journals. plos.org/plosone/article/asset？id=10.1371%2Fjournal. pone.0152126.PDF.

[20] Hold GL. Gastrointestinal microbiota and colon cancer [J]. Dig Dis， 2016， 34（3）： 244-250.

[21] Delzenne NM， Neyrinck AM， B？ckhed F， et al. Targeting gut microbiota in obesity： effects of prebiotics and probiotics [J]. Nat Rev Endocrinol， 2011， 7（11）： 639-646.

[22] Nistal E， Fernández-Fernández N， Vivas S， et al. Factors determining colorectal cancer： the role of the intestinal microbiota [J/OL]. Front Oncol， 2015， 5： 220 [2016-04-19]. http：//journal.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2015.00220/ full.

[23] Dejea CM， Wick EC， Hechenbleikner EM， et al. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers [J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2014， 111（51）： 18321-18326.

[24] Li J， Sung CY， Lee N， et al. Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellular carcinoma growth in mice [J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2016， 113（9）： E1306-E1315.

[25] Zhang HL， Yu LX， Yang W， et al. Profound impact of gut homeostasis on chemically-induced pro-tumorigenic inflammation and hepatocarcinogenesis in rats [J]. J Hepatol， 2012， 57（4）： 803-812.

[26] Friederich P， Verschuur J， van Heumen BW， et al. Effects of intervention with sulindac and inulin/VSL#3 on mucosal and luminal factors in the pouch of patients with familial adenomatous polyposis [J]. Int J Colorectal Dis， 2011， 26（5）： 575-582.

[27] Shah P， Fritz JV， Glaab E， et al. A microfluidics-based in vitro model of the gastrointestinal human-microbe interface[J/OL]. Nat Commun， 2016， 7： 11535 [2016-04-19]. http：// www.nature.com/ncomms/2016/160511/ncomms11535/full/ ncomms11535.html.

[28] Candela M， Guidotti M， Fabbri A， et al. Human intestinal microbiota： cross-talk with the host and its potential role in colorectal cancer [J]. Crit Rev Microbiol， 2011， 37（1）： 1-14.

[29] Gao Z， Guo B， Gao R， et al. Probiotics modify human intestinal mucosa-associated microbiota in patients with colorectal cancer [J]. Mol Med Rep， 2015， 12（4）： 6119-6127.

[30] Manzat-Saplacan RM， Mircea PA， Balacescu L， et al. Can we change our microbiome to prevent colorectal cancer development？ [J]. Acta Oncol， 2015， 54（8）： 1085-1095.

[31] Weir TL， Manter DK， Sheflin AM， et al. Stool microbiome and metabolome differences between colorectal cancer patients and healthy adults [J/OL]. PLoS One， 2013， 8（8）： e70803 [2016-04-19]. http：//journals.plos.org/plosone/article/ asset？id=10.1371%2Fjournal.pone.0070803.PDF.

[32] Baxter NT， Ruffin MT 4th， Rogers MA， et al. Microbiotabased model improves the sensitivity of fecal immunochemical test for detecting colonic lesions [J/OL]. Genome Med， 2016， 8（1）： 37 [2016-04-19]. http：//genomemedicine.biomedcentral. com/articles/10.1186/s13073-016-0290-3.

[33] Belcheva A， Irrazabal T， Martin A. Gut microbial metabolism and colon cancer： can manipulations of the microbiota be useful in the management of gastrointestinal health？ [J]. Bioessays， 2015， 37（4）： 403-412.