戴道鵬 沈 迎 張瑞巖 丁風(fēng)華 陸 林 陶 蓉

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血清可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1水平對冠狀動脈粥樣斑塊進展的預(yù)測價值

戴道鵬 沈 迎 張瑞巖 丁風(fēng)華 陸 林 陶 蓉

目的：探討冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化性心臟病患者血清可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)水平對冠脈粥樣硬化斑塊進展的預(yù)測價值。 方法：入選82例穩(wěn)定型心絞痛患者，檢測首次冠脈造影前空腹血清sTREM-1水平，患者接受冠脈造影隨訪復(fù)查，根據(jù)冠脈病變定量分析結(jié)果將患者分為斑塊進展組(n=47)和無斑塊進展組(n=35)。 結(jié)果：斑塊進展組血清sTREM-1水平顯著高于無斑塊進展組[(349.57±222.89) pg/mL對(176.85±118.62)pg/mL，P<0.001]。血清sTREM-1水平與進展斑塊數(shù)(P=0.002)及累計斑塊進展積分(P=0.009)顯著相關(guān)。經(jīng)校正傳統(tǒng)危險因素和冠脈病變血管數(shù)后， 血清sTREM-1水平增高是斑塊進展的獨立危險因素(OR=2.008，95% CI:1.377～2.930，P<0.001)。sTREM-1水平預(yù)測斑塊進展的ROC曲線下面積為0.754(95% CI：0.650～0.857，P<0.001)，最適截斷值為238.74 pg/mL(敏感度61.7%，特異性80.0%)。 結(jié)論：血清sTREM-1水平升高可能是冠脈粥樣硬化斑塊進展的預(yù)測指標(biāo)之一。

可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1；冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；斑塊進展

近年來，強效降脂、抗血小板和經(jīng)皮冠狀動脈(冠脈)介入治療的應(yīng)用等已顯著降低了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者的嚴(yán)重心血管不良事件[1-2]，但許多患者仍出現(xiàn)冠脈粥樣硬化斑塊進展、心絞痛復(fù)發(fā)，影響遠(yuǎn)期預(yù)后[3]。斑塊進展時，血管內(nèi)膜存在較強的炎性反應(yīng)[4]。

髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)是免疫球蛋白超家族成員，主要表達在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面[5]。sTREM-1是TREM-1缺乏跨膜區(qū)段的可溶性形式[6-8]。以往的研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者sTREM-1水平顯著升高，且與死亡率相關(guān)[9]，但血清sTREM-1水平與冠脈粥樣硬化斑塊進展的關(guān)系目前尚不清楚。本研究旨在探討血清sTREM-1水平對冠脈粥樣斑塊進展的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2013年9月至2014年3月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟科行冠脈造影的100例穩(wěn)定型心絞痛患者。穩(wěn)定型心絞痛的診斷依據(jù)美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，排除冠脈造影正常、慢性心力衰竭、心肌病、慢性感染、惡性腫瘤以及其他結(jié)締組織病患者。排除18例未隨訪復(fù)查冠脈造影的患者，其余82例完成隨訪復(fù)查的患者為本研究對象。本研究經(jīng)瑞金醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 冠脈造影和定量分析

所有患者接受經(jīng)股動脈或橈動脈路徑冠脈造影，圖像由2位經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)生閱讀和分析。動脈粥樣硬化斑塊進展的評估僅限于未置入支架的血管節(jié)段，所有直徑>1.5 mm的血管節(jié)段均納入評估。斑塊進展的標(biāo)準(zhǔn)為[11]：(1)首次造影狹窄程度≥50%的病變狹窄增加≥10%；(2)首次造影狹窄程度<50%的病變狹窄增加≥30%；(3)任何病變發(fā)展為完全閉塞；(4)首次造影示正常的血管節(jié)段出現(xiàn)新發(fā)狹窄≥30%。斑塊進展積分等于所有發(fā)生斑塊進展的血管節(jié)段的積分總和，狹窄增加50%計為0.5分[12]。另外，冠脈管腔狹窄≥50%計為1支血管病變[13]。

1.3 血清sTREM-1及生化指標(biāo)檢測

于首次冠脈造影當(dāng)日清晨抽取空腹12 h后靜脈血，檢測血脂、血糖、糖化血紅蛋白、腎功能等生化指標(biāo)，ELISA法檢測血清sTREM-1和超敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)水平(試劑盒均購自美國R&D公司)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。Kolmolgorov-Smirnov檢驗評估連續(xù)變量的正態(tài)性。連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以頻數(shù)(百分比)表示。兩組間計量資料比較采用非配對t檢驗或非參Mann-WhitneyU檢驗，兩組間計數(shù)資料比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。兩變量間關(guān)系采用Pearson或Spearman相關(guān)分析。多因素logistic回歸分析(前進法)用以評估冠脈粥樣硬化斑塊進展的獨立危險因素。受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析sTREM-1和hsCRP對斑塊進展的預(yù)測價值及其預(yù)測斑塊進展的最適截斷值。P<0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 基線特征及生化檢測結(jié)果

根據(jù)冠脈病變定量分析結(jié)果，將82例患者分為斑塊進展組(n=47)和無斑塊進展組(n=35)，兩組的隨訪時間分別為(14.69±4.95)個月和(14.35±5.33)個月(P=0.772)。與無斑塊進展組相比，斑塊進展組患者冠脈病變更加嚴(yán)重(P=0.018)，斑塊進展組中2支病變及3支病變的患者比例更高；但首次手術(shù)置入支架數(shù)并無顯著差別。兩組的性別組成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓、血脂紊亂及糖尿病患病率等均無顯著差別。兩組支架內(nèi)內(nèi)膜增生/支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率相似，血脂、空腹血糖、糖化血紅蛋白及腎功能指標(biāo)無顯著差異。斑塊進展組血清hsCRP水平顯著高于無斑塊進展組(P=0.031)。見表1。

2.2 血清sTREM-1與冠脈斑塊進展相關(guān)性分析

斑塊進展組血清sTREM-1水平顯著高于無斑塊進展組(P<0.001)，見表1。在82例患者中，血清sTREM-1水平與斑塊進展呈正相關(guān)(Spearman’sr=0.434,P<0.001)；在47例斑塊進展患者中，血清sTREM-1水平與進展斑塊數(shù)(Spearman’sr=0.334,P=0.002)和斑塊進展積分(Pearson’sr=0.287,P=0.009)呈顯著正相關(guān)。

2.3 多因素分析

模型1 納入冠脈病變支數(shù)及促進斑塊進展的傳統(tǒng)危險因素(冠脈病變支數(shù)、性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、脂蛋白a、三酰甘油及尿酸)，分析顯示，冠脈病變支數(shù)是斑塊進展的獨立危險因素(OR=1.951，95% CI：1.099～3.464，P=0.023)。模型2 納入模型1中危險因素及hsCRP和sTREM-1水平，分析顯示，sTREM-1(SD/2) (OR=2.008，95% CI：1.377～2.930，P<0.001)和冠脈病變支數(shù)(OR=2.767，95% CI：1.357～5.642，P=0.005)是斑塊進展的獨立危險因素。模型2優(yōu)于模型1，見表2。

表 1 兩組患者臨床特征和生化檢查比較

表2 冠脈粥樣硬化斑塊進展危險因素的

注：SD/2每增加1個單位代表血清sTREM-1水平增加102.00 pg/mL；R2為NagelkerkeR2

2.4 ROC曲線分析

sTREM-1的ROC曲線下面積為0.754(95% CI：0.650～0.857，P<0.001)，預(yù)測斑塊進展最適截斷值為238.74 pg/mL(敏感度 61.7%，特異性 80.0%)，hsCRP的ROC曲線下面積為0.551(95% CI：0.426～0.677，P=0.431)，見圖1。

圖1 hsCRP和sTREM-1預(yù)測斑塊進展的ROC曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生斑塊進展的穩(wěn)定性冠心病患者首次行冠脈造影時的血清sTREM-1水平顯著高于無斑塊進展組患者，且增高程度與斑塊進展數(shù)量和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示血清sTREM-1升高可能為預(yù)測斑塊進展的指標(biāo)。

冠脈粥樣硬化時，局部炎癥反應(yīng)加劇[14-15]。TREM-1受體是新近發(fā)現(xiàn)的一種固有免疫受體，可通過激動相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子DAP12，促進炎癥細(xì)胞分泌白介素-1β、腫瘤壞死因子-α和單核細(xì)胞趨化因子-1等，并且能夠協(xié)同其它固有免疫受體的致炎效應(yīng)，在Toll樣受體和NOD樣受體通路中發(fā)揮促進炎癥因子表達的作用[16-17]。sTREM-1是TREM-1受體的可溶性形式[6]。在炎癥狀態(tài)下，基質(zhì)金屬蛋白酶可剪切膜TREM-1受體，釋放sTREM-1，使血清sTREM-1水平增加[18]。本研究的結(jié)果與上述研究一致，提示在進展斑塊中，活化的巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表達膜TREM-1受體顯著增加，并且在基質(zhì)金屬蛋白酶的作用下釋放出大量sTREM-1，因此血清sTREM-1水平可以通過反映炎癥反應(yīng)的強度，起到預(yù)測斑塊進展的作用。

HsCRP是重要的炎癥指標(biāo)，本研究同樣顯示斑塊進展組血清hsCRP水平顯著高于無斑塊進展組，但是血清sTREM-1水平對斑塊進展的預(yù)測價值明顯高于血清hsCRP水平。在本研究中，我們還發(fā)現(xiàn)支架內(nèi)膜增生或再狹窄患者的血清sTREM-1水平高于支架完全通暢者，但兩者無顯著差異，血清sTREM-1是否與支架再狹窄相關(guān)，仍需進一步研究。

本文尚存在一定局限性。首先本研究納入的樣本量較小，以至于傳統(tǒng)認(rèn)為與斑塊進展相關(guān)的危險因素如血脂紊亂、糖尿病等均未顯示顯著性差異，但是該樣本量已經(jīng)滿足對兩組間血清sTREM-1水平做出顯著性差異統(tǒng)計的要求。其次，sTREM-1預(yù)測斑塊進展的分子機制以及TREM-1受體、血清sTREM-1與斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的關(guān)系有待深入研究。

總之，本研究表明，穩(wěn)定性冠心病患者血清sTREM-1水平升高可預(yù)測冠脈粥樣硬化斑塊進展，該指標(biāo)對冠心病患者的治療和臨床預(yù)后評估具有一定的價值。

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(收稿：2016-04-15 修回：2016-06-15)

(本文編輯：胡曉靜)

Value of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 level for predicting coronary plaque progression

DAIDaopeng,SHENYing,ZHANGRuiyan,DINGFenghua,LULin,TAORong.

DepartmentofCardiology,RuijinHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China

Objective:To investigate the possible role of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) level in predicting coronary plaque progression (PP) in patients with coronary atherosclerotic heart disease. Methods:82 patients with stable angina who underwent repeat coronary angiography were enrolled and divided into patients with PP (n=47) and without PP (n=35) according to quantitative coronary analysis. Serum levels of sTREM-1 were measured using ELISA kits before the first operation. Results:Serum sTREM-1 was significantly higher in patients with PP than those without PP [(349.57±222.89) pg/mL vs.(176.85±118.62) pg/mL，P< 0.001], and correlated with the number of PP (P=0.002) and cumulative obstruction score (P=0.009). After adjusting for conventional risk factors and number of total coronary artery lesions, serum sTREM-1 remained an independent determinant for PP (OR=2.008，95% CI:1.377～2.930,P< 0.001). ROC curve showed an area under the curve of sTREM-1 was 0.754 (95% CI：0.650～0.857，P<0.001) with an optimal cut-off point of 238.74 pg/mL for predicting PP biomarker (sensitivity 61.7%, specificity 80.0%) . Conclusion:Increased serum sTREM-1 level is a potential predicting biomarker for coronary PP.

Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1; Coronary artery disease; Plaque progression

200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟科

陶 蓉，Email:rongtao@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.013