程崗 王亞明 董超 張雷鳴 于新 尹豐 趙明明 趙虎林 方丹東 王鵬 李海龍 郭志峰 李慶崗 王洪偉 賈博 劉銳 張劍寧

(海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100048)

·腦腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究·

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的前瞻性治療研究

程崗 王亞明 董超 張雷鳴 于新 尹豐 趙明明 趙虎林 方丹東 王鵬 李海龍 郭志峰 李慶崗 王洪偉 賈博 劉銳 張劍寧*

(海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100048)

目的通過前瞻性研究，尋找安全有效的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)治療方法。方法2014年2月至2015年2月，共收治年齡75歲以下的PCNSL病例38例，給予甲氨蝶呤+替莫唑胺方案治療，使用或不使用利妥昔單抗(MT-R方案)，觀察此方案的臨床療效及安全性。結(jié)果按照影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)，38例患者中2周期后達(dá)到PR的患者共31例，SD 3例，PD 1例，死亡3例，有效率為81.58%。按照美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，共28例患者的ECOG評(píng)分較治療前減少1分或評(píng)分為1分以下，有效率為73.68%。惡心、嘔吐癥狀最常見，6例出現(xiàn)白細(xì)胞降低。死亡3例。結(jié)論MT-R方案具有良好的安全性，臨床效果滿意，但是對(duì)于用藥劑量及治療周期仍需進(jìn)行優(yōu)化。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤; 甲氨蝶呤; 替莫唑胺; 利妥昔單抗

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)是指原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤，近30年來本病的發(fā)病率增長(zhǎng)速度已經(jīng)超過腦膠質(zhì)瘤，其增長(zhǎng)速度無論在任何年齡組都居顱內(nèi)各腫瘤之首。未經(jīng)治療的PCNSL患者中位生存期僅為1.5～3個(gè)月，經(jīng)過正規(guī)治療，PCNSL的 5年生存期目前可以達(dá)到30%～40%，而且越早開始正規(guī)治療，臨床預(yù)后越好。目前，PCNSL的首選治療方法是以大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。自2013年6月以來，海軍總醫(yī)院神經(jīng)外科與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科聯(lián)合開展了以MT-R為誘導(dǎo)方案，聯(lián)合自體造血干細(xì)胞(autologous stem cell transplantation, ASCT)支持下的大劑量化療(high-dose chemotherapy, HDC)(HDC+ASCT)的治療研究，目前已經(jīng)入組38例患者，取得了良好的臨床療效，由于多數(shù)患者的療程尚無完成，本文僅對(duì)誘導(dǎo)期化療的效果及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

對(duì)象與方法

一、一般資料

2014年2月至2015年2月共入組PCNSL病例38例，其中男性及女性患者各19例，年齡29～75歲(平均54.7歲)。所有病例均通過立體定向活檢獲取病理標(biāo)本，經(jīng)病理檢查確診為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，并經(jīng)過胸部CT、腹部超聲或全身PET-CT檢查排除其他部位淋巴瘤可能性。

二、治療方案

誘導(dǎo)化療方案采用大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate, HD-MTX)+ 替莫唑胺( temozolomide, TMZ)±利妥昔單抗，第1天靜滴利妥昔單抗，375 mg/m2，第2天靜滴MTX，3.5 g/m2，第2天至第6天口服TMZ，100 mg/m2，21 d一個(gè)治療周期，每?jī)蓚€(gè)周期評(píng)效一次，若化療有效，則分離外周血干細(xì)胞，4個(gè)周期結(jié)束后擇期行自體造血干細(xì)胞(autologous stem cell transplantation, ASCT)支持下的大劑量化療(high-dose chemotherapy, HDC)(HDC+ASCT)。根據(jù)患者的實(shí)際情況酌情使用利妥昔單抗。

表1 ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)
Tab 1 ECOG performance status

GradeECOG 0Fullyactive，abletocarryonallpre?diseaseperformancewithoutrestriction 1Restrictedinphysicallystrenuousactivitybutambulatoryandabletocarryoutworkofalightorsedentarynature，e．g．，lighthousework，officework． 2Ambulatoryandcapableofallselfcarebutunabletocarryoutanyworkactivities．Upandaboutmorethan50%ofwakinghours． 3Capableofonlylimitedselfcare，confinedtobedorchairsmorethan50%ofwakinghours． 4Completelydisabled．Cannotcarryonanyselfcare．Totallyconfinedtobedorchair． 5Dead

Oken MM, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol, 1982, 5(6):649-655.

三、療效判斷

影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者每2個(gè)周期后進(jìn)行MRI增強(qiáng)掃描，根據(jù)檢查結(jié)果判斷療效。具體如下：完全緩解(complete response, CR)：無強(qiáng)化；部分緩解(partial response, PR)：腫瘤體積縮小50%以上；病情穩(wěn)定(stable disease, SD)：腫瘤體積縮小不到50%，或增大不超過25%；疾病進(jìn)展(progress disease, PD)：腫瘤體積增大超過25%。由于此項(xiàng)研究開展時(shí)間較短，大部分患者并未完成整個(gè)治療計(jì)劃，因此暫時(shí)以2周期結(jié)束作為療效判斷的時(shí)間點(diǎn)。病情達(dá)PR以上為有效，SD以下為無效。

美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療后2周期若患者的ECOG評(píng)分較治療前減少1分或評(píng)分為1分以下視為有效，ECOG≤2視為無效。

結(jié) 果

一、臨床療效

按照影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)，38例患者中2周期后達(dá)到PR的患者共31例，SD 3例，PD 1例，死亡3例，有效率為81.58%。按照ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，共28例患者的ECOG評(píng)分較治療前減少1分或評(píng)分為1分以下，有效率為73.68%。典型病例(圖1～3)。共有3名患者在完成第一周期化療后死亡，第一名患者病灶位于松果體區(qū)和中腦部位，第一周期結(jié)束后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但是回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院后出現(xiàn)梗阻性腦積水，未采取有效治療措施，腦疝死亡。第二名患者病灶位于鞍區(qū)，手術(shù)切除后進(jìn)行化療，化療后臨床癥狀一度好轉(zhuǎn)，但是出現(xiàn)明顯的電解質(zhì)紊亂以及血小板降低，全身狀況逐漸變差，死亡。第三名患者接受化療后MTX解毒效果不理想，用藥2 w后MTX血藥濃度仍高于正常范圍，患者逐漸出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，并發(fā)肺部感染及呼吸衰竭死亡。

二、不良反應(yīng)

惡心、嘔吐癥狀是最常見的不良反應(yīng)，所有患者均出現(xiàn)程度不等的惡心癥狀，但是相比而言，年輕患者耐受性明顯較好，出現(xiàn)明顯嘔吐癥狀的患者較少。年齡越大，出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀的幾率越高。另外，同一患者在不同治療周期內(nèi)產(chǎn)生惡心、嘔吐癥狀的情況并非完全一致，我們?cè)谥委熤邪l(fā)現(xiàn)一般在第三周期治療期間惡心、嘔吐癥狀最嚴(yán)重。7名患者有比較明顯的頭痛癥狀，一般在使用甲氨蝶呤期間癥狀明顯。6名患者化療期間出現(xiàn)白細(xì)胞降低，其中5名使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子后很快恢復(fù)正常，并不影響正常的化療，1名患者出現(xiàn)4度骨髓抑制，并發(fā)感染死亡。1名患者出現(xiàn)單純血小板降低，給予輸注血小板后效果不佳。4名患者出現(xiàn)明顯的轉(zhuǎn)氨酶升高，但是經(jīng)過保肝治療，停止使用化療藥后肝功能均逐漸恢復(fù)正常。

圖1 病例1患者不同治療周期后的頭顱MRI檢查結(jié)果，此患者已完成整個(gè)治療方案(病變?yōu)榧^所示)
Fig 1 MRI results of case 1 in different treatment cycles and the patient has complete the whole treatment protocol (arrow head showed the lesion)
A: Before the treatment; B: 2 cycles after the treatment; C: 4 cycles after the treatment.

圖2 病例20患者完成2周期化療后MRI檢查結(jié)果(病變?yōu)榧^所示)
Fig 2 MRI results of case 20 and the patient completed 2 cycles treatment (arrow head showed the lesion)
A: Before the treatment; B: 2 cycles after the treatment.

圖3 病例24患者完成2周期化療后MRI檢查結(jié)果(病變?yōu)榧^所示)
Fig 3 MRI results of case 24 and the patient completed 2 cycles treatment (arrow head showed the lesion)
A: Before the treatment; B: 2 cycles after the treatment.

討 論

長(zhǎng)期以來，PCNSL缺乏規(guī)范的治療方法，手術(shù)切除、全腦外放療(whole-brain radiotherapy, WBRT)以及多種化療方案都曾用于PCNSL的治療。自從大劑量甲氨蝶呤 (≥1 g/m2) 被證實(shí)能夠延長(zhǎng)PCNSL患者的生存期，2 557名PCNSL患者流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著HD-MTX的應(yīng)用，HIV陰性的患者中位生存期已經(jīng)由上世紀(jì)70年代的7.5個(gè)月上升到2000～2010年的14個(gè)月。

以HD-MTX為基礎(chǔ)的化療已經(jīng)成為治療PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)方案，但是有關(guān)MTX的最佳劑量、基于HD-MTX的最佳化療組合都沒有達(dá)成共識(shí)。在既往文獻(xiàn)報(bào)道中，MTX 的使用劑量為1～8 g/m2之間，目前比較得到公認(rèn)的劑量是≥3 g/m2，每10～21 d使用一次，能夠獲得較好的臨床療效和高濃度的腦脊液(cerebral spinal fluid, CSF)濃度。Abrey等[1]于2000年報(bào)道了有52名患者參加的臨床試驗(yàn)，使用5個(gè)周期的MPV(MTX 3.5 g/m2、長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2、甲基芐肼100 mg/m2)方案后CR率是58%，總生存(overall survival, OS)時(shí)間平均60個(gè)月，WBRT并不能延長(zhǎng)OS的時(shí)間，此后多項(xiàng)臨床試驗(yàn)都將此次試驗(yàn)結(jié)果作為療效評(píng)定的參考。隨后，Shah[2]將MTX的使用周期增加到7次，同時(shí)加用利妥昔單抗，結(jié)果顯示30名受試者CR率提高到78%，2年的OS和無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)分別為67%和57%。在一項(xiàng)有6個(gè)國(guó)家24個(gè)中心參與的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，79名患者被隨機(jī)分為MTX單藥治療組和MTX+阿糖胞苷治療組，進(jìn)行4個(gè)周期的化療后輔以WBRT，化療結(jié)束時(shí)兩組的CR率分別為18%和46%(P=0.006)，總體反應(yīng)率分別為40%和69%(P=0.009)，在平均30個(gè)月的隨訪期內(nèi)，分別有12名(32%)和20名(46%)患者存活，說明聯(lián)合用藥的療效要好于MTX單藥治療，但是血液系統(tǒng)毒性會(huì)相應(yīng)增加，這也是首個(gè)有關(guān)PCNSL治療的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)[3]。

除MTX之外，其他化療藥物的選擇主要是考慮透過血腦屏障的能力以及是否對(duì)外周淋巴瘤有效。替莫唑胺是一種口服烷化劑，可自行代謝為甲嗪咪唑胺，從而使O6-甲基鳥嘌呤-DNA的甲基轉(zhuǎn)移酶活性缺失，是治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一線藥物。替莫唑胺可穿透血腦屏障，又可增加放療的細(xì)胞毒性作用，而且所有年齡組的患者對(duì)本藥都有良好的耐受性，因此可用于PCNSL的誘導(dǎo)緩解，維持治療及作為放療增敏劑。一項(xiàng)多中心的臨床試驗(yàn)證實(shí)，HD-MTX治療后復(fù)發(fā)或難治PCNSL患者應(yīng)用替莫唑胺后，治療有效率達(dá)26%，其中大部分為完全緩解[4]。單獨(dú)使用替莫唑胺作為挽救治療也有效果，總反應(yīng)率為31%，1年生存率亦為31%，無進(jìn)展生存期的中位數(shù)和總生存期分別為21和50個(gè)月[5]。

利妥昔單抗是針對(duì)B細(xì)胞表面特異性CD20抗原的嵌合型單克隆抗體，大劑量使用時(shí)，腦脊液中濃度也相應(yīng)提高，同時(shí)安全性很好，由于絕大多數(shù)PCNSL是B細(xì)胞來源，因此利妥昔單抗適用于絕大多數(shù)PCNSL病例。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，利妥昔單抗聯(lián)合替莫唑胺具有很好的療效和耐受性[6,7]。

本研究中聯(lián)合HD-MTX、TMZ和利妥昔單抗作為PCNSL的誘導(dǎo)化療，初步研究結(jié)果顯示此方案具有良好的耐受性和安全性，最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐癥狀，從癥狀發(fā)生時(shí)間觀察，MTX及TMZ均與患者的惡心、嘔吐有關(guān)。頭痛主要發(fā)生在MTX使用當(dāng)天，應(yīng)為MTX的不良反應(yīng)。白細(xì)胞降低是最常見的血液系統(tǒng)毒性，多數(shù)發(fā)生在MTX解毒效果不佳的患者，其中一名死亡患者的原因就是由于MTX解毒效果不佳直接相關(guān)，提示MTX的充分解毒對(duì)于降低血液系統(tǒng)并發(fā)癥至關(guān)重要。初步研究結(jié)果顯示，按照影像學(xué)判斷標(biāo)準(zhǔn)，MT-R方案的有效率為81.58%。按照ECOG評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，有效率為73.68%，提示臨床效果較好。但是研究過程中也發(fā)現(xiàn)，部分患者的病情進(jìn)展較快，在下一周期開始前病灶再次出現(xiàn)增大，因此治療周期是否需要縮短、MTX及TMZ的用量是否需要調(diào)整需要在下一步治療中進(jìn)行調(diào)整。

近年來，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示大劑量化療支持下的自體干細(xì)胞移植對(duì)進(jìn)一步改善PCNSL患者臨床預(yù)后有良好效果，而且不會(huì)產(chǎn)生WBRT帶來的神經(jīng)毒性，有望成為一種新的治療方案。Cheng等[8]首次將HDC+ASCT用于新診斷的PCNSL治療，雖然在誘導(dǎo)階段僅有14%和86%的患者達(dá)到CR和PR，但是干細(xì)胞治療后3年CR為100%，OS為50%，而且患者的神經(jīng)功能得到明顯改善，沒有出現(xiàn)神經(jīng)毒性。此后的臨床試驗(yàn)對(duì)誘導(dǎo)方案、骨髓動(dòng)員和大劑量化療方案進(jìn)行探索，近年來，越來越多的學(xué)者傾向于使用更高劑量的MTX單藥作為誘導(dǎo)方案，因?yàn)檫@種方案引起神經(jīng)毒性的幾率相對(duì)較低，反應(yīng)率較高，從而有更多患者有機(jī)會(huì)接受HSCT。有兩個(gè)臨床試驗(yàn)采用此方案，3年和5年的OS分別是77%和69%[9]。在一項(xiàng)有18個(gè)中心參加的研究中，共79名65歲以下免疫正常的PCNSL患者接受了HD-MTX (8 g/m2)為基礎(chǔ)的化療和ASCT。治療后1年和2年的OS分別為92%和87%，共有5人死于感染。目前，國(guó)際結(jié)外淋巴瘤研究組(international extranodal lymphoma study group, IELSG)目前正在開展一項(xiàng)針對(duì)新診斷的PCNSL患者的隨機(jī)化Ⅱ期臨床試驗(yàn)，比較以MTX為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療或ASCT之間的療效差別。本研究中對(duì)于年齡≤65和ECOG≤2的患者，若誘導(dǎo)期化療有效，則進(jìn)行HDC+ASCT，有望進(jìn)一步提高療效，降低復(fù)發(fā)率。目前已經(jīng)有3名患者完成整個(gè)化療方案，正在隨訪中。

總之，由于PCNSL病例分散，目前國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)的前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)，因此我們利用本單位豐富的PCNSL病例資源，與北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科聯(lián)合開展以HD-MTX為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療聯(lián)合HDC+ASCT，這也是我國(guó)首個(gè)基于HDC+ASCT的PCNSL前瞻性臨床對(duì)照試驗(yàn)，該項(xiàng)研究成果有望為PCNSL治療尋找有效的治療方法，進(jìn)一步提高PCNSL的臨床療效。

1Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for primary CNS lymphoma: the next step [J]. J Clin Oncol, 2000, 18(17): 3144-3150.

2Shah GD, Yahalom J, Correa DD, et al. Combined immunochemotherapy with reduced whole-brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma [J]. J Clin Oncol, 2007, 25(30): 4730-4735.

3Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial [J]. Lancet, 2009, 374(9700): 1512-1520.

4Makino K, Nakamura H, Hide T, et al. Salvage treatment with temozolomide in refractory or relapsed primary central nervous system lymphoma and assessment of the MGMT status [J]. J Neurooncol, 2012, 106(1): 155-160.

5Reni M, Zaja F, Mason W, et al. Temozolomide as salvage treatment in primary brain lymphomas [J]. Br J Cancer, 2007, 96(6): 864-867.

6Rubenstein JL, Hsi ED, Johnson JL, et al. Intensive chemotherapy and immunotherapy in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: CALGB 50202 (Alliance 50202) [J]. J Clin Oncol, 2013, 31(25): 3061-3068.

7程崗, 章翔. 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 [J]. 中華神經(jīng)外科疾病研究雜志, 2013, 12(4): 382-384.

8Cheng T, Forsyth P, Chaudhry A, et al. High-dose thiotepa, busulfan, cyclophosphamide and ASCT without whole-brain radiotherapy for poor prognosis primary CNS lymphoma [J]. Bone Marrow Transpl, 2003, 31(8): 679-685.

9Illerhaus G, Marks R, Ihorst G, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation and hyperfractionated radiotherapy as first-line treatment of primary CNS lymphoma [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(24): 3865-3870.

Treatmentofprimarycentralnervoussystemlymphoma:aprospectivestudy

CHENGGang,WANGYaming,DONGChao,ZHANGLeiming,YUXin,YINFeng,ZHAOMingming,ZHAOHulin,FANGDandong,WANGPeng,LIHailong,GUOZhifeng,LIQinggang,WANGHongwei,JIABo,LIURui,ZHANGJianning

DepartmentofNeurosurgery,NavyGeneralHospitalofPLA,Beijing100048, China

ObjectiveA safe and effective treatment protocol for primary central nervous system lymphoma (PCNSL) in a prospective study is discussed.MethodsThirty-eight patients with PCNSL under 75 years were included in the study admitted to the hospital from February 2014 to February 2015. The patients were treated by methotrexate and temozolomide, and rituximab was used in some patients (MT-R protocol). Efficacy and safety of the protocol was investigated.ResultsAfter 2 cycles of treatment, PR was got in 31 patients, SD was achieved in 3 patients, and PD in 1 patient. There were 3 death cases. The effective rate was 81.58%. According to Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, 28 patients got 1 score after the treatment or the score was improved. The effective rate was 83.68%. Nausea and vomiting was common. Leucopenia happened in 6 patients. There were 3 death cases.ConclusionMT-R is a safe and effective treatment protocol for PCNSL. Dosage and treatment method need to be improved.

Primary central nervous system lymphoma; Methotrexate; Temozolomide; Rituximab

1671-2897(2016)15-005-04

R 739.4

A

程崗，主治醫(yī)師，E-mail: yjscg2003@126.com

*通訊作者：張劍寧，主任醫(yī)師，E-mail: jnzhang2005@163.com

2015-05-08；

2015-09-20)