嚴 鵬， 晁騰飛， 梅 齊， 胡廣原

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院腫瘤科，武漢 430030

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臨床研究

鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯對中重度腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛患者的療效觀察*

嚴 鵬， 晁騰飛， 梅 齊， 胡廣原△

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院腫瘤科，武漢 430030

目的 研究鹽酸羥考酮控釋片(奧施康定)聯(lián)合氟比洛芬酯治療中重度腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的療效及其對患者心理和生活的影響。方法 對128例患有中重度疼痛的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛強度采用數(shù)字分級法(NRS)進行評估，經(jīng)鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯注射液治療，觀察患者疼痛控制的有效率、顯效率以及不良反應，并使用漢密爾頓抑郁量表(HDRS)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表(WHOQOL-100)評價患者治療前后的心理狀況和生活質(zhì)量的變化。結(jié)果 128例患者中疼痛完全緩解26例，明顯緩解53例，疼痛控制的有效率為90.6%，顯效率為61.7%；不良反應主要為便秘、惡心嘔吐、腹脹、頭暈、厭食，均可耐受。通過HDRS、HAMA和WHOQOL-100量表評估，治療后疼痛患者在心理及生活質(zhì)量方面均較治療前有改善，并且重度疼痛組患者獲得的改善更加明顯。結(jié)論 鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移中重度疼痛有較好的臨床效果，患者的疼痛緩解率較高，聯(lián)合用藥的安全性也較好，且能明顯緩解患者的抑郁和焦慮情緒，提高患者的生活質(zhì)量，值得在臨床廣泛應用。

鹽酸羥考酮控釋片； 氟比洛芬酯； 骨轉(zhuǎn)移； 癌痛； 心理； 生活質(zhì)量

腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤患者常見的臨床癥狀，多見于肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌等，通常伴有轉(zhuǎn)移部位的疼痛并影響到肢體活動，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。在臨床實踐中，阿片類藥物是治療癌痛最基礎也是最主要的藥物，但腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛因常伴有炎性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛等特點，所以較一般性癌痛更為復雜，臨床上單用阿片類藥物往往不能得到滿意的鎮(zhèn)痛效果，但若只加大阿片類藥物的使用劑量又容易產(chǎn)生便秘、惡心嘔吐、腹脹等不良反應而嚴重影響腫瘤晚期患者的醫(yī)從性，進而影響其鎮(zhèn)痛效果，因此臨床上越來越多地開始嘗試聯(lián)合用藥來治療骨轉(zhuǎn)移癌痛[3-4]。鹽酸羥考酮控釋片是阿片受體的純激動劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體有很強的親和力，鎮(zhèn)痛機制與嗎啡相似，口服后血藥濃度會出現(xiàn)2個釋放時相，藥物作用能持續(xù)12 h，口服生物利用度高，比其它阿片類藥物的生物利用度有明顯優(yōu)勢[5-6]。氟比洛芬酯注射液是一種非甾體靜脈注射用靶向鎮(zhèn)痛藥物，它具有抗炎、止痛及解熱作用。與口服劑型相比，氟比洛芬酯注射液可最大程度避免對局部胃黏膜的刺激等不良反應，而且起效更快[7-8]。本研究觀察鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯注射液治療中重度腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的療效及其不良反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2013年12月至2015年10月期間，共納入在武漢同濟醫(yī)院治療的128例中重度腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛患者，均符合以下納入標準：病理學診斷為惡性腫瘤；影像學診斷明確有骨轉(zhuǎn)移；0～10分疼痛等級評分(Number Rating Scale，NRS)≥4；年齡大于18歲，預期壽命3個月以上。納入患者男77例，女51例，平均年齡(58.21±12.26)歲。原發(fā)腫瘤為：頭頸部癌23例，肺癌49例，胃癌13例，結(jié)直腸癌17例，乳腺癌19例，其他腫瘤7例。

1.2 方法

在治療前均充分與患者溝通病情，并充分告知本研究的方案，患者簽署知情同意書后納入本研究。按數(shù)字模擬評分法標準(NRS)進行疼痛評分，根據(jù)評分分為中度疼痛組和重度疼痛組。同時采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Rating Scale，HDRS)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Rating Scale，HAMA)和世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測定量表(World Health Organization Quality of Life-100，WHOQOL-100)評估患者治療前的情況。

治療方法：每天每位患者均靜脈輸注氟比洛芬酯注射液50 mg，同時根據(jù)滴定法滴定出奧施康定的合理用量并每天按時按量服用，在接受藥物治療1周后再次評價患者疼痛評分并再次填寫HDRS、HAMA和WHOQOL-100量表。

1.3 止痛效果評價標準

NRS評分，應用0～10數(shù)字表示疼痛強度，0為不痛，10為患者個人認為的極度疼痛。1～3分：輕度疼痛，雖有疼痛但能正常生活，睡眠不受干擾；4～6分：中度疼痛，疼痛明顯，不能忍受，正常生活及睡眠受干擾，要求服用止痛劑；7～10分：重度疼痛，強烈持續(xù)的劇烈疼痛，可伴有強迫體位及植物神經(jīng)功能紊亂的表現(xiàn)，睡眠嚴重受干擾。在128例患者中NRS評分為4分者16例，5分者19例，6分者21例，7分者20例，8分者22例，9分者18例，10分者12例。

療效觀察采用疼痛緩解度來評估，疼痛緩解度為(治療前評分-治療后評分)/治療前評分。0度為無緩解(疼痛未緩解)；1度為輕度緩解(疼痛緩解1/4)；2度為中度緩解(疼痛緩解1/2)；3度為明顯緩解(疼痛緩解3/4以上)；4度為完全緩解(疼痛消失)。有效率為(完全緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù)+中度緩解例數(shù))/患者總數(shù)×100%，顯效率為(完全緩解例數(shù)+明顯緩解例數(shù))/患者總數(shù)×100%。

1.4 不良反應評價標準

治療期間檢查和記錄患者的生命體征、ECOG評分。觀察和記錄患者出現(xiàn)的各種不良反應。不良反應評估按照美國國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標準(NCI-CTC)(第3版)進行。

1.5 焦慮和抑郁情緒評估

采用HDRS和HAMA兩種量表評估治療前后患者的心理狀態(tài)。

1.5.1 漢密爾頓抑郁量表 HDRS是在1960年由Hamilton編制。其中24項的版本是目前評定抑郁狀態(tài)時應用最為普遍的他評式量表之一，廣泛用于抑郁癥或因其它心理和生理疾病導致的抑郁癥狀的評定，其總分用來反映患者抑郁癥狀的程度，總分越高，抑郁癥狀越重，同時總分的變化也常用來衡量干預措施的療效，總分小于8分認定為沒有抑郁癥狀，超過20分為輕中度抑郁，超過35分則為重度抑郁[9-10]。

1.5.2 漢密爾頓焦慮量表 HAMA也是由Hamilton在1959年編制的，其14項版本是用于評定神經(jīng)癥和其它患者焦慮癥狀嚴重程度的最廣泛的他評式量表之一，其總分反映了患者抑郁癥狀的嚴重程度，超過14分提示患者的焦慮癥狀有臨床意義[9-10]。

1.6 生活質(zhì)量評估

采用WHOQOL-100量表評估治療前后患者的生活質(zhì)量情況。WHOQOL-100是從心理、生理、獨立性、社會關(guān)系、環(huán)境和精神支持6個方面評價被測試人員的生活質(zhì)量，有較好的信度和效度，每個領域得分按5分制計分。計算兩組患者生活質(zhì)量總評分，每個項目均以1～5級進行評分，得分越高表明生活質(zhì)量越好。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況

在初始治療前按照疼痛分級標準，128例患者中，有重度疼痛患者72例(56.2%)，中度疼痛56例(43.8%)。經(jīng)過1周時間的聯(lián)合藥物治療，中度疼痛組和重度疼痛組中達到4度疼痛緩解的例數(shù)分別為14和12；3度疼痛緩解的例數(shù)分別為21和32；2度疼痛緩解的例數(shù)分別為16和21；1度疼痛緩解的例數(shù)分別為4和5；余下的為未緩解。全組病例總有效率為90.6%，總顯效率為61.7%。其中，中度疼痛組有效率為91.7%，顯效率為62.5%，重度疼痛組有效率為90.3%，顯效率為61.1%，兩組之間差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯注射液的鎮(zhèn)痛療效

2.2 不良反應

鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯用于中重度骨轉(zhuǎn)移疼痛的不良反應輕微，主要為便秘、惡心嘔吐、腹脹和頭暈，對癥處理后大多可耐受。有些不良反應繼續(xù)用藥后，癥狀可自行緩解。全組不良反應見表2。

表2 鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯注射液的不良反應(例)

2.3 治療前后患者焦慮和抑郁情緒改善的評價

通過治療前后的量表調(diào)查，我們發(fā)現(xiàn)中度疼痛組和重度疼痛組患者在接受鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯的治療后焦慮和抑郁情緒均有改善，尤其是重度疼痛組的患者經(jīng)過治療，其HDRS和HAMA總分改善情況較中度疼痛組更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，見表3。

表3 治療前后兩組患者的HDRS和HAMA總分的改善情況±s)

2.4 治療前后患者生活質(zhì)量改善的評價

兩組患者在接受治療后，重度疼痛組患者WHOQOL-100量表的總分改善值與中度疼痛組比較有顯著性差異(P<0.05)。其中重度疼痛組患者在心理、社會關(guān)系和精神支持3項因子評分改善值上與中度疼痛組有顯著性差異(均P<0.05)，但在其它幾項因子評分的改善上無顯著性差異(均P>0.05)，這說明鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯治療可以改善中重度骨痛患者在多個層次上的生活質(zhì)量，尤其重度疼痛患者獲益更加明顯，見表4。

表4 治療前后兩組患者的WHOQOL-100評分改善值情況

3 討論

隨著醫(yī)學科技的發(fā)展，腫瘤及其并發(fā)癥的治療已成為全球醫(yī)學研究的熱點。隨著各種抗腫瘤新藥物和新技術(shù)的層出不窮，腫瘤患者長期生存也逐漸成為常態(tài)。據(jù)統(tǒng)計，腫瘤晚期患者中大約有70%都伴有不同程度的疼痛，嚴重影響其生活質(zhì)量甚至影響其心理健康。而腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛又恰恰是癌性疼痛中的典型代表，因為影響因素較多而難以得到理想的治療，所以更加值得臨床重視[11-12]。

骨轉(zhuǎn)移多發(fā)生在惡性腫瘤疾病進展的晚期階段，特別是病理類型為腺癌的惡性腫瘤，如前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、肺腺癌等，更容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[13-14]。惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移灶大多以溶骨性破壞為主，其導致癌痛的機制主要來自于腫瘤細胞對骨或骨膜上傷害性感受器所施加的化學和機械性刺激，還包括腫瘤浸潤感覺神經(jīng)所引起的疼痛。人體內(nèi)的巨噬細胞等炎性細胞也可通過釋放環(huán)氧化酶-2參與疼痛的產(chǎn)生，提示炎性細胞也可能參與了腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌痛的產(chǎn)生過程[15-16]。

目前臨床上腫瘤骨轉(zhuǎn)移癌痛的治療方法有很多。其中，阿片類鎮(zhèn)痛藥物是治療骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的基礎性藥物，而阿片類藥物、非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物、抗抑郁或抗驚厥藥物等的聯(lián)合用藥則是治療骨轉(zhuǎn)移癌痛鎮(zhèn)痛的基本原則。奧施康定是羥考酮的控釋劑型，它是一種純阿片受體激動劑，已廣泛應用于中重度癌痛的治療，具有起效快、鎮(zhèn)痛持續(xù)、強效的特點，服藥后1 h內(nèi)起效，鎮(zhèn)痛效果可持續(xù)12 h。而氟比洛芬酯注射液是一種非甾體類鎮(zhèn)痛藥，通過抑制脊髓和外周的環(huán)氧化酶從而減少前列腺素的合成，用于各種鎮(zhèn)痛，優(yōu)點在于沒有中樞抑制作用，對胃黏膜刺激較小，現(xiàn)主要應用于手術(shù)科室的臨時鎮(zhèn)痛。本研究通過觀察奧施康定聯(lián)合氟比洛芬酯注射液治療128例中重度骨轉(zhuǎn)移疼痛的腫瘤患者，利用兩種藥物在鎮(zhèn)痛作用機制上的互補性，中度疼痛組患者獲得的疼痛緩解總有效率和顯效率分別為91.7%和62.5%，重度疼痛組患者獲得的疼痛緩解總有效率和顯效率分別為90.3%和61.1%。兩組患者的主要不良反應是便秘、惡心嘔吐、腹脹、頭暈，但患者都能很好耐受。這充分說明無論是中度還是重度癌痛，鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯均有較好的止痛效果且副作用輕。

本研究發(fā)現(xiàn)接受奧施康定聯(lián)合氟比洛芬酯止痛治療的疼痛患者在心理及生活質(zhì)量方面均較治療前有改善，并且重度疼痛組患者獲得的改善更加明顯。究其原因，我們認為可能與重度疼痛患者在治療前的精神心理障礙和生活質(zhì)量下降的程度更重，當患者接受了有效的鎮(zhèn)痛治療后，其疼痛下降的主觀感覺更為明顯，最終形成了對精神心理和生活質(zhì)量的雙重改善。

綜上所述，鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合氟比洛芬酯非常適用于治療腫瘤中重度骨轉(zhuǎn)移疼痛，其不僅止痛效果好不良反應輕，而且更能改善腫瘤晚期患者的心理健康提高其生活質(zhì)量，因而值得臨床推廣應用。

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(2016-04-19 收稿)

Clinical Efficacy of Oxycodone Hydrochloride Controlled-release Tablets Combined with Flurbiprofen Axetil for Moderate and Severe Cancer Pain Caused by Bone Metastasis

Yan Peng，Chao Tengfei，Mei Qi et al

Department of Oncology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

Objective To investigate the clinical efficacy of oxycodone hydrochloride controlled-release tablets combined with flurbiprofen axetil for patients with moderate and severe cancer pain caused by bone metastasis，and the effects of the treatment program on the psychology and quality of life(QOL) of the patients.Methods The pain intensity of 128 cancer patients with moderate and severe pain due to bone metastasis was evaluated by number rating scale(NRS).The effective rate，obvious effective rate and adverse reactions were observed after patients were treated with oxycodone hydrochloride controlled-release tablets combined with flurbiprofen axetil injection.Hamilton Depression Rating Scale(HDRS)，Hamilton Anxiety Rating Scale(HAMA)and world health organization quality of life assessment instrument(WHOQOL-100)were adopted to evaluate the mental condition and QOL.Results After treatment，26 patients achieved complete remission and 53 patients had obvious remission in the 128 patients，with the effective rate being 90.6% and the obvious effective rate being 61.7%.The main side effects were constipation，nausea and vomiting，abdominal distension，dizzy and anorexia，and they could be tolerated well by the patients.HDRS，HAMA and WHOQOL-100 showed that the mental condition and QOL were greatly improved after treatment，especially in the severe cancer pain group(P<0.05).Conclusion Oxycodone hydrochloride controlled-release tablets combined with flurbiprofen axetil injection are effective in the treatment of patients with moderate and severe cancer pain caused by bone metastasis，with high pain remission rate and good safety achieved.Meanwhile，the mental disorders,like depression and anxiety,and QOL of the patients are greatly improved.

oxycodone hydrochloride controlled-release tablets； flurbiprofen axetil； bone metastasis； cancer pain； mentality； quality of life

*國家自然科學基金資助項目(No.81201820)

R734.2

10.3870/j.issn.1672-0741.2016.05.013

嚴 鵬，男，1981年生，主治醫(yī)師，E-mail：yappen@sina.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：h.g.y.121@163.com