中藥注射液：信任危機(jī)下如何補(bǔ)上“安全課”

中藥注射劑一度被認(rèn)為是中藥現(xiàn)代化發(fā)展史上的標(biāo)志。然而，伴隨著因中藥注射劑引發(fā)的安全事故頻頻發(fā)生，社會(huì)對(duì)中藥注射劑的爭(zhēng)議也越來(lái)越大。

“這個(gè)藥就像噩夢(mèng)，我不愿再回憶，請(qǐng)你理解?！庇忻襟w記者多次聯(lián)系凌昊（化名），幾乎都遭拒絕。

雖然已經(jīng)過(guò)去許久，但茵梔黃、黃疸、溶血、死亡等詞在凌昊面前仍需盡量避免。2016年1月，凌昊的兒子小楠（化名）在服用茵梔黃顆粒劑后發(fā)生溶血，因病情發(fā)展太快，搶救無(wú)效，最終離開(kāi)了人世。2016年9月7日，他剛剛以原告的身份參加完庭審，身心俱疲。不過(guò)，法院并沒(méi)有當(dāng)庭宣判結(jié)果。

就在此前一周，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱“食藥監(jiān)總局”）正式發(fā)布了修改茵梔黃注射液說(shuō)明書(shū)的公告。公告要求所有茵梔黃注射液生產(chǎn)企業(yè)增加“本品不良反應(yīng)包括過(guò)敏性休克”等警示語(yǔ)，并對(duì)“不良反應(yīng)”“禁忌”和“注意事項(xiàng)”進(jìn)行修訂。值得注意的是，在禁忌癥部分，第一次明確了“新生兒、嬰幼兒禁用”。

雖然僅涉及注射液一種劑型，但凌昊相信，“這個(gè)遲來(lái)的公告，是用命換來(lái)的。”

實(shí)際上，茵梔黃的尷尬遭遇折射的正是中藥安全性的“信任危機(jī)”。頻發(fā)的不良反應(yīng)，讓中藥注射劑成了“話題劑型”。

2016年7月，食藥監(jiān)總局發(fā)布的《國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2015年)》(下稱“監(jiān)測(cè)報(bào)告”)顯示，2015年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到中藥注射劑報(bào)告12.7萬(wàn)例次，其中嚴(yán)重報(bào)告9798例次。2015年中藥不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射劑占比為51.3%。

中藥注射劑是指從中藥材中提取有效物質(zhì)制成的可供注射入人體內(nèi)的無(wú)菌粉末或濃溶液。

30多年來(lái)，中藥注射劑一度被認(rèn)為是中藥現(xiàn)代化發(fā)展史上的標(biāo)志。

然而，多位業(yè)內(nèi)人士表示，伴隨著因中藥注射劑引發(fā)的安全事故頻頻發(fā)生，業(yè)內(nèi)對(duì)中藥注射劑的爭(zhēng)議也越來(lái)越大。

“中藥注射劑以野蠻的方式被注入人體，而我們卻不知道它潛在的成分會(huì)給我們帶來(lái)怎樣的風(fēng)險(xiǎn)。”一位醫(yī)藥行業(yè)人士如此表述。

每年約4億人次使用中藥注射劑

早在2006年，轟動(dòng)全國(guó)的魚(yú)腥草注射液事件導(dǎo)致北京、武漢兩地6人死亡。

公開(kāi)資料顯示，截至當(dāng)年6月，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共接到魚(yú)腥草注射液不良反應(yīng)報(bào)告5488例，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)258例，死亡44人。

2008年10月，云南紅河州第四人民醫(yī)院6名患者在輸注完達(dá)山制藥廠生產(chǎn)的刺五加注射液后，先后不同程度出現(xiàn)了周身不適、惡心、胸悶、胸痛，隨之出現(xiàn)血壓下降等癥狀。醫(yī)院立即停用注射液并實(shí)施搶救，但搶救無(wú)效死亡3人，其余患者經(jīng)救治脫離危險(xiǎn)，但出現(xiàn)了后遺癥。據(jù)云南省衛(wèi)生廳的調(diào)查，截至2008年10月13日，云南省報(bào)告完達(dá)山刺五加注射液藥物不良反應(yīng)的病例達(dá)32例。

2008年10月，4名新生兒在使用了山西太行藥業(yè)的茵梔黃注射液后，其中1名出生僅9天的嬰兒死亡。原衛(wèi)生部緊急召開(kāi)電話會(huì)議，要求各地立即停用該批號(hào)的注射液。雖然事后查明，這是一起因基層醫(yī)生超劑量使用而釀成的悲劇，但食藥監(jiān)總局藥品評(píng)價(jià)中心曾統(tǒng)計(jì)和分析了938例茵梔黃注射液的不良反應(yīng)報(bào)告表，其中過(guò)敏性休克8例，呼吸系統(tǒng)損害13例，出現(xiàn)發(fā)熱和腹瀉癥狀的新生兒分別高達(dá)12.9%和35.48%。

在這一系列醫(yī)療安全事件中，中藥注射劑均扮演了主角。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，目前中國(guó)每年大約有4億人次使用中藥注射劑。

監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，2015年中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量排名前五名的藥品分別是：清開(kāi)靈注射劑、參麥注射劑、血塞通注射劑、雙黃連注射劑、舒血寧注射劑。2015年，中藥注射劑嚴(yán)重報(bào)告主要涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等，包括過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現(xiàn)。

此外，監(jiān)測(cè)報(bào)告還稱，以上數(shù)據(jù)提示單獨(dú)或聯(lián)合其他藥品使用中藥注射劑均可出現(xiàn)不良事件，合并用藥可能加大中藥注射劑的安全風(fēng)險(xiǎn)。

市場(chǎng)規(guī)模超320億元

頻頻引發(fā)安全事故的中藥注射劑出現(xiàn)于混亂的抗戰(zhàn)年代。

1940年左右，由于抗戰(zhàn)艱苦，藥品匱乏，柴胡熬成湯劑(用于治療流行感冒、瘧疾)被進(jìn)一步以煎煮蒸餾方式制成針劑用于治療。

至此，世界上第一種中藥注射劑誕生，即“柴胡注射液”。

20年后，由于中國(guó)農(nóng)村和邊遠(yuǎn)地區(qū)霍亂、瘧疾等疾病肆虐橫行，全國(guó)掀起了轟轟烈烈的大搞中草藥群眾運(yùn)動(dòng)，中藥注射劑成為當(dāng)時(shí)發(fā)展的重點(diǎn)。

公開(kāi)資料顯示，至20世紀(jì)70年代，中國(guó)出現(xiàn)了大量的中藥注射劑品種，有資料報(bào)道的就達(dá)700多種。此后，中藥注射劑繼續(xù)升溫，20世紀(jì)八九十年代達(dá)到研發(fā)高峰。

“現(xiàn)在很多在用的中藥注射劑都是那時(shí)研發(fā)出來(lái)的?！北本┒Τ坚t(yī)藥咨詢負(fù)責(zé)人史立臣介紹，到目前為止，市場(chǎng)上生產(chǎn)中藥注射劑的藥企大大小小加起來(lái)已有幾千家。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，近5年來(lái)，中藥注射劑市場(chǎng)的復(fù)合增長(zhǎng)率約為22%，高于中成藥15.78%和整個(gè)藥品市場(chǎng)18.23%的增長(zhǎng)速度。

目前，我國(guó)有303個(gè)企業(yè)具有134個(gè)中藥注射劑品種1255個(gè)不同劑型規(guī)格的生產(chǎn)批文，其中常用品種50多個(gè)，中藥注射劑市場(chǎng)規(guī)模超過(guò)320億元。

“目前，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用中藥注射劑比例最高?！笔妨⒊颊f(shuō)。

業(yè)內(nèi)人士介紹，目前基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用中藥注射劑的費(fèi)用占用藥總費(fèi)用的比例最高，約占15%，二級(jí)醫(yī)院約占7%，三級(jí)醫(yī)院只占3%至4%。

“現(xiàn)在北京等一些大城市的醫(yī)生已經(jīng)很少傾向于使用中藥注射劑，主要也是出問(wèn)題怕?lián)?zé)任?！笔妨⒊急硎荆爸兴幾⑸鋭﹪?yán)重不良反應(yīng)多發(fā)生在縣級(jí)以下醫(yī)院的主要原因是基層醫(yī)務(wù)人員受素質(zhì)和知識(shí)水平的限制，不合理用藥的現(xiàn)象遠(yuǎn)比大醫(yī)院多?！?/p>

“患者在無(wú)意識(shí)中或許就被注射過(guò)中藥注射劑?！笔妨⒊急硎荆斑@完全取決于醫(yī)生的用藥選擇。”

“補(bǔ)課式”甚至“還債式”的研究

中藥注射劑安全事故頻發(fā)，根源到底何在？

首當(dāng)其沖的是中藥注射劑本身存在瑕疵。

“中藥注射劑的生產(chǎn)工藝其實(shí)不復(fù)雜，簡(jiǎn)單講就是將祖?zhèn)飨聛?lái)的中藥藥方熬制成的湯汁進(jìn)行提純的過(guò)程?！笔妨⒊冀忉?，“但在這個(gè)過(guò)程中，提純技術(shù)是關(guān)鍵?！?/p>

史立臣介紹，現(xiàn)實(shí)的提純技術(shù)并沒(méi)有達(dá)到理想的標(biāo)準(zhǔn)?！爱?dāng)下的中藥注射劑中都存在很多不可知的成分?！?/p>

“雖然中藥注射劑在上世紀(jì)七八十年代就已廣泛興起，并發(fā)展為一個(gè)巨大的藥用市場(chǎng)，但中藥注射劑的質(zhì)量、技術(shù)卻一直沒(méi)有改善?！敝袊?guó)中藥協(xié)會(huì)中藥材市場(chǎng)專業(yè)委員會(huì)主任周雷坦言。

“尤其需要注意的是，過(guò)去的很多中藥藥方本身就與西醫(yī)療法存在很大差異，比如有些藥方中汞、硫磺可入藥?！笔妨⒊颊f(shuō)，“但含有這些物質(zhì)的中藥注射劑如果采取直接注入靜脈的方式，那肯定有風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

在史立臣看來(lái)，從中藥里提取的多種成分由于其有效性和安全性尚且是未知數(shù)，如果通過(guò)靜脈注射，繞過(guò)了腸胃屏障直接進(jìn)入血液，必然存在安全隱患。

“本來(lái)通過(guò)口服的中藥藥方經(jīng)過(guò)熬制提純后，在搞不清雜質(zhì)是否對(duì)身體有害的情況下就注入人體血液內(nèi)，本身就是一件很野蠻的事。”史立臣如是說(shuō)。

伴隨著中藥注射劑成分存在不確定風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，各大藥企生產(chǎn)的中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量也是參差不齊。

2015年2月17日，華潤(rùn)三九醫(yī)藥股份有限公司(下稱“華潤(rùn)三九”)被曝出“舒血寧事件”。

舒血寧主要成分為銀杏葉，輔料為葡萄糖、乙醇，是中藥注射劑的一種。

北京食藥監(jiān)局發(fā)布的文件稱，在市場(chǎng)監(jiān)督檢查過(guò)程中，華潤(rùn)三九旗下北京華潤(rùn)高科天然藥物有限公司(下稱“華潤(rùn)高科”)生產(chǎn)的舒血寧注射液存在安全風(fēng)險(xiǎn)。

華潤(rùn)三九的公告顯示，出現(xiàn)問(wèn)題的舒血寧涉及兩個(gè)批次的不合格產(chǎn)品，并已銷入市場(chǎng)。

介于藥品存在安全風(fēng)險(xiǎn)，北京食藥監(jiān)局要求華潤(rùn)高科對(duì)存在安全風(fēng)險(xiǎn)的同批提取生產(chǎn)的舒血寧，按照《藥品召回管理辦法》實(shí)施召回。召回期間，華潤(rùn)高科不得再繼續(xù)舒血寧的生產(chǎn)和銷售。

華潤(rùn)三九的“舒血寧事件”僅是中藥注射劑生產(chǎn)質(zhì)量存在問(wèn)題的冰山一角。

周雷表示，目前藥廠技術(shù)水平參差不齊，一起生產(chǎn)就會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題。“醫(yī)生無(wú)法把控注射劑的質(zhì)量，因?yàn)樗麄冎皇且勒照f(shuō)明書(shū)對(duì)癥用藥?！?/p>

“事實(shí)上，中藥注射劑的生產(chǎn)在原材料采購(gòu)上就已存在問(wèn)題?！敝芾渍f(shuō)，“原材料存在問(wèn)題，其提取物就更有問(wèn)題。”

周雷介紹，中藥材這樣的農(nóng)產(chǎn)品重金屬殘留、農(nóng)藥殘留很高，而且由于國(guó)家沒(méi)有相關(guān)的采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)，在市場(chǎng)交易時(shí)存在質(zhì)量等級(jí)模糊等問(wèn)題。

“在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)下，沒(méi)有統(tǒng)一采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)，真假偽劣實(shí)在難以辨別。不符合標(biāo)準(zhǔn)的原材料一旦進(jìn)入生產(chǎn)線形成成品銷售，會(huì)存在嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)?！敝芾渍f(shuō)。

有業(yè)內(nèi)人士稱，國(guó)家針對(duì)中藥注射劑的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)亦存在缺陷。

目前中藥注射劑的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上是在套用西藥標(biāo)準(zhǔn)，但也并未完全遵循。“西藥研發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而且藥品成分清楚，是國(guó)際認(rèn)可的。”周雷說(shuō)，“但中藥的成分十分復(fù)雜，而且在臨床實(shí)驗(yàn)階段則是直接給人使用，沒(méi)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)。現(xiàn)在也被提出來(lái)，要先做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，再給人使用?！?/p>

“相對(duì)而言，中藥注射劑的成分太復(fù)雜，按理說(shuō)應(yīng)該采取比西藥研發(fā)更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)才對(duì)。”史立臣說(shuō)。

“當(dāng)前中藥注射劑不可測(cè)因素較多，應(yīng)該確保藥品質(zhì)量，詳細(xì)研究成分，關(guān)注臨床用藥情況，不斷評(píng)估后再投入市場(chǎng)?！敝袊?guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)中藥部副主任于志斌說(shuō)。

事實(shí)上，國(guó)家針對(duì)中藥注射劑存在的問(wèn)題也采取了一些監(jiān)管措施。

2009年7月，原國(guó)家藥監(jiān)局啟動(dòng)了全國(guó)“中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)”的專項(xiàng)行動(dòng)，對(duì)存在嚴(yán)重安全隱患的中藥注射劑，對(duì)不能保證用藥安全、不能控制風(fēng)險(xiǎn)或處方不合理的品種，予以淘汰或撤銷其批準(zhǔn)證明文件。

“這是‘補(bǔ)課式’甚至‘還債式’的研究?！敝袊?guó)中藥協(xié)會(huì)藥物研究評(píng)價(jià)中心辦公室主任李磊說(shuō)，事實(shí)上，中藥注射劑的不良反應(yīng)并不比化學(xué)藥品注射劑嚴(yán)重，但基礎(chǔ)研究的匱乏，讓公眾心生恐懼。他建議國(guó)家在兩三年甚至更短的時(shí)間內(nèi)，要求企業(yè)將“注意事項(xiàng)”“不良反應(yīng)”“用藥禁忌”等尚不明確的內(nèi)容，用大量的數(shù)據(jù)表述清楚，“中藥不該只講究辨證用藥，更應(yīng)該是精準(zhǔn)用藥?！?/p>

自中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)后，不少中藥大品種的上市后再評(píng)價(jià)也相繼鋪開(kāi)。

根據(jù)中國(guó)中藥協(xié)會(huì)的不完全統(tǒng)計(jì)，中藥單品單家過(guò)億元的品種有近兩百個(gè)，但多數(shù)沒(méi)有按新藥標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展系統(tǒng)的藥學(xué)基礎(chǔ)、安全性研究，也缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。多數(shù)中成藥文獻(xiàn)的證據(jù)級(jí)別集中在“論點(diǎn)及評(píng)論”“病例報(bào)告”級(jí)別，相當(dāng)數(shù)量是以用藥經(jīng)驗(yàn)、驗(yàn)方、病例集形式呈現(xiàn)，存在設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)葐?wèn)題。

“很多中成藥說(shuō)明書(shū)的‘功能主治’寬泛，無(wú)法根據(jù)病種‘對(duì)號(hào)入座’，或?qū)?dǎo)致以后無(wú)法進(jìn)行醫(yī)保報(bào)銷。”廣東一家中藥企業(yè)負(fù)責(zé)人直言擔(dān)憂，但他亦承認(rèn)，如今花大力氣進(jìn)行中藥上市后再評(píng)價(jià)的只是部分品牌企業(yè)。

“小企業(yè)、小品種，尤其是多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，往往進(jìn)展緩慢甚至毫無(wú)進(jìn)展?！彼f(shuō)，上市后再評(píng)價(jià)需要投入千萬(wàn)甚至上億元的資金，還要求企業(yè)具備較強(qiáng)的科研實(shí)力。

在李磊看來(lái)，再評(píng)價(jià)研究如果僅僅是重復(fù)驗(yàn)證中藥是否有不良反應(yīng)、不良反應(yīng)到什么程度，并無(wú)太大意義。他更期待企業(yè)重新審視產(chǎn)品臨床精準(zhǔn)定位，聚焦中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種，解決臨床急危重問(wèn)題，謹(jǐn)防臨床不辨證、多藥并用、超說(shuō)明書(shū)使用所帶來(lái)的安全事件對(duì)中藥注射劑產(chǎn)業(yè)的誤傷。

對(duì)于投入的巨額資金、物力和人力，李磊打趣：“在江湖上混，遲早是要還的嘛?！保ū究C合）※