邢鴻飛/編譯

化學(xué)為什么要合成？

邢鴻飛/編譯

●菲利普·鮑爾（Philip Ball）思考了很多理由來解釋化學(xué)家們?yōu)楹我铣煞肿?，并?quán)衡如若停止合成會(huì)帶來的得與失。

為什么化學(xué)家們要合成分子呢？明擺著（而且真實(shí)）的回答是：因?yàn)槲覀冃枰肿?。這就是為什么化學(xué)合成仍然充滿著活力，并將一如既往地為21世紀(jì)提供藥物、材料以及商品。這些年年為大家?guī)砀＠?015年，化學(xué)家們公開了一種全新的合成方法研制抗癌藥物紫杉醇（紫杉酚），以及可以當(dāng)做殺蟲劑的合成物NsA A（nodulisporic acid），還有抗艾滋病的生物堿。

合成分子的功利原因并不多。一名化學(xué)家可能想研究機(jī)理問題，諸如化學(xué)鍵的構(gòu)成。另一名化學(xué)家可能出于喜歡，或者對(duì)分子復(fù)雜的結(jié)構(gòu)感到好奇。研究目的本身的多樣性決定了實(shí)現(xiàn)這些目的方法的復(fù)雜性?？茖W(xué)家們研制分子的根本目的在于他們要把化學(xué)與其他科學(xué)明確地區(qū)分開來：化學(xué)制造的過程是一門藝術(shù)，就其本身而言值得培養(yǎng)。

化學(xué)合成可以衍生很多東西，比如對(duì)現(xiàn)有分子結(jié)構(gòu)的細(xì)微修改，或者合成新型材料。全合成，即用簡單試劑來合成的一個(gè)結(jié)構(gòu)復(fù)雜（往往天然）的完整分子，一直以來被認(rèn)為是藝術(shù)的縮影。但有人說，合成復(fù)雜分子作為重大項(xiàng)目的時(shí)代正在慢慢消失。這些耗時(shí)又耗資的工藝可能只得到為數(shù)不多的目標(biāo)分子。目前，科學(xué)家們采用地是分子合成的自動(dòng)組裝方法；往后，連合成的路線都可以自動(dòng)設(shè)計(jì)。

那么，我們是否可以認(rèn)為，精密的分子合成工藝能否堪比人們在電子書籍和按需印刷的時(shí)代手工制作一本經(jīng)典珍品的紙質(zhì)書籍呢？如果合成被局限為一種例行程式，化學(xué)家們會(huì)對(duì)此感到擔(dān)心嗎？

化學(xué)家們定期討論（并斥責(zé)）關(guān)于全合成是不是走到了盡頭，但由此往往產(chǎn)生更多的爭論。這種爭辯是錯(cuò)誤的。因?yàn)榛瘜W(xué)合成的方法和動(dòng)機(jī)都是瞬息萬變的。于是，我們應(yīng)該關(guān)注合成是如何影響人類的。這種影響可能部分由實(shí)用主義所推動(dòng)。但作為核心學(xué)科的化學(xué)合成也有教學(xué)及審美方面的訴求，這些都有賴于化學(xué)方程的功效。

通過全合成來制造復(fù)雜分子可能有諸多緣由。一個(gè)世紀(jì)以前，研究的主要目的往往是確定一個(gè)分子的結(jié)構(gòu)，正如羅伯特·羅賓遜在20世紀(jì)40年代對(duì)合成士的寧所做的研究：如果你知道反應(yīng)每一步都發(fā)生了什么，你就會(huì)知道最終的結(jié)果。然而，如今分子的結(jié)構(gòu)分析取得了諸多進(jìn)展，尤其是晶體學(xué)和核磁共振光譜學(xué)的發(fā)展，那種確定分子結(jié)構(gòu)的動(dòng)機(jī)已經(jīng)不復(fù)存在。

化學(xué)家們合成天然產(chǎn)品的另一個(gè)原因是因?yàn)楫a(chǎn)品的實(shí)用性。比起從罕見的生物中煞費(fèi)苦心的提取，化學(xué)合成的成本則低了很多。19世紀(jì)70年代，染料靛藍(lán)的化學(xué)全合成的成功致使靛藍(lán)植物大面積種植的終止，這就是一個(gè)非常典型的歷史案例。

今天，化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然化合物的全合成方法多數(shù)太復(fù)雜，因此其合成工藝在制藥行業(yè)的作用并不大。即使是1994年著名的化學(xué)全合成得到的紫杉醇也沒有創(chuàng)造較好的經(jīng)濟(jì)效益（目前它可以通過半合成手段從天然的前體中獲得，或者通過發(fā)酵）。然而天然產(chǎn)品的全合成可以讓化學(xué)家們獲得非天然的衍生品，這些衍生品可能具有藥理作用。例如，科學(xué)家們由此發(fā)現(xiàn)了新的抗生素。

再者，通過從零開始地合成復(fù)雜的天然分子的實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練，學(xué)生們能夠?qū)W習(xí)到行業(yè)需要的實(shí)踐技能。合成實(shí)驗(yàn)也提高了人們對(duì)化學(xué)基本原理的理解：反應(yīng)發(fā)生的條件和原因；分子形狀和功能之間的關(guān)系；等。化學(xué)合成的能力仍然是下一代化學(xué)家必須具備的非常關(guān)鍵的基本功，其合成工藝本身也是化學(xué)學(xué)科不可或缺的核心部分。同樣，缺乏繪畫技巧不會(huì)給藝術(shù)家?guī)砺闊?，但他們的發(fā)展空間則因此受到限制。

或許這就是為什么人們常說具有合成技能的化學(xué)家在制藥行業(yè)最容易找到工作。但尚未明了的是，這些技能是否能夠通過研究和制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子而獲得。事實(shí)上，馬薩諸塞州波士頓福泰制藥公司的德瑞克·羅威（Derek Lowe）則認(rèn)為，制藥公司并非看中合成技術(shù)本身，而是看中研究過程中快速解決問題的能力和面對(duì)挫折的能力。因?yàn)橄窈芏嘤袡C(jī)反應(yīng)一樣，如果沒有大量和反復(fù)的優(yōu)化，大多數(shù)的藥物根本發(fā)揮不了治療作用。

哈佛大學(xué)的喬治·懷特塞茲（George Whitesides）卻有著不同角度的擔(dān)憂。他擔(dān)心美國研究生做的且目前在中國廣泛開展的這類化學(xué)全合成實(shí)驗(yàn)會(huì)使他們徒勞無獲。因?yàn)閺墓に嚱嵌葋碚f，合成分子僅僅是尋求另一種制造工藝：如果其他合成路線的成本更低，則最好不要去嘗試競爭，外包這個(gè)業(yè)務(wù)即好。

無論如何，研究方法和研究結(jié)果僅僅是人們爭論的一小部分，但緣其涉及化學(xué)合成的目的而顯得尤為重要。21世紀(jì)中后期偉大的合成化學(xué)家，羅伯特·伍德沃德（Robert Woodward）和埃利亞斯·科里（Elias Corey）備受尊敬，并非因?yàn)樗麄兊难芯拷Y(jié)果，而是因?yàn)樗麄兊难芯窟^程，即他們精煉合成路線的方式。伍德沃德認(rèn)為，化學(xué)合成有一種天生的美：“為保證其持續(xù)力，化學(xué)合成對(duì)想象力和創(chuàng)造力形成獨(dú)特的挑戰(zhàn)，如同人類著書、繪畫以及追求時(shí)尚，或美麗或?qū)嵱茫嗷騼烧呒娴??！?/p>

這些概念只是該領(lǐng)域傳說中的一部分?；瘜W(xué)合成的里程碑以英雄的口吻講述，它們的前進(jìn)道路便是作為優(yōu)化的范例接受檢閱。人們常常用國際象棋的游戲作對(duì)比：勝利被視為個(gè)人魅力和天賦的成功。一個(gè)專業(yè)的全合成團(tuán)隊(duì)最近更是對(duì)他們的執(zhí)著進(jìn)行了辯護(hù)，他們說，合成“需要在那些付諸實(shí)踐的人身上發(fā)揚(yáng)美德和培養(yǎng)優(yōu)點(diǎn)：獨(dú)創(chuàng)性、藝術(shù)品鑒、實(shí)驗(yàn)技能、堅(jiān)持以及性格……容精準(zhǔn)科學(xué)和精密工藝為一體的雙重性讓人們體驗(yàn)到過程的刺激和超高的回報(bào)”。令眾多化學(xué)期刊出彩的巴洛克式碳框架常常受到行家們的青睞。

合理建構(gòu)

盡管如此，一些化學(xué)家們認(rèn)為，結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的天然產(chǎn)品的全合成目前已經(jīng)達(dá)到了頂峰。它們的確存在，但靠蠻力奪取頂峰就顯得毫無意義。羅威將此稱之為巨大天然產(chǎn)品制造過程中的“人浪-進(jìn)攻模式”，他開玩笑說，此模式終結(jié)于分子全合成的論文無人問津，用他的話說：“使用每個(gè)人都已經(jīng)知道的反應(yīng)和已經(jīng)可以預(yù)測結(jié)果的方法來研究自然會(huì)有效果?！?/p>

他說，有用的化學(xué)合成即創(chuàng)造新的化合物，一直以來鮮被發(fā)現(xiàn)，部分原因是由于該領(lǐng)域的競爭性太強(qiáng)。如果人們能夠使用有確定結(jié)果的方法，沒有人會(huì)浪費(fèi)時(shí)間尋找不同的方法。當(dāng)一些巨大的、復(fù)雜的天然產(chǎn)品成為下一個(gè)珠穆朗瑪峰時(shí)，簡潔便要成為研究生們追求速度和獨(dú)創(chuàng)性的犧牲品。

全合成的倡導(dǎo)者們反駁說，優(yōu)先權(quán)的爭奪和攀比誰能在最短的時(shí)間合成出最難的分子這種事，現(xiàn)在不常見了。研究的目的不再僅僅是建立理想的結(jié)構(gòu)，而是建立合理的結(jié)構(gòu)。例如，化學(xué)家們在產(chǎn)生少量廢料以及產(chǎn)生少量副反應(yīng)的合成路線中尋找一種經(jīng)濟(jì)的方法，既環(huán)保又可持續(xù)。英國劍橋大學(xué)的史蒂文·萊（Steven Ley）辛辛苦苦花費(fèi)22年完成了復(fù)雜天然殺蟲劑印楝素（azadirachtin）的合成，在2007年他說：“我不必要做第一，方法的簡潔才是吸引我的東西?！倍嗵澚撕铣深I(lǐng)域過往巨頭們的努力，現(xiàn)在從理論上說幾乎任何結(jié)構(gòu)的分子都可以制備出來。問題在于，它的合成是否實(shí)用并有推廣意義。

共同復(fù)雜性

對(duì)于一些化學(xué)家們，為了分子而合成分子似乎不再是工藝的頂峰。這大概也反映出化學(xué)這一學(xué)科整體目標(biāo)上的變化。懷特塞茲曾經(jīng)提出，如果化學(xué)作為原子和單個(gè)分子的科學(xué)，那么其通過實(shí)驗(yàn)?zāi)苋菀撰@得的目標(biāo)就消失了。按照他的說法，化學(xué)的未來在于能夠研發(fā)在一定尺度的范圍內(nèi)具有選擇性和功能性的復(fù)雜分子系統(tǒng)?；蛟S這就是化學(xué)能夠在醫(yī)學(xué)、材料、能源和信息領(lǐng)域中發(fā)揮其功能的唯一途徑。

再說說藥物研制流程中令人扼腕的停滯。盡管原因很復(fù)雜，其中一個(gè)因素可能是通過篩選和臨床試驗(yàn)來優(yōu)化單一藥物分子的漫長的研發(fā)舊方法不再是最佳選擇。分子醫(yī)學(xué)的未來可能在于相關(guān)的分子在“反應(yīng)場所”（化學(xué)空間）發(fā)揮的作用，正如細(xì)胞中的生物分子所作的一樣。畢竟，這是CRISPR-Cas9的基因編輯技術(shù)帶來的變革。與建筑異曲同工，化學(xué)在設(shè)計(jì)和應(yīng)用上都需要簡潔。

此外，生命分子的復(fù)雜性和多功能性并非來自大量的合成基質(zhì)和反應(yīng)，而是來自相當(dāng)小部分的組合——通過有限的連接反應(yīng)過程同時(shí)遵循自然選擇的規(guī)律來組合。當(dāng)然，他們最終會(huì)得到結(jié)構(gòu)相當(dāng)復(fù)雜的天然產(chǎn)品。但是“化學(xué)空間”（可能產(chǎn)生的分子的反應(yīng)系統(tǒng)）的理論和試驗(yàn)因?yàn)樗旧磉€是未知“黑箱”才顯得重要或獨(dú)特。

有著合成挑戰(zhàn)框架的復(fù)雜天然產(chǎn)品并不傾向于制造或轉(zhuǎn)換能量、不傾向于復(fù)制、不傾向于信息加工，更不傾向于位移或其他的什么。像大衛(wèi)·劉和哈佛的合作者們所進(jìn)行的工作表明，耦合變異和選擇的信息導(dǎo)向模式的自然合成機(jī)理，可能是制造有用合成分子的有效方法。事實(shí)上，那種方法又會(huì)產(chǎn)生新的組合方法：成鍵化學(xué)的出現(xiàn)是人們故意在尋找的，而不是希望它會(huì)在擴(kuò)展分子Eiger的過程中出現(xiàn)。這樣的研究工作說明，即使分子制造是化學(xué)企業(yè)的一個(gè)重要部分，傳統(tǒng)的有機(jī)合成并非是唯一，或者最好的方法。

自動(dòng)化的藝術(shù)

對(duì)于全合成常見的批判是說它極少在化工或制藥行業(yè)提供有用的工藝路線：它耗時(shí)太久，程序步驟太復(fù)雜，產(chǎn)出低效并且成本高昂。如果你想制造一個(gè)復(fù)雜的分子，你真的需要一大批專門的研究生整夜工作嗎？或者還是由機(jī)器來完成呢？

自動(dòng)合成在多肽和核酸方面已經(jīng)成為可能，可以通過郵購獲得任何序列。低聚糖的合成也可以采用這種方法。因此，我們獲得了利潤豐厚的肽和低核苷酸藥物。與此同時(shí)，糖蛋白藥物也在研制當(dāng)中。伊利諾伊大學(xué)香檳分校的馬丁·伯克（Martin Burke）所做的研究提出，大量種類繁多的小型和中型有機(jī)分子也可以這樣制備出來。

伯克使用單元反應(yīng)來制備具有模塊的碳結(jié)構(gòu)。他利用鈴木耦合，在靶催化劑催化基礎(chǔ)上，使在一個(gè)碳上的有機(jī)硼酸替代物與另一個(gè)碳上的鹵素替代物反應(yīng)。關(guān)鍵的技巧是：首先要控制這個(gè)過程進(jìn)行逐步的反應(yīng)，其次通過捕獲二氧化硅上的每個(gè)反應(yīng)的產(chǎn)物并使其程序自動(dòng)化，最后是在下一個(gè)步驟釋放它們。但這種方式不能建構(gòu)萬物。只能按動(dòng)按鈕，快速廉價(jià)地獲得一系列分子。伯克和他的同事們已經(jīng)用這樣的方法制造出了抗真菌（天然兩性霉素B）的且毒性不強(qiáng)的衍生產(chǎn)品。

自動(dòng)化并非新鮮事。微流體流動(dòng)過程進(jìn)行多步驟合成不需要在每一步提純，而此過程已經(jīng)使用了至少十年。在固有的一定溫度壓力和催化劑條件下可靠的成鍵反應(yīng)，即使是合成路線本身目前也能夠用機(jī)器來制定。

認(rèn)為合成會(huì)成為日常慣例的想法會(huì)令任何從小到大把它當(dāng)作藝術(shù)的人不安。這似乎類似于另一個(gè)說法，人工智能終有一天會(huì)作曲，會(huì)寫小說。然而國際象棋的“藝術(shù)”已經(jīng)被蠻力的數(shù)字計(jì)算所取代。至于化學(xué)合成為什么必須有所不同，人們沒有根本的答案，其實(shí)，為什么有一天“運(yùn)轉(zhuǎn)中的機(jī)器”會(huì)不會(huì)發(fā)現(xiàn)更優(yōu)越、更流暢和更有效的合成策略這個(gè)問題同樣沒有答案。

如果此言擊中，一些魔力將會(huì)消失。但可能會(huì)有實(shí)際的收益。今天我們需要快速地制造分子，來超越抗生素耐藥性的崛起。這一點(diǎn)得到了2010年由英國工程和物理科學(xué)研究委員會(huì)資助的“撥號(hào)分子”項(xiàng)目的承認(rèn)。該委員會(huì)旨在擴(kuò)大低核苷酸合成的流水線原則，以適用于合成小的有機(jī)分子。

項(xiàng)目的愿景是“在20到40年之間，科學(xué)家們將能夠使用安全、經(jīng)濟(jì)并可持續(xù)的過程在有用的時(shí)間范圍內(nèi)對(duì)終端客戶傳播任何所需分子”。其目的在于使用計(jì)算機(jī)算法設(shè)計(jì)制作目標(biāo)分子的最佳路線，要有一系列的“點(diǎn)擊”反應(yīng)，有效、可預(yù)測并且可靠。其目標(biāo)是在幾天之內(nèi)可以制造任何給定的分子。

更輕松的合成可以讓化學(xué)家們自由思考分子設(shè)計(jì)：將問題集中在我們值得做些什么。這是目前有效藥物開發(fā)的另一個(gè)重大障礙。伯克解釋道，我們還不知道自然如何使用規(guī)則來“設(shè)計(jì)”復(fù)雜的天然產(chǎn)物，很大程度上“因?yàn)樵谶@個(gè)復(fù)雜的化學(xué)空間里，試驗(yàn)和犯錯(cuò)的過程會(huì)因?yàn)楹铣烧系K而進(jìn)展緩慢”。

人類的努力

化學(xué)，與傳統(tǒng)制造業(yè)殊路同歸：它通過設(shè)計(jì)新工藝和制造新產(chǎn)物這種創(chuàng)新模式來改變未來。今天的汽車和電視機(jī)制造方式已不同于過去，那么為什么分子制造應(yīng)有不同呢？我們需要避免將想象中過去的年代浪漫化，而這種浪漫化就像設(shè)計(jì)師威廉·莫里斯（William Morris）重溫虛構(gòu)的中世紀(jì)的民間工藝品一樣。

與制造更復(fù)雜更大的分子相比，提高它們的實(shí)用性和有效性更重要。與建筑學(xué)一樣，化學(xué)在設(shè)計(jì)和應(yīng)用上都需要簡潔。然而，科學(xué)界對(duì)此至今沒有足夠的討論：它們?nèi)绾沃匾?，如何體現(xiàn)及如何激勵(lì)。就以自動(dòng)合成為例吧，這讓人聯(lián)想到數(shù)學(xué)中的比較。此番爭辯是關(guān)于一個(gè)數(shù)學(xué)證明是否應(yīng)該因其本身而知名，而忽略其方法，或者出于簡潔和形式，即完成的方式。機(jī)器的證明重要嗎？這樣的問題成為了科學(xué)的核心。我們告訴自己，雖然目標(biāo)是知識(shí)和能力，但其實(shí)還有其他需要我們珍惜的東西。

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：遙醒]