康新平，古麗巴哈爾·卡吾力

（1.廣東石油化工學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，廣東茂名525000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，新疆烏魯木齊市830011）

棉籽中棉酚粗提物顆粒劑的成型工藝優(yōu)選*

康新平1，古麗巴哈爾·卡吾力2*

（1.廣東石油化工學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，廣東茂名525000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，新疆烏魯木齊市830011）

目的：優(yōu)選棉酚粗提物顆粒劑成型條件。方法：分別以顆粒劑外觀、成型性、水分含量、流動(dòng)性、堆密度和溶化性作為綜合指標(biāo)，考察浸膏粉與輔料配比，粘合劑的類型，粘合劑的用量對(duì)棉酚粗提取成型條件的影響。結(jié)果：最佳成型工藝條件為浸膏粉與輔料（可溶性淀粉：微晶纖維素：甘露醇）比為1∶0.2∶0.1∶0.1，粘合劑為甲基纖維素，粘合劑用量為10%。結(jié)論：該顆粒劑外觀良好，吸濕性小，流動(dòng)性和溶化性好、水分含量合格，優(yōu)選的成型工藝簡(jiǎn)單、方便、可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

顆粒劑；正交試驗(yàn)；成型工藝

棉酚是一種黃色多酚類化合物，存在于錦葵科植物棉花的根、莖和種子中，因棉酚及其衍生物具有抗生育、抗腫瘤等醫(yī)藥作用，其潛在的商業(yè)價(jià)值受到人們的青睞[1，2]。研究表明，棉酚能抑制雄性害鼠生精細(xì)胞的產(chǎn)生，對(duì)農(nóng)林牧害鼠的生殖器官產(chǎn)生破壞作用，降低壬辰率及胎仔數(shù)量[3]，達(dá)到控制鼠害的作用。

本文在以廢棄棉籽為原料得到粗提物棉酚的基礎(chǔ)上，再用正交試驗(yàn)法優(yōu)選棉酚粗提物成為顆粒劑的成型工藝，從而為研制高效、低廉并穩(wěn)定的滅鼠藥奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器設(shè)備及材料

DJ600-2電子天平（成都倍塞克儀器儀表研究所）；DHG-9140A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海齊欣科學(xué)儀器有限公司）；電熱套（北京中興偉業(yè)儀器有限公司）；FWl35中草藥粉碎機(jī)（天津市泰斯特儀器有限公司）；RE-52旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海亞榮生化儀器廠）；LXJ-II（離心機(jī)上海安亭科學(xué)儀器廠）；快速水分測(cè)定儀（奧豪斯MB23水分分析儀）。

棉籽（石河子大學(xué)綠洲生態(tài)實(shí)驗(yàn)室提供）；可溶性淀粉（批號(hào)：20160110上海源葉生物科技有限公司）；微晶纖維素（批號(hào)：20160212武漢螢禾原料藥有限公司）；甘露醇（批號(hào)：20160321青海明月海藻集團(tuán)有限公司）。

1.2顆粒劑的制備

精密稱取不同比例的棉籽棉酚粗提物浸膏粉（簡(jiǎn)稱棉酚浸膏粉）和輔料過(guò)80目篩子，加入粘合劑適量制成軟材，擠壓過(guò)14目篩子，濕顆粒在50℃干燥，用12目篩子進(jìn)行整理，得到顆粒大小均勻的顆粒。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)定

采用綜合評(píng)分的方式，分別測(cè)定顆粒劑外觀、成形性、水分含量、流動(dòng)性和溶化性為指標(biāo)，權(quán)重系數(shù)平均為20%。

1.3.1外觀顆粒不均、色澤不一、有結(jié)塊為0～5.0分；顆粒色澤均勻一般、有結(jié)塊為6～10分；顆粒色澤較均勻、無(wú)結(jié)塊為11～15分；顆粒均勻、色澤一致、無(wú)結(jié)塊為16～20分。

1.3.2成形性的測(cè)定按照（中國(guó)藥典》一部2015年版附錄XI B篩分法中的雙篩分法測(cè)定。取單劑量包裝的顆粒劑5袋，稱定重量，置藥篩內(nèi)過(guò)篩。過(guò)篩時(shí)，將篩保待水平狀態(tài)，左右往返輕輕篩動(dòng)3min。不能通過(guò)一號(hào)篩和能通過(guò)四號(hào)篩的顆粒和粉末總和，不得超過(guò)8.0%為11～20分；超過(guò)8.0%為0～10分。

1.3.3水分含量的測(cè)定采用常壓干燥法測(cè)定，即烘箱預(yù)熱→稱量皿恒重（m3）→準(zhǔn)確稱樣+稱量皿（m1）→干燥1h→冷卻30min稱量→干燥1h→冷卻30min稱量→反復(fù)至恒重→準(zhǔn)確稱樣+稱量皿（m2）：

水分的計(jì)算：水分（%）=（m1-m2）/（m1-m3）× 100%

水分含量在2%～5%為合格10～20分；水分含量在5%以上不合格為0～10分。

1.3.4流動(dòng)性的測(cè)定采用固定漏斗法，即將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上lcm的高度處，此時(shí)漏斗下口距坐標(biāo)紙的距離為H，小心地將過(guò)篩后的顆粒沿漏斗壁倒人最上面的漏斗中，直到最下面漏斗顆粒的圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，此時(shí)由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐體底部的直徑R，計(jì)算出休止角tgα=H/R。休止角在30°以上為流動(dòng)性好10～20；休止角在30°以上為流動(dòng)性不好為0～10分。

1.3.5溶化率的測(cè)定在干燥至恒重的10mL離心管中加人顆粒約1g，精密稱定，加入沸水至10mL，攪拌振蕩5min，以3000r·min-1離心15minl，棄去上清液，在80℃將殘?jiān)娓芍梁阒?，精密稱定，計(jì)算溶化率[溶解率（%）=溶解顆粒質(zhì)量/顆粒質(zhì)量x 100%]。全部溶解，靜置片刻后有白色沉淀為0～5分；全部溶解，靜置片刻后有少許白色沉淀為6～10分；全部溶解，靜置片刻后無(wú)沉淀為11～15分；全部較快溶解，靜置片刻后無(wú)沉淀為16～20min[4，5]。

2　結(jié)果與討論

2.1單因素實(shí)驗(yàn)

2.1.1原輔料比例的篩選以外觀、成形性、水分、流動(dòng)性、溶化率為考察指標(biāo)，分別調(diào)節(jié)原輔料的比例為1∶0.1∶0.1∶0.1、1∶0.2∶0.1∶0.1、1∶0.2∶0.2∶0.1、1∶0.2∶0.2∶0.2、1∶0.3∶0.2∶0.2，以綜合評(píng)分方式選擇較適宜原輔料比例。結(jié)果顯示原輔料比例分別在1∶0.2∶0.1∶0.1、1∶0.2∶0.2∶0.1、1∶0.2∶0.2∶0.2時(shí)，顆粒劑考察指標(biāo)合格，綜合評(píng)分較高，結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1　原輔料比例篩選結(jié)果Fig.1Screening results of raw materials ratio

2.1.2粘合劑種類的篩選以外觀、成形性、水分、流動(dòng)性、溶化率為考察指標(biāo)，分別選擇淀粉漿、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等5種類型的粘合劑，以綜合評(píng)分方式選擇較適宜粘合劑。結(jié)果顯示選擇淀粉漿、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉為粘合劑時(shí)，顆粒劑考察指標(biāo)合格，綜合評(píng)分較高，結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2　粘合劑的選擇結(jié)果Fig.2Selection results of binder

2.1.2粘合劑濃度的的影響以外觀、成形性、水分、流動(dòng)性、溶化率為考察指標(biāo)，分別選擇粘合劑的濃度為5%、10%、15%、20%、25%，以綜合評(píng)分方式選擇較適宜粘合劑濃度。結(jié)果顯示選擇5%、10%、15%時(shí)，顆粒劑考察指標(biāo)合格，綜合評(píng)分較高，隨著濃度增加顆粒劑硬度增加，溶解度降低，結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3　粘合劑濃度的選擇結(jié)果Fig.3Selection results of binder concentration

2.2正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，確定以原輔料比例、粘合劑的種類和粘合劑的濃度為三個(gè)因素，每因素3個(gè)水平，采用L9（34）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選棉酚浸膏粉顆粒劑成型工藝條件。正交試驗(yàn)因素水平及實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1，2。

表1　因素水平表Tab.1Factors and levels

表2　正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果Tab.2Design and results of orthogonal test

結(jié)果表明：根據(jù)綜合評(píng)分結(jié)果，由直觀分析可得影響成型效果的因素大小為：B＞C＞A，最佳工藝參數(shù)為A1，B2，C2。結(jié)合工業(yè)化生產(chǎn)中節(jié)約能效，降低成本考慮，確定最佳成型工藝條件為即浸膏粉：可溶性淀粉∶微晶纖維素∶甘露醇=1∶0.2∶0.1∶0.1，粘合劑為甲基纖維素，甲基纖維素的用量為10%。

2.3驗(yàn)證試驗(yàn)

根據(jù)篩選得到的最佳成型工藝參數(shù)進(jìn)行三批次驗(yàn)證。所得顆粒外觀，粒度，水分，溶化性等均符合《中國(guó)藥典》2015年版一部附錄I C“顆粒劑”項(xiàng)下相應(yīng)要求口，顆粒色澤均勻一致，無(wú)結(jié)塊現(xiàn)象：成型性較高，含水量較低，為2.81%（RSD為0.81%），休止角為30.62°（RSD為1.02%），流動(dòng)性好；極易溶化。該成型工藝參數(shù)可靠，穩(wěn)定，重復(fù)性好，所得顆粒外觀，成型性和溶化性良好，水分低，流動(dòng)性好。

3　結(jié)論

顆粒劑不僅能夠保持中藥原有的治療效果，促進(jìn)人體對(duì)藥物的吸收，還有效節(jié)約了制藥時(shí)間，防止藥物發(fā)霉等。在制備中藥顆粒劑的工作中，包括很多步驟，制藥有提取、濃縮、制粒、烘干以及封裝等?，F(xiàn)階段，在世界范圍內(nèi)已經(jīng)開(kāi)始大量運(yùn)用中藥顆粒劑，而且也開(kāi)始重視研究中藥顆粒劑的生產(chǎn)技術(shù)、所選的輔料類型等。而且發(fā)展速度較快，我國(guó)已經(jīng)生產(chǎn)出200余種中藥顆粒劑。在我國(guó)中藥體系發(fā)展的過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用。與傳統(tǒng)的中藥湯劑相比，中藥顆粒劑是符合現(xiàn)代化社會(huì)發(fā)展需要的，而且也具備在世界發(fā)展的優(yōu)勢(shì)。在諸多優(yōu)點(diǎn)的前提下，我國(guó)的藥廠應(yīng)該繼續(xù)深入研究中藥顆粒劑，采用更先進(jìn)的成型工藝來(lái)拓展中藥顆粒劑的應(yīng)用范圍，這也是我國(guó)走向全球化的關(guān)鍵途徑[6，7]。

本研究結(jié)果表明，當(dāng)采用單一輔料不能解決成型工藝的所有要求是，可采用兩種輔料，有時(shí)候甚至采用多種輔料，往往可以得到很好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。提取物的粘性大，難于成型，不易制成顆粒。其制成的顆粒又易于吸濕而粘連。因此，分別選擇多功能輔料的微晶纖維素、提高病人的順應(yīng)性選擇甘露醇，考慮經(jīng)濟(jì)性選擇可溶性淀粉作為混和輔料，所制備顆粒劑外觀良好、流動(dòng)性和溶化性較高，成型率高，含水量低，符合藥典要求。

［1］柴秀航，付元元，畢艷蘭，等.棉仁中游離棉酚提取工藝的優(yōu)化［J］.中國(guó)油脂，2014，39（5）：61-65.

［2］王亞，畢艷蘭.響應(yīng)面優(yōu)化單溶劑體系棉酚提取工藝研究［J］.中國(guó)油脂，2015，40（8）：68-72.

［3］巨海蘭，馬武星，韓英，等.生物性不育劑防治林業(yè)鼠害試驗(yàn)［J］.青海農(nóng)林科技，2006，（4）：60-62.

［4］譚瑩，邱麗穎.“益元抑瘤湯”顆粒劑的成型工藝研究［J］.中成藥，2013，35（9）：2050.

［5］張健偉，劉力.復(fù)方鹿角顆粒的成型工藝優(yōu)選［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（9）：15.

［6］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（2015年版一部［M］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.

［7］鄧遠(yuǎn)輝，劉瑜彬，羅淑文，等.α-香附酮的分離及其解熱鎮(zhèn)痛作用研究［J］.中藥新藥與臨床藥理，2012，23（6）：620-623.

Ooptimal of forming process of gossypol in cottonseed crude extract granules*

KANG Xin-ping1，Gulibahar·Kawul2
（1.College of ChemicalEngineering,Guangdong University of Petrochemical Technology,Maoming 525000,China；2.College of Pharmacy，Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,China）

Objective:To optimize the extract granule forming conditions of gossypol.Methods:with the granule molding,appearance,moisture content,fluidity,bulk density and solubility as a comprehensive index,study the extract powder and the ratio of material,binder type,binder dosage on the effect of gossypol extraction of molding conditions.Results:the optimal process to extract powder and supplementary material（soluble starch:microcrystalline cellulose,mannitol）ratio of 1∶0.2∶0.1∶0.1,adhesive methyl cellulose,binder amount is 10%.Conclusion:the granules has good appearance,little moisture absorption,good fluidity,good solubility,good moisture content,and the optimum forming process is simple,convenient and feasible,and is suitable for industrial production.

granules；orthogonal test；forming process

TQ243.1

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20161171

2016-10-30

廣東石油化工學(xué)院科研基金資助項(xiàng)目（No.512116）

康新平（1971-），女，漢，安徽合肥人，博士，教授，主要從事化學(xué)教學(xué)以及應(yīng)用化學(xué)的研究工作。