·藥事管理·

藥品外部參考定價的參考籃子與間接參考研究Δ

莫雅妮1＊，錢軍程2，韓玉哲2，徐向東2，孟 群2#a，劉 寶1#b（1.復旦大學公共衛(wèi)生學院/國民健康社會風險預警協(xié)同創(chuàng)新中心/衛(wèi)生部衛(wèi)生技術(shù)評估重點實驗室，上海 200032；2.國家衛(wèi)生和計劃生育委員會統(tǒng)計信息中心，北京 100044）

目的：對藥品外部參考定價國家（地區(qū)）的參考籃子及間接參考進行研究，以為我國外部參考定價制度建設(shè)提供依據(jù)。方法：收集48個國家（地區(qū)）的外部參考籃子資料，采用t檢驗和Pearson分析對直接參考籃子和間接參考籃子的規(guī)模大小、高收入國家（地區(qū)）比例、同地域國家（地區(qū)）比例等情況進行描述、比較與相關(guān)性分析；同時，計算重復參考比例與間接參考次數(shù)。結(jié)果：直接參考籃子平均規(guī)模12個，以高收入國家為主。除歐洲國家外，其他國家（地區(qū)）參考同地域國家（地區(qū)）比例平均約為20%。間接參考籃子的國家（地區(qū)）個數(shù)主要為20～35個。間接參考籃子的人均國民收入低于直接參考籃子，且間接參考籃子規(guī)模擴大與直接參考籃子內(nèi)高收入國家（地區(qū)）數(shù)量存在一定相關(guān)，平均重復參考比例為88.5%，平均間接參考次數(shù)為4.5次。結(jié)論：目前藥品外部參考定價國家（地區(qū)）的參考籃子仍以高收入國家（地區(qū)）為主，且普遍存在間接參考現(xiàn)象。在構(gòu)建外部參考籃子時，應注意間接參考的規(guī)模擴大和重復參考等問題。

藥品定價；外部參考定價；參考籃子；間接參考

藥品外部參考定價（External reference pricing，ERP）是以藥品在一個或多個其他國家的價格為參考，形成本國藥品價格的藥品價格管理形式，在國際上有較為廣泛的應用[1]。2015年8月，在國務(wù)院頒布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）中指出，申請注冊新藥的企業(yè)需承諾其產(chǎn)品在我國上市銷售的價格不高于原產(chǎn)國或我國周邊可比市場價格，并首次明確表明在新藥審批環(huán)節(jié)中引入外部參考定價的原則[2]。顯然，有關(guān)ERP的參考國家籃子（Reference basket）的選擇將成為各方關(guān)注的焦點。在影響參考國家籃子選擇的眾多因素中，除經(jīng)濟、地域等因素外，間接參考（Indirect reference）也受到關(guān)注，尤其是在相互參考較普遍的歐盟國家，已有研究顯示間接參考可能擴大外部參考定價效應[3]。本研究基于目前國際上外部參考定價現(xiàn)況，重點圍繞外部參考定價的國家（地區(qū)）籃子和間接參考展開分析，以期為我國的外部參考定價制度建設(shè)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究首先對外部參考定價參考籃子與間接參考進行界定。實施外部參考定價的國家（以下簡稱ERP國家）所參考的一個或多個國家組成的國家集合稱為參考籃子，即直接參考籃子[4]。若籃子中的國家亦采取外部參考定價方式，則對ERP國家而言出現(xiàn)間接參考。由間接參考的國家組成的集合則構(gòu)成ERP國家的間接參考籃子（Indirect reference basket），或稱第二參考籃子（Second reference basket）。間接參考還存在較復雜的情況，假設(shè)國家A參考了國家B、C、D，而B國和D國同樣為ERP國家，B國參考籃子為C、E、F、G，D國參考籃子為B、C、F，則國家B、C、E、F、G構(gòu)成了A國的間接參考籃子。其中B國既是A國的直接參考國家，也是其間接參考國家。B國的價格不僅直接影響到A國，還可通過影響D國的價格間接影響A國，出現(xiàn)了重復間接參考；而由于B國和D國都參考了C國和F國，因此A國也多次間接參考了C國和F國的價格。

本研究以“外部參考定價”“國際參考定價”為中文主題詞，以“International reference pricing”“External reference pricing”“Drug pricing”“Price referencing”的多種組合為英文主題詞，在中國知網(wǎng)、PubMed、谷歌學術(shù)等數(shù)據(jù)庫以及相關(guān)國際組織和國家衛(wèi)生部門官方網(wǎng)站進行檢索，獲取相關(guān)文獻。

1.2 分析方法

首先說明間接參考籃子的獲得方法。X國為ERP國家（地區(qū)）之一，其直接參考籃子中的某個國家（W國）為ERP國家（地區(qū)）之一，則W國的直接參考籃子進入X國的間接參考籃子中。最終匯總得到X國的完整間接參考籃子。

分別以ERP國家（地區(qū)）、ERP國家（地區(qū)）的直接參考籃子、ERP國家（地區(qū)）的間接參考籃子為分析對象，從收入水平及地域分布情況兩個方面進行描述性分析。采用配對t檢驗對直接參考籃子和間接參考籃子的規(guī)模大?。▍⒖紨?shù)量）、高收入國家（地區(qū)）比例、同地域國家（地區(qū)）比例等情況進行比較。采用Pearson相關(guān)分析考察兩者相關(guān)性。統(tǒng)計分析采用STATA 12.0統(tǒng)計軟件，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

同時，為分析重復參考情況，通過分別比對每一個ERP國家（地區(qū)）的直接參考籃子與間接參考籃子中的國家（地區(qū)），將重復出現(xiàn)在兩個籃子中的國家（地區(qū)）的個數(shù)除以直接參考籃子規(guī)模的值作為衡量重復參考的指標，稱為重復參考比例。此外，對各ERP國家（地區(qū)）的間接參考籃子中國家重復出現(xiàn)的次數(shù)進行計數(shù)，記為間接參考次數(shù)，并計算各ERP國家（地區(qū)）平均間接參考次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 ERP國家（地區(qū)）的基本情況

基于學術(shù)文獻以及有關(guān)國際組織和國家（地區(qū)）官方報告，本研究確定了具有明確參考籃子的ERP國家（地區(qū)）共計48個[1，5-7]，涉及歐洲、美洲、大洋洲、撒哈拉以南的非洲和亞洲。各國（地區(qū)）收入水平分組和地域分組信息基于世界銀行發(fā)布的地域分組信息和2014年全球各國人均國民收入計算的收入分組。收入分組標準如下：低收入，人均國民收入≤$1 045；中低收入，$1 046≤人均國民收入≤$4 125；中高收入，$4 126≤人均國民收入≤$12 735；高收入，人均國民收入≥$12 736[8]。48個ERP國家（地區(qū)）參考籃子基本信息詳見表1。

本研究所考察的48個實行藥品外部參考定價的國家（地區(qū)）中，在歐洲與中亞地區(qū)最多（29個），其次為中東與北非地區(qū)（11個）。從收入水平來看，絕大部分ERP國家（地區(qū)）為高收入或中高收入國家（地區(qū)），僅1個（埃及）為中低收入國家。

具體來看，歐洲地區(qū)除英國和瑞典未采用ERP外，其他均為ERP國家（由于盧森堡無固定的參考國家籃子，是通過參考藥品的原產(chǎn)國進行外部參考定價，故未納入分析）。在東亞地區(qū)，使用ERP的有日本、韓國和中國臺灣，均屬于高收入國家（地區(qū)）。實施ERP的中高收入國家（地區(qū)）主要來自中東與北非、中亞地區(qū)和拉丁美洲（由于墨西哥對參考籃子中的國家進行周期性調(diào)整，故未納入研究）[7，9]。ERP國家（地區(qū)）所屬的收入水平與地域分布見表2。

表1 48個ERP國家（地區(qū)）參考籃子基本信息Tab 1 Basic information of the reference baskets of the 48 ERPcountries（regions）

表2 ERP國家（地區(qū)）的收入與地域分布數(shù)Tab 2 Number of geographical and income distribution of countries（regions）implementing ERP

2.2 直接參考籃子分析

對48個ERP國家（地區(qū)）的直接參考籃子規(guī)模和組成進行分析，平均參考國家數(shù)為12個，其中埃及參考國家數(shù)最多（34個），突尼斯最少（1個）。60.4%的ERP國家的參考籃子規(guī)模小于10個，僅有4個國家（埃及、波蘭、匈牙利和沙特阿拉伯）的參考國家數(shù)超過30個。直接參考籃子內(nèi)國家數(shù)量超過20個的國家有11個，來自歐洲、中亞、中東與北非。

2.2.1 直接參考籃子內(nèi)國家的收入分布情況 相關(guān)研究建議參考國家的選擇應選擇經(jīng)濟發(fā)展水平相似、地理位置接近的國家[10]，且有研究表明ERP國家與其參考籃子國家收入水平成正相關(guān)[11]，直接參考籃子國家的收入水平隨其ERP國家（地區(qū)）收入水平的提高而提高。但本研究顯示情況可能并非如此。直接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的收入分布詳見表3。

表3 直接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的收入分布（%%）Tab 3 Income distribution of countries（regions）in the direct reference basket（%%）

由表3可知，無論何種收入水平的ERP國家（地區(qū)）的直接參考籃子內(nèi)均以高收入國家為主，其中中高收入的ERP國家（地區(qū)）的直接參考籃子中高收入國家（地區(qū)）平均占比高達91.4%。同時參考表1可知，任何一個ERP國家（地區(qū)）的直接參考籃子中的高收入國家（地區(qū)）占比都超過50%。對各ERP國家（地區(qū)）的人均國民收入及其直接參考籃子的平均人均國民收入比較后發(fā)現(xiàn)，直接參考籃子的平均人均國民收入高于ERP國家（地區(qū)），但差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.150）。

2.2.2 直接參考籃子內(nèi)國家的地域分布情況 直接參考籃子內(nèi)國家的地域分布見表4。

表4 直接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的地域分布（%%）Tab 4 Geographical distribution of countries（regions）in the direct reference basket（%%）

由表4可知，在地域相似性上，歐洲與中亞地區(qū)體現(xiàn)得較為明顯，其直接參考籃子中超過90%的國家（地區(qū)）來自同一地域。其他地域的國家（地區(qū)）中，只有中東與北非的巴林參考籃子中同地域國家（地區(qū)）占比超過50%，其余ERP國家（地區(qū)）僅少量參考了同地域的國家。而東亞與太平洋地區(qū)的新西蘭，拉丁美洲的巴西，撒哈拉以南的非洲，中東與北非的馬耳他、突尼斯、伊朗和以色列等7國則完全未參考同地域國家（地區(qū)）。

2.3 間接參考籃子分析

對ERP國家（地區(qū)）的間接參考籃子的構(gòu)成進行分析后發(fā)現(xiàn)，平均間接參考國家（地區(qū)）為30個，間接參考規(guī)模差異較大，為3～57個不等。大部分ERP國家（79%）間接參考國家（地區(qū)）的個數(shù)在20～35個之間。

從收入分布來看，各組ERP國家（地區(qū)）的間接參考籃子內(nèi)高收入者平均占比均超過90%。從地域分布來看，歐洲與中亞國家在間接參考籃子中仍然占主體地位，所有ERP國家（地區(qū)）的地域分組的間接參考籃子內(nèi)歐洲與中亞地區(qū)國家（地區(qū)）的平均占比均超過70%，相對直接參考籃子而言，該比例有所提高。此外，與直接參考籃子相比，間接參考籃子內(nèi)同地域國家（地區(qū)）的占比無明顯變化，仍有7個國家（加拿大、澳大利亞、新西蘭、巴西、南非、阿爾及利亞、突尼斯）的間接參考籃子內(nèi)完全不包含同地域國家（地區(qū)）。間接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的收入分布見表5，間接參考籃子內(nèi)國家的地域分布見表6。

表5 間接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的收入分布（%%）Tab 5 Income distribution of countries（regions）in the indirect reference basket（%%）

表6 間接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的地域分布（%%）Tab 6 Geographical distribution of countries（regions）in the indirect reference basket（%%）

2.4 直接參考籃子與間接參考籃子的比較與相關(guān)性分析

2.4.1 直接與間接參考籃子的規(guī)模比較 間接參考籃子的規(guī)模明顯大于直接參考籃子，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。而通過Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，間接參考籃子規(guī)模與直接參考籃子內(nèi)的ERP國家（地區(qū)）個數(shù)之間存在正相關(guān)性（r＝0.587，P＜0.001），即一個國家（地區(qū)）的直接參考籃子中ERP國家（地區(qū)）數(shù)量越多，其間接參考籃子的規(guī)模越大。

進一步對籃子規(guī)模擴大幅度（間接參考籃子規(guī)模相對于直接參考籃子規(guī)模的擴大幅度）進行分析。結(jié)果顯示，對直接參考籃子內(nèi)高收入國家占比小于100%的ERP國家（地區(qū)）而言，間接參考籃子規(guī)模擴大幅度與直接參考籃子中高收入國家（地區(qū)）占比呈一定正相關(guān)（r＝0.372，P＝0.009）。該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能是被參考的高收入國家（地區(qū)）多為ERP國家（地區(qū)），且這部分國家（地區(qū)）更傾向于在自己的參考籃子中納入數(shù)量較多的國家（地區(qū)）。

2.4.2 直接與間接參考籃子的收入水平比較 研究結(jié)果顯示，直接參考籃子內(nèi)高收入國家（地區(qū)）占比與間接參考籃子類似，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.553），兩個籃子內(nèi)均以高收入國家（地區(qū)）為主。進一步比較ERP國家（地區(qū)）的收入水平（取該國人均國民收入值）、直接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的收入水平（取籃子內(nèi)國家人均國民收入的平均值，下同）以及間

接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的收入水平后發(fā)現(xiàn)。直接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的收入水平略高于ERP國家（地區(qū)）的收入水平（P＝0.001），而間接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的收入水平低于直接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）（P＝0.014）。產(chǎn)生該現(xiàn)象的可能原因是間接參考籃子中包括了較多收入水平低于直接參考籃子的國家（地區(qū)），也可能是由于間接籃子規(guī)模擴大導致的。

2.4.3 直接與間接參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）的地域構(gòu)成比較研究結(jié)果顯示，間接參考籃子內(nèi)同地域（與其ERP國家同地域）國家（地區(qū)）占比與直接參考籃子中該比例成正相關(guān)（P＜0.001），但間接參考籃子內(nèi)同地域國家（地區(qū)）占比小于直接參考籃子，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），這可能受到間接參考籃子規(guī)模擴大的影響，稀釋了地理相近國家（地區(qū)）對ERP國家（地區(qū)）的參考作用。

2.5 重復參考情況分析

2.5.1 重復參考比例 經(jīng)統(tǒng)計，除突尼斯外，其余ERP國家（地區(qū)）均存在重復參考的情況?？傮w來看，ERP國家（地區(qū)）直接參考籃子的平均重復參考比例達到88.5%，即各ERP國家（地區(qū)）平均直接參考12個國家（地區(qū)），其中有約10個國家（地區(qū)）被再次參考，納入到各ERP國家（地區(qū)）的間接參考籃子中。其中32個ERP國家（地區(qū)）的重復參考比例為100%。

2.5.2 間接參考比例 從多次間接參考的情況看，ERP國家（地區(qū)）的間接參考籃子中的國家（地區(qū)）平均間接參考次數(shù)為4.5次，即間接參考籃子內(nèi)的國家（地區(qū)）平均要被參考他的ERP國家（地區(qū)）間接參考4.5次。除澳大利亞和突尼斯外，其他ERP國家（地區(qū)）的間接參考籃子內(nèi)的國家（地區(qū)）都存在被多次參考的情況。其中平均間接參考次數(shù)最多的國家（地區(qū)）均來自歐洲與中亞地區(qū)，其中匈牙利、波蘭、芬蘭、意大利、斯洛伐克和比利時等6國的平均間接參考次數(shù)超過10次。具體看來，埃及的間接參考籃子內(nèi)法國（22次）和英國（20次）被參考次數(shù)最多，說明在埃及直接參考的34個國家（地區(qū)）中，分別有22個、20個ERP國家（地區(qū)）使用外部參考定價再次參考了法國和英國，因此這兩個國家對埃及外部參考定價的影響可能遠超其他參考國家（地區(qū)）。

3 討論

本研究從參考籃子和間接參考的角度出發(fā)，對各ERP國家（地區(qū)）的直接參考籃子和間接參考籃子的規(guī)模和構(gòu)成進行了描述，并對這兩個籃子之間存在的差異進行了比較。根據(jù)研究結(jié)果，我國在建設(shè)藥品外部參考定價體系時應注意以下兩個問題。

3.1 參考籃子的規(guī)模和構(gòu)成要適宜

本研究結(jié)果顯示，48個國家（地區(qū)）的平均直接參考籃子為12個，這和部分文獻提倡的“參考國家（地區(qū)）以6～12個為宜”的結(jié)果一致[11]。但近年來部分國家（主要是部分歐洲國家）出現(xiàn)的參考籃子規(guī)模擴大的情況亦值得關(guān)注[12]，也有學者建議盡可能納入更多的參考國家（地區(qū)）以減小某個國家對定價帶來的直接或間接影響[13]。目前來看，我國在確定參考籃子時應避免選擇過多的參考國。同時，大部分中高收入國家（地區(qū)）也參考了較多高收入國家（地區(qū)），目前尚無充分證據(jù)顯示以高收入國家（地區(qū)）為主的參考籃子給這些國家（地區(qū)）的藥品價格產(chǎn)生了影響。因此我國外部參考籃子仍應優(yōu)先選取收入水平相近的中高收入國家（地區(qū)），同時適當參考部分新藥上市較快、藥品價格穩(wěn)定的高收入國家（地區(qū)）。

3.2 重視間接參考帶來的影響

研究表明，間接參考有可能造成價格影響的擴大。以某種在所有參考德國的國家均有上市的藥品為例，若該藥品在德國降價1歐元，可能會使得其在荷蘭的價格下降0.27～0.29英鎊，在愛爾蘭下降0.21～0.23英鎊，在奧地利下降0.07英鎊；而由于奧地利還直接參考了荷蘭和愛爾蘭的價格，其價格還會再下降0.08英鎊[13]。間接參考使直接參考籃子內(nèi)各國對ERP國家的藥品價格的影響程度存在差異，這進一步要求在選擇外部參考定價的計算方式（如取平均值）時有必要考慮該差異化情形（如考慮納入權(quán)重），同時有必要進一步開展關(guān)于重復參考比例以及間接參考次數(shù)對ERP國家（地區(qū)）價格水平影響的實證研究，為參考定價計算方式的確定提供科學依據(jù)。目前，建議我國在建立參考籃子的過程中，應控制參考籃子內(nèi)國家（地區(qū)）重復參考比例，避免納入間接參考次數(shù)過高的國家（地區(qū)）。

最后需要指出，盡管本研究較為全面地考察了外部參考定價的國際應用情況和其間接參考問題，但并未涉及藥品價格管理的其他相關(guān)體制和衛(wèi)生體系，尚需在未來的研究中予以考慮和完善。

[1] Ruggeri K，Nolte E.Pharmaceutical pricing：the use of external reference pricing[R].California：The RAND Corporation，2013.

[2] 國務(wù)院.國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（國發(fā)〔2015〕44號）[EB/OL].（2015-08-18）[2016-09-26].http：//www.gov.cn/zhengce/content/2015-08/18/ content_10101.htm.

[3] Persson U，J?nsson B.The end of the international reference pricing system[J].Appl Health Econ Health Policy，2016，14（1）：1.

[4] 常峰，孫潔.日本新藥國際參考定價方法對我國的啟示[J].中國新藥雜志，2014，23（5）：510.

[5] Kaló Z，Alabbadi I，Al Ahdab OG，et al.Implications of external price referencing of pharmaceuticals in middle east countries[J].Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res，2015，15（6）：993.

[6] Bertoldi AD，Helfer AP，Camargo AL，et al.Is the Brazilian pharmaceutical policy ensuring population access to essential medicines[J].Global Health，2012，doi：10.1186/ 1744-8603-8-6.

[7] Toumi M，Rémuzat C，Vataire AL，et al.External reference pricing of medicinal products：simulation based considerations for cross country coordination[R].European Union，2014.

[8] The World Bank.World bank country and lending groups [EB/OL].[2016-09-25].https：//datahelpdesk.worldbank. org/knowledgebase/articles/906519.

[9] Wilsdon T，F(xiàn)iz E，Kirkpatrick H.The international impact of Swiss drug regulation[R].Switzerland，Basel：Interpharma，2013.

[10] World Health Organization.Who guideline on country pharmaceutical pricing policies[R].Geneva：WHO，2015.

[11] Leopold C，Vogler S，Mantel-Teeuwisse AK，et al.Differences in external price referencing in Europe：a descriptive overview[J].Health Policy，2012，104（1）：50.

[12] 田鶴，管曉東，劉洋，等.藥品價格國際比較參比國家遴選原則探討[J].中國藥房，2014，25（24）：2 220.

[13] Stargardt T，Schreyogg J.Impact of cross-reference pricing on pharmaceutical prices：manufacturers'pricing strategies and price regulation[J].Appl Health Econ Health Policy，2006，5（4）：235.

Study on the Reference Basket and Indirect Reference in External Reference Pricing for Pharmaceuticals

MO Yani1，QIAN Juncheng2，HAN Yuzhe2，XU Xiangdong2，MENG Qun2，LIU Bao1（1.School of Public Health，F(xiàn)udan University/The Innovation Center for Social Risk Governance in Health/Key Lab of Health Technology Assessment，Ministry of Public Health，Shanghai 200032，China；2.Center for Statistical Information，National Health and Family Planning Commission，Beijing 100044，China）

OBJECTIVE：To provide reference for the establishment of China’s external reference pricing system for pharmaceuticals by studying on national（local）reference basket and indirect reference.METHODS：The information for the external reference baskets of 48 countries（regions）were collected from the literatures，t-test and Pearson analysis were performed for the description，comparison and correlation analysis of direct and indirect reference baskets in terms of size，rate of high-income countries（regions），rate of countries（regions）in the same geography，etc；meanwhile，the rate of repeated reference and quantitative index of indirect reference were calculated.RESULTS：The average size of direct reference baskets was 12，in which high-income countries（regions）formed the lion’s share.Except for European countries，countries（regions）from the same region accounted for 20%of the reference basket size.The size of most indirect reference baskets were within the range of 20-35.The national income per capita of the indirect reference basket was lower than that of direct reference basket.The increase of the indirect reference basket size was modestly correlated with the proportion of high-income countries（regions）in the direct reference basket.The average rate of repeated reference was 88.5%and the average indirect reference times was 4.5 times.CONCLUSIONS：Main proportion of reference basket were high-income ones.Indirect reference was very common.Effects of the increase of indirect reference basket size as well as the repeated reference might be a concern of China on framing external reference basket.

Pharmaceutical pricing；External reference pricing；Reference basket；Indirect reference

R197

A

1001-0408（2016）31-4329-04

2016-09-06

2016-09-26）

（編輯：劉明偉）

國家衛(wèi)生計生委統(tǒng)計信息中心2015年度委托項目（No.09201503）

＊碩士研究生。研究方向：藥物經(jīng)濟學。電話：021-33565017。E-mail：14211020041@fudan.edu.cn

#a通信作者：研究員，博士。研究方向：衛(wèi)生管理、衛(wèi)生信息。電話：010-68792114。E-mail：mengqun@nhfpc.gov.cn

#b通信作者：副教授，博士。研究方向：衛(wèi)生經(jīng)濟學、藥物經(jīng)濟學。電話：021-33565017。E-mail：liub@fudan.edu.cn

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.31.03