王 煜 胡 陽 翟燕芳 鄧 潔 劉軍平 李軼煒

(昆明市延安醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650051)

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雄激素水平與老年慢性心力衰竭患者心功能及心率變異性的相關(guān)性

王 煜 胡 陽 翟燕芳 鄧 潔 劉軍平 李軼煒

(昆明市延安醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，云南 昆明 650051)

目的 通過研究老年男性慢性心力衰竭(CHF)患者雄激素水平與心功能及心率變異性(HRV)的相關(guān)性。方法 納入老年男性100例，年齡60～96〔平均(79.16±6.98)〕歲，包括81例CHF患者(其中心功能Ⅰ級(jí)組19例，心功能Ⅱ級(jí)組23例、心功能Ⅲ級(jí)組20例、心功能Ⅳ級(jí)組19例)及19例對(duì)照者，以上各組均進(jìn)行睪酮(T)水平測定，同時(shí)行心臟超聲及24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及HRV時(shí)域指標(biāo)，觀察各組T水平及HRV變化。結(jié)果 與對(duì)照組相比，各CHF組T水平均下降(P<0.05)；隨著心功能惡化，血清T水平依次降低，各組差異顯著(P<0.05)，且各CHF組血清T水平與LVEF顯著正相關(guān)(r=0.833，P=0.000)。與對(duì)照組對(duì)比，各CHF組HRV各時(shí)域指標(biāo)水平均下降(P<0.05)；隨著心功能惡化，HRV時(shí)域指標(biāo)越降低(P<0.05)，且CHF組HRV各時(shí)域指標(biāo)均與其LVEF呈正相關(guān)。CHF組T與HRV各時(shí)域指標(biāo)呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 隨著CHF的加重，T水平、HRV各時(shí)域指標(biāo)均降低，且CHF患者T水平與HRV各時(shí)域指標(biāo)呈正相關(guān)，T有可能通過影響HRV從而參與CHF進(jìn)程。

心力衰竭；雄激素；心功能；心率變異性

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征，絕大多數(shù)情況下是指心肌收縮力下降使心排出量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織灌注不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和(或)體循環(huán)瘀血的表現(xiàn)。而近年來，CHF的內(nèi)分泌治療學(xué)研究也隨之成為新的研究熱點(diǎn)之一。現(xiàn)已有研究〔1〕發(fā)現(xiàn)CHF患者雄激素水平存在異常，本研究旨在通過研究老年男性CHF患者雄激素水平與心功能及心率變異性(HRV)的關(guān)系，進(jìn)一步探討雄激素是否可能通過參與CHF時(shí)自主神經(jīng)重構(gòu)，致使自主神經(jīng)失衡，從而加重CHF患者的心功能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年6月至2013年10月門診健康體檢者及住院患者，入選對(duì)象為老年男性，年齡≥60歲。所選人群研究前3 d均未使用降壓及影響心率的藥物，并排除3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和心臟手術(shù)史、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)腫瘤、糖尿病及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，近1個(gè)月內(nèi)未用過激素類藥物，無肝腎功能不全，并排除心源性休克及房顫及近期感染等情況。對(duì)照組：排除心血管疾病及上述情況，共19例，平均年齡(77.74±3.81)歲。CHF組：有心血管基礎(chǔ)疾病，排外上述情況，據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)心功能Ⅰ級(jí)組19例，平均年齡(78.84±6.25)歲，其中冠心病8例、高血壓性心臟病6例、肺心病4例、擴(kuò)張型心肌病1例；心功能Ⅱ級(jí)組23例，平均年齡(79.52±8.19)歲；心功能Ⅲ級(jí)組20例，平均年齡(77.90±9.42)歲；心功能Ⅳ級(jí)組19例，平均年齡(81.79±5.30)歲；其中心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)組冠心病24例、高血壓性心臟病19例、肺心病16例、擴(kuò)張型心肌病3例。

1.2 方法

1.2.1 血液生化檢查 受試對(duì)象在清晨空腹抽取靜脈血，送往我院生化檢驗(yàn)室檢驗(yàn)，用Beckman LX20全自動(dòng)生化儀檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和肝腎功能、空腹血糖(FBG)。之后口服75 g葡萄糖，測餐后2 h血糖(2 h PG)。

1.2.2 雄激素水平測定 受試對(duì)象在清晨空腹抽取靜脈血，干管2 ml靜脈血送往我院核醫(yī)學(xué)科測定，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、AIA全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析裝置檢測睪酮(T)水平。試劑盒由日本東曹AIA有限公司生產(chǎn)，上海藍(lán)怡科技有限公司提供。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 使用美國飛利浦公司生產(chǎn)的IE33型超聲心動(dòng)圖診斷儀對(duì)所有受試對(duì)象進(jìn)行檢查，其配有S4探頭，探頭頻率為1.7～3.4 MHz。患者左側(cè)臥位，由專人采用美國超聲心電圖協(xié)會(huì)推薦的標(biāo)準(zhǔn)方法測量，應(yīng)用Simpson面積長度法測定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.2.4 HRV 采用美國MORTARA公司P/N9502-040-50E Mortara同步12導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測系統(tǒng)，進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電記錄，然后用人機(jī)對(duì)話方式，剔除偽差，由計(jì)算機(jī)分析系統(tǒng)進(jìn)行HRV的時(shí)域分析。本研究時(shí)域分析指標(biāo)包括N-N間期的標(biāo)準(zhǔn)差(24 h全程SDNN)、每連續(xù)5 min節(jié)段的平均N-N間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰N-N間期之差的均方根值(RMSSD)、差值超過50 ms的連續(xù)N-N間期所占的百分率(PNN50)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，方差分析或秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組間基本資料比較 各組間的基礎(chǔ)疾病史、年齡、體重指數(shù)(BMI)、血壓、血糖、血脂比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 各組T水平比較 與對(duì)照組〔(564.72±57.31)ng/ml〕相比，CHF心功能Ⅰ級(jí)組T水平〔(527.20±27.68)ng/ml,P<0.05〕；心功能Ⅱ級(jí)〔(442.32±26.72)ng/ml〕、心功能Ⅲ級(jí)組〔(340.36±53.4)ng/ml〕、心功能Ⅳ級(jí)組〔(216.97±63.65)ng/ml〕T水平均明顯下降(P<0.01)。與心功能Ⅰ級(jí)組相比,心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組T水平均下降(P<0.05)。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)三組間T水平差異顯著(P<0.01)，提示T水平隨著心功能的惡化進(jìn)行性下降。

2.3 各組HRV比較 見表2。與對(duì)照組相比，CHF心功能Ⅰ級(jí)組SDNN、SDANN水平下降(P<0.05)，而RMSSD、PNN50水平兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組的HRV各時(shí)域指標(biāo)均明顯降低(P<0.01)。與CHF心功能Ⅰ級(jí)組相比，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組的HRV各時(shí)域指標(biāo)均降低(P<0.05)。心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組間SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50差異顯著(P<0.05)，且隨著心功能的惡化，呈進(jìn)行性降低，其中以RMSSD、PNN50降低較為明顯(P<0.01)。

表1 各組間基本資料比較±s)

表2 各組間HRV時(shí)域指標(biāo)的比較

與對(duì)照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與心功能Ⅰ級(jí)組比較：3)P<0.05；與心功能Ⅱ級(jí)組比較：4)P<0.05，5)P<0.01；與心功能Ⅲ級(jí)組比較：6)P<0.05

2.4 CHF患者T水平與LVEF相關(guān)性 血清T水平與LVEF顯著正相關(guān)(r=0.833，P=0.000)。見圖1。

2.5 CHF患者LVEF、T水平與HRV的相關(guān)性 SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均與LVEF呈正相關(guān)(P<0.05)；T與SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表3。

2.6 不同原發(fā)病的CHF組患者T、LVEF及HRV比較水平 不同病因組間的T、LVEF、SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表4。

圖1 CHF患者T與LVEF的相關(guān)性

指標(biāo)SDNNr值P值SDANNr值P值RMSSDr值P值PNN50r值P值LVEF06020000057700000683000006280000T06170000054300000695000005790000

表4 不同原發(fā)病的CHF患者T及HRV水平比較

3 討 論

研究表明T與CHF關(guān)系密切，且隨著心功能的惡化，血清T水平逐漸降低〔1〕，與本研究結(jié)果一致。研究表明雄激素可能參與了CHF的病理生理過程〔2，3〕，且男性CHF患者預(yù)后與雄激素水平密切相關(guān)，雄激素水平低的患者死亡率高〔4〕。CHF患者雄激素水平隨著心功能的惡化進(jìn)行性下降，分析其原因可能有：①CHF是一種嚴(yán)重持續(xù)的應(yīng)激狀態(tài)，雄激素對(duì)應(yīng)激反應(yīng)極敏感，各種應(yīng)激均可導(dǎo)致雄激素水平的迅速下降；②CHF時(shí)心輸出量不足，周圍循環(huán)障礙導(dǎo)致睪丸缺血缺氧，睪丸合成雄激素能力下降；③CHF時(shí)雄激素降低也是機(jī)體的一種代償性反應(yīng)，雄激素水平的降低，減少了對(duì)性活動(dòng)的驅(qū)動(dòng)，可以盡可能地減輕心臟負(fù)擔(dān)〔5〕；④CHF時(shí)，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RASS)激活，RASS阻斷T的生成，其機(jī)制是AngⅡ通過抑制Leydig細(xì)胞腺苷酸環(huán)化酶的作用，阻斷了基礎(chǔ)和促性腺激素導(dǎo)致的T生成〔6〕。CHF患者存在明顯的心臟自主神經(jīng)功能受損及重構(gòu)，包括交感神經(jīng)張力增加，迷走神經(jīng)張力下降，HRV降低等，這也是CHF發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一〔7〕。研究中我們看到，心功能Ⅰ級(jí)組SDNN、SDANN水平較對(duì)照組下降，RMSSD、PNN50水平無變化，心功能Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)組HRV各時(shí)域指標(biāo)依次降低，心功能Ⅳ級(jí)組HRV水平最低，其中以RMSSD、PNN50降低較為明顯；HRV各時(shí)域指標(biāo)均與LVEF呈正相關(guān)；與既往研究結(jié)果一致〔8，9〕。HRV與CHF關(guān)系密切，心功能代償時(shí)自主神經(jīng)的平衡就可能受到損害，主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)張力增高，而迷走神經(jīng)受損不明顯；在CHF進(jìn)展階段，HRV各時(shí)域指標(biāo)隨著CHF的加重進(jìn)行性下降，交感、迷走神經(jīng)均受損，交感活性增強(qiáng)，迷走神經(jīng)張力進(jìn)一步下降，以迷走神經(jīng)損害更重，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)相對(duì)占優(yōu)勢〔10〕。CHF患者心臟交感神經(jīng)重構(gòu)的原因可能有：①CHF時(shí)SNS、RASS系統(tǒng)過度激活，內(nèi)源性神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，交感神經(jīng)興奮性增加，去甲腎上腺素(NE)釋放增多，攝取減少，導(dǎo)致心臟NE儲(chǔ)備耗竭，心臟β-受體密度下降；心肌NE水平下降可導(dǎo)致功能性交感神經(jīng)失支配，表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)水平下降，其催化酪氨酸羥化生成多巴的作用減低，NE合成受限，同時(shí)NE吸收載體-1密度降低，神經(jīng)重吸收NE能力下降，進(jìn)一步加劇心臟NE耗竭；由于組織間隙NE水平升高，導(dǎo)致心肌神經(jīng)生長因子(NGF)也明顯降低，使交感神經(jīng)功能下降〔11〕；②CHF時(shí)由于心肌壞死、纖維瘢痕形成等原因，心臟交感神經(jīng)軸索受損，心臟交感神經(jīng)分布密度普遍降低，而且分布不均勻，空間異質(zhì)性明顯，交感神經(jīng)興奮；③壓力感受器的功能受損，壓力反射主要抑制交感神經(jīng)，興奮迷走神經(jīng)；一旦壓力感受器受損，對(duì)壓力刺激的反應(yīng)性降低，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能損害〔12〕；④心臟負(fù)荷的增加和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活均可激活多個(gè)細(xì)胞內(nèi)信息途經(jīng)，促進(jìn)心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)和自主神經(jīng)的重構(gòu)〔13〕；⑤CHF患者往往存在長期的心肌缺血和重構(gòu)，使分布豐富的自主神經(jīng)末梢進(jìn)一步受損，心肌內(nèi)積聚過多的代謝產(chǎn)物，如乳酸、丙酮酸等酸性物質(zhì)及多肽類物質(zhì)，刺激自主神經(jīng)的傳入纖維導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增高〔14〕；⑥CHF時(shí)，CRP水平顯著升高，持續(xù)時(shí)間長，加重了心肌損傷，影響自主神經(jīng)功能〔12〕。而自主神經(jīng)功能受損、交感神經(jīng)重構(gòu)、交感神經(jīng)系統(tǒng)張力增加，必然導(dǎo)致HRV下降。心臟交感神經(jīng)重構(gòu)、HRV降低是CHF發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一，其與CHF可能互相加重，形成惡性循環(huán)，提示我們對(duì)CHF的治療，要及時(shí)阻止神經(jīng)激素的過度激活，降低交感興奮性，減少神經(jīng)遞質(zhì)釋放和消耗，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP，恢復(fù)壓力感受器的敏感性，提高刺激的反應(yīng)性，以改善心臟自主神經(jīng)功能，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能〔9〕。本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T與SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50均呈正相關(guān)，顯示T水平與HRV關(guān)系密切。雄激素水平的下降可能通過參與CHF自主神經(jīng)重構(gòu)，致使自主神經(jīng)失衡，進(jìn)一步影響CHF發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。國外已有研究發(fā)現(xiàn)雄激素參與神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)過程，雄激素可使神經(jīng)元體積增大，突觸形成和突觸傳遞的可塑性改善〔15〕。T可以激活膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶和TH，可影響NE的合成、貯存和釋放；去勢數(shù)周后大鼠NE能神經(jīng)元密度減低，T替代治療后腎上腺素能神經(jīng)元密度恢復(fù)〔16〕；亦有研究表明，去勢的CHF大鼠心肌TH、NGF蛋白表達(dá)較假手術(shù)組明顯下降，交感神經(jīng)密度進(jìn)一步降低；而不論是否去勢，T補(bǔ)充治療均能使心衰大鼠心肌TH、NGF蛋白的表達(dá)增加，改善心衰后心臟交感神經(jīng)重構(gòu)〔17〕。在CHF中，T對(duì)心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)可能有保護(hù)作用，T可能會(huì)改善HRV〔18〕，然而T誘導(dǎo)的心臟交感神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制尚不完全明確，目前的研究涉及與TH、NGF的蛋白表達(dá)、交感神經(jīng)NE合成的關(guān)鍵酶及神經(jīng)營養(yǎng)等方面有關(guān)。故T有可能通過這些機(jī)制從而影響交感神經(jīng)重構(gòu)，改善HRV，從而減緩CHF的進(jìn)展。

近年研究發(fā)現(xiàn)雄激素對(duì)CHF患者的心功能具有保護(hù)作用〔19〕，其機(jī)制可能有：①在CHF中，T對(duì)心臟交感神經(jīng)系統(tǒng)可能有保護(hù)作用：相關(guān)研究表明T替代治療后可使NE能神經(jīng)元密度恢復(fù)〔16〕；T補(bǔ)充治療能使CHF大鼠心肌TH、NGF蛋白的表達(dá)增加，改善CHF后心臟交感神經(jīng)重構(gòu)〔17〕；②抑制促炎癥因子的釋放，提高抗炎癥因子活性。有研究提示T通過降低TNF-α水平，減少核因子(NF)-κB的激活，抑制NO過多產(chǎn)生，從而減少衰竭心肌凋亡和壞死；同時(shí)T可誘導(dǎo)IL-10的合成而發(fā)揮抗炎作用；③促進(jìn)心肌細(xì)胞的壞死修復(fù)，增加有效心肌細(xì)胞的數(shù)目，抑制心肌重塑、減輕心衰患者左室壁張力〔20〕；④促進(jìn)合成代謝：可促進(jìn)蛋白合成，阻止糖皮質(zhì)激素引起的分解代謝〔21〕；⑤擴(kuò)張血管、減低外周血管阻力、減輕心臟后負(fù)荷、增加心輸出量、增強(qiáng)心肌收縮力〔22〕；⑥T通過增加胰島素樣生長因子-21 水平，從而改善心衰患者胰島素抵抗〔23〕；⑦調(diào)節(jié)凝血功能，增加抗凝血酶-3和纖溶活性〔24〕；⑧改善內(nèi)皮功能；⑨升高HDL-C，降低LDL-C及TC〔25〕；⑩減輕CHF患者Q-T間期離散度，減少猝死的發(fā)生〔26〕。因而，雄激素替代治療成為CHF治療的一大熱點(diǎn)問題。目前，國外已有一些小樣本臨床研究顯示生理劑量T治療可改善男性CHF患者的臨床癥狀，對(duì)CHF患者予生理劑量T治療并隨訪12 w后，LVEF提高，心功能改善，存活率提高〔27〕。有臨床報(bào)道顯示生理劑量T替代治療可改善男性CHF患者的臨床癥狀，減少心血管事件的發(fā)生，降低死亡率〔28〕。為雄激素成為心力衰竭的新的輔助治療藥物奠定了一些基礎(chǔ)。但是，目前尚缺乏雄激素治療CHF的大樣本臨床研究，T治療的有效性及安全性需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

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〔2015-07-10修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

鄧 潔(1962-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事老年心血管疾病研究。

王 煜(1976-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事老年心血管疾病研究。

R541.6

A

1005-9202(2016)22-5577-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.037