呂程，何燕，許鍵，羅蓓蓓，鐘國強，黃偉強，文偉明，韋哲，吳龍飛，張正楠

臨床研究

利伐沙班與華法林對心房顫動伴左心房血栓形成患者的療效觀察

呂程，何燕，許鍵，羅蓓蓓，鐘國強，黃偉強，文偉明，韋哲，吳龍飛，張正楠

目的：觀察利伐沙班與華法林對心房顫動（房顫）伴左心房血栓形成患者的溶栓療效及安全性。

方法：選取在我院就診并確診為有血栓形成的非瓣膜性房顫患者40例，按患者入院時間隨機分為利伐沙班組20例和華法林組20例，利伐沙班組患者應用利伐沙班進行治療，華法林組患者應用華法林進行治療，觀察期為6個月。比較兩組患者左心房血栓溶解率、血栓栓塞率及出血發(fā)生率。

結果：利伐沙班組附壁血栓溶解率85.0%，華法林組附壁血栓溶解率70.0%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；利伐沙班組血栓栓塞率5%，華法林組血栓栓塞率5%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。利伐沙班組出血率5.0%，華法林組出血率10.0%，兩組比較差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

結論：利伐沙班在非瓣膜性房顫伴左心房血栓形成患者中溶解左心房血栓的療效方面與華法林一致，血栓栓塞和出血風險兩者比較沒有顯著的差異。

心房顫動；血栓形成；利伐沙班

Objective: To observe the clinical effcacy and safety of rivaroxaban and warfarin in patients with atrial fbrillation (AF) combining left atrial (LA) thrombosis.

Methods: A total of 40 patients with confrmed diagnosis of non-valvular AF in our hospital were studied. According to drug therapy at admission, the patients were divided into 2 groups: Rivaroxaban group and Warfarin group, n=20 in each group. All patients were observed for 6 months and the incidences of LF thrombus resolution, thromboembolism, bleeding events were compared between 2 groups.

Results: In Rivaroxaban group and Warfarin group, the rates for LA thrombus resolution were 85.0% and 70.0%, P＞0.05; for thromboembolism were 5.0% and 5.0%, P＞0.05; for bleeding events were 5.0% and 10.0%, P＞0.05.

Conclusion: Rivaroxaban had the same effect with warfarin on thrombus resolution in patients with non-valvular AF combining LA thrombosis; the medication incurred risks of thromboembolism and bleeding events were similar between 2 drugs.

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1098.)

心房顫動（房顫）為臨床上常見的心律失常類型，發(fā)病率隨著年齡的增長而增加[1]。左心房血栓形成在房顫患者中的發(fā)生率為10%～30%[2]，血栓脫落可引起腦動脈栓塞，是房顫患者致殘率、致死率最高的并發(fā)癥。有資料顯示，非瓣膜病房顫患者卒中的風險為無房顫者的5.6倍[3]。大量臨床試驗的一致性證據(jù)提示，華法林能有效預防非瓣膜病房顫患者血栓栓塞性并發(fā)癥[4]。但華法林的穩(wěn)定劑量在不同種族及個體之間存在較大差異，易受食物和藥物的影響，以及治療的安全窗小，需要頻繁監(jiān)測國際標準化比值（INR），一直影響著華法林的使用[5]。利伐沙班為Xa因子直接抑制劑，具有穩(wěn)定的藥代動力學特性，幾乎不與食物和藥物發(fā)生相互作用，不需監(jiān)測INR，是一種比較理想的新型口服抗凝藥[6]。既往在針對尚無血栓形成的房顫患者進行研究中表明利伐沙班對于預防房顫卒中不劣于華法林[7]。薈萃分析表明，利伐沙班與華法林相比，可使房顫患者發(fā)生卒中及系統(tǒng)性栓塞危險下降12%[8]。而本研究通過隨機對照臨床試驗，選擇已有左心房血栓形成的房顫患者，比較利伐沙班對于左心房血栓的溶解效果及對血栓栓塞、出血等并發(fā)癥的發(fā)生率以及與華法林的優(yōu)劣性。

1 資料與方法

研究對象：選擇2012-01至2015-03期間在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的40例非瓣膜性房顫患者，經(jīng)食道超聲心動圖證實左心耳或左心房有附壁血栓（大小約9 mm×15 mm～21 mm×41 mm）形成。納入標準：包括心電圖（或24 h動態(tài)心電圖）、經(jīng)食道超聲心動圖證實為非瓣膜性房顫的住院或門診患者；年齡＞18歲；能夠耐受經(jīng)食道超聲心動圖檢查；均未服用利伐沙班、華法林抗凝；經(jīng)常規(guī)體檢和血、尿、便常規(guī)檢查，生化指標（包括肝腎功能與血脂、血糖）。排除標準為：（1）出血性卒中；（2）消化道潰瘍；（3）血小板減少性疾病；（4）近1年內(nèi)消化道及泌尿系出血史；（5）近1年內(nèi)新發(fā)缺血性卒中；（6）嚴重肝腎功能不全。收集患者的臨床資料包括:性別、年齡、房顫類型、體重指數(shù)、慢性心力衰竭、高血壓、 糖尿病、 卒中。使用CHADS2評分評估上述房顫患者血栓栓塞事件的風險并進行危險分層，所有患者均行經(jīng)食道超聲心動圖檢查左心房有無血栓形成。

房顫的定義和分類：滿足以下3條即可診斷為房顫：（1）心電圖顯示絕對RR間期不等。（2）心電圖上沒有明顯的P波，但在某些導聯(lián) (最常見是V1導聯(lián))也可以看到相對規(guī)律的心房電活動。（3）心房兩次電活動之間的間期通常是變化的，時限一般＜200 ms。陣發(fā)性房顫指房顫發(fā)作7天內(nèi)可自行或在干預下轉(zhuǎn)復。持續(xù)性房顫指房顫持續(xù)7天以上。非瓣膜性房顫指無風濕性二尖瓣狹窄、 無機械瓣或生物瓣、 無二尖瓣修復史的房顫[9]。

經(jīng)食道超聲心動圖檢查明確存在左心房血栓：采用PHILIPS彩色多普勒超聲診斷儀，多平面經(jīng)食道超聲心動圖探頭，頻率6 MHz。患者檢查前禁食4～6 h，口咽部2%利多卡因膠漿局部麻醉?；颊呷∽髠?cè)臥位，探頭到達自門齒約40 cm深度時，于0°位置輕度固定探頭，在肺動脈分叉水平可以觀察到左心房及左心耳水平切面圖像。分別取縱切面、大動脈短軸切面、房間隔水平和四腔心切面，仔細探查左心房及左心耳的多個部位，觀察有無超聲自發(fā)性顯影和血栓[9]。左心房血栓的存在，需要2位有經(jīng)驗的心臟超聲醫(yī)師共同確認。

分組：按就診時間順序?qū)?0例患者隨機分為利伐沙班組（拜耳醫(yī)藥公司，規(guī)格為10 mg/片）和華法林組（上海九福公司，規(guī)格為2.5 mg/片）。其中利伐沙班組20例，男13例，女7例，年齡60～81歲，平均年齡（67.1±7.34）歲；華法林組20例，男11例，女9例，年齡58～80歲，平均年齡（66.3±7.43）歲。兩組患者臨床特征見表1。

表1 兩組患者臨床特征

治療方法:利伐沙班組給予利伐沙班 20 mg qd，不進行INR監(jiān)測，按常規(guī)隨訪；華法林組給予華法林，初始劑量為2.5 mg qd，在開始治療時至少每周復查INR 2次，根據(jù)凝血指標INR水平調(diào)節(jié)華法林劑量，達到預定目標（INR在2.0～3.0）的華法林劑量作為維持劑量，INR達到目標后每周測定1次，當INR連續(xù)3次均穩(wěn)定在2.0～3.0時改為每月測INR 1次。觀察期為6個月，即服藥后2個月、4個月、6個月重復治療前的各項檢查，隨診中觀察抗栓治療的效果和安全性，即了解患者有無腦血管和周圍血管血栓栓塞、全身任何一部位的出血以及可能與利伐沙班和華法林有關的不良反應，如遇到出血或其他可能影響INR水平的情況，隨時監(jiān)測凝血功能，必要時調(diào)整藥物劑量。隨訪期間對患者的原有疾病按照當前統(tǒng)一標準進行治療，如原有高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭等疾病的患者繼續(xù)服用相應的治療藥物，所有患者均不服用阿司匹林以外的非甾體消炎藥和雙嘧達莫（潘生?。?。

療效判斷：對比兩組抗凝治療后患者左心房血栓消失例數(shù)、消失時間，治療期間新發(fā)血栓栓塞及出血事件。出血事件包括輕微出血和嚴重出血、最嚴重出血，其中輕微出血指鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑、關節(jié)腔積血、月經(jīng)過多等；嚴重出血指肉眼血尿、消化道出血；最嚴重出血指顱內(nèi)出血[10]。

統(tǒng)計學方法：應用統(tǒng)計學軟件SPSS16.0，計量資料正態(tài)或近似正態(tài)分布的采用描述，偏態(tài)分布資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述。治療后兩樣本率的比較采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者抗凝治療后左心房血栓溶解情況（表2）：隨訪6個月后40例患者左心房或左心耳附壁血栓溶解31例，溶解率77.5%。其中利伐沙班組附壁血栓溶解17例，血栓溶解率85.0%；華法林組附壁血栓溶解14例，血栓溶解率70.0%。利伐沙班組與華法林組附壁血栓溶解率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者抗凝治療后左心房血栓溶解情況［例（%）］

兩組患者治療后血栓和出血發(fā)生情況：兩組40例患者發(fā)生血栓栓塞事件2例，其中利伐沙班組1例，栓塞率5.0%；華法林組1例，栓塞率5.0%。利伐沙班組出現(xiàn)1例皮膚瘀斑，出血率5.0%，無嚴重出血事件；華法林組出現(xiàn)1例牙齦出血，1例出現(xiàn)消化道出血后停藥，停藥后出血停止，繼續(xù)服用華法林，出血率10.0%。兩組患者血栓栓塞、出血發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

房顫患者心房激動頻率可達350～600 次/min，無效的顫動使舒張及收縮功能異常導致心房血流受阻，加之心內(nèi)膜受損、炎癥因子激活導致凝血功能異常，共同促進了房顫患者血栓形成，顯著增加了腦卒中的發(fā)病率和病死率?？鼓欠款澲委煹幕S生素K拮抗劑（VKAs）華法林是臨床上最常用的口服抗凝藥[11]，使卒中的發(fā)生率減少62%，死亡率降低25%[4]。但華法林的有效劑量在個體之間存在較大差異，影響其抗凝效果的因素很多，如食用富含維生素K的食物可降低其抗凝效果，長期使用廣譜抗生素抑制腸道內(nèi)大腸桿菌生長導致維生素K合成減少而相對增加華法林藥效，易造成出血。治療安全窗窄，服用華法林治療期間需要頻繁監(jiān)測凝血功能，使INR維持在2.0～3.0之間，導致患者依從性差，藥物劑量掌握困難，臨床應用受到限制。新型口服抗凝藥物利伐沙班是直接Xa因子抑制劑，主要通過競爭性地與Ⅹa因子的活性位點直接結合，其結合力是Ⅶa因子、凝血酶、Ⅸa因子和C反應蛋白等生理性物質(zhì)的10 000倍，對于游離或與血塊結合的Ⅹa因子均有抑制作用[12]，可阻斷凝血機制的級聯(lián)瀑布效應，達到抗凝效果，其半衰期為9～13 h，用藥方法簡單，每日只需服用1次即可。

本研究觀察40例非瓣膜性房顫伴左心房血栓形成患者分別口服利伐沙班與華法林抗凝治療，無病例中途退出或停藥。經(jīng)6個月隨訪，利伐沙班組血栓溶解率85.0%，華法林組血栓溶解率70.0%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），證明在左心房附壁血栓溶解的療效方面，兩者的療效相當。這與利伐沙班與華法林治療左心室心尖部血栓的療效相似[10]。2個月隨訪血栓溶解率（利伐沙班組70%＞華法林組50%，P＞0.05），差異無統(tǒng)計學意義，但在數(shù)值上似乎利伐沙班組更有優(yōu)勢，顯示利伐沙班在治療血栓的強度及速度上似乎優(yōu)于華法林。推測其原因，其一可能為患者服藥后即作為起始觀察時間，此時華法林組的INR尚未達到預定目標（2.0～3.0），服藥過程中華法林劑量需不斷調(diào)整；其二可能與利伐沙班的抗凝作用更強、生物利用度高相關。此前曾有1例服用利伐沙班溶解左心房血栓的報道，在第6周時血栓完全溶解[13]。據(jù)Silaruks等[14]的研究，華法林用于左心房血栓形成的抗凝治療時，INR≥2.5為血栓溶解的有利因素，華法林組患者服藥2個月后INR值為2.45±0.45，進一步證實了利伐沙班在2個月內(nèi)血栓溶解效果優(yōu)于華法林。利伐沙班與華法林治療后附壁血栓縮小、溶解的機制尚不清楚，目前多數(shù)學者認為可能由于抗凝藥物抑制新的血栓形成，機體自身的纖溶系統(tǒng)激活使血栓溶解。

在新發(fā)栓塞事件對比方面，兩組患者均有1例出現(xiàn)輕微腦栓塞，經(jīng)治療后未遺留有后遺癥。在出血風險方面，兩組患者均無嚴重出血事件，利伐沙班組出現(xiàn)1例皮膚瘀斑，出血率5.0%；華法林組出現(xiàn)1例牙齦出血，1例出現(xiàn)消化道出血，出血率10.0%，當時出血患者的INR均在3.0以上，停藥后無持續(xù)性出血，未予輸血治療。因此，應該加強監(jiān)測INR，避免INR升高超過3.0以上。比較兩組血栓栓塞及出血風險均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），提示本次研究中兩組患者血栓栓塞及出血風險沒有顯著差異。在ROCKET-AF研究中表明利伐沙班組和華法林組重大和非重大出血事件的發(fā)生率相似，證實利伐沙班臨床應用的安全性與華法林相當，而在致命性的顱內(nèi)出血方面利伐沙班組要少于華法林組[7]。

綜上，利伐沙班在非瓣膜性房顫伴左心房血栓形成患者中溶解左心房血栓的療效及安全性至少與華法林一樣，與既往房顫抗凝治療研究結果相一致[15]，但利伐沙班更有優(yōu)勢。其優(yōu)勢在于治療血栓的強度及速度上優(yōu)于華法林，有穩(wěn)定的藥代動力學特性，較少受食物和其他藥物影響，服用方法簡單，不需要頻繁監(jiān)測INR，患者依從性較高，顱內(nèi)及重要臟器出血發(fā)生率低于華法林，為房顫患者預防卒中及溶解心房附壁血栓提供了新的藥物選擇。但是，利伐沙班的一個較明顯的劣勢在于其經(jīng)濟成本較高，無出血解毒劑，尚不能在國內(nèi)廣泛推廣。當然，對于左心房血栓高危患者，需定期行經(jīng)食道超聲心動圖篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，減少栓塞發(fā)生，降低致殘率和死亡率。本研究的不足之處在于樣本量小，研究結果可能存在偏倚，因此對于利伐沙班溶解左心房血栓的療效觀察還需要積累更多的臨床證據(jù)。

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(編輯：梅平)

Clinical Efficacy of Rivaroxaban and Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation Combining Left Atrial Thrombosis

LV Cheng, HE Yan, XU Jian, LUO Bei-bei, ZHONG Guo-qiang, HUANG Wei-qiang, WEN Wei-ming, WEI Zhe, WU Long-fei, ZHANG Zheng-nan.
Department of Geriatrics Cardiology, First Affliated Hospital of Guangxi Medical University, Naning (530021), Guangxi, China
Corresponding Author: HE Yan, Email: hyxjwxy@126.com

Atrial fbrillation; Thrombus; Rivaroxaban

廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術研究與開發(fā)課題（5201303-06）；第一批廣西醫(yī)學高層次骨干人才培養(yǎng)“139”計劃

530021 廣西壯族自治區(qū)南寧市，廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 老年病學心血管內(nèi)科

呂程 住院醫(yī)師 碩士 主要從事房顫患者的抗凝治療研究 Email：lvcheng2018@163.com 通訊作者：何燕 Email：hyxjwxy@126.com

R541.4

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1000-3614（2016）11-1098-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.013

2015-11-29)