李海霞，郭 芳（海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院分析化學(xué)及無機(jī)化學(xué)教研室，?？?571199）

黃酮類化合物金屬配合物研究進(jìn)展Δ

李海霞＊，郭 芳（海南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院分析化學(xué)及無機(jī)化學(xué)教研室，?？?571199）

目的：為研究黃酮類化合物金屬配合物新藥結(jié)構(gòu)和性質(zhì)提供理論依據(jù)。方法：以“木犀草素”“黃芩素”“蘆丁”“槲皮素”“二氫楊梅素”“查爾酮”“根皮素”“染料木素”“大豆異黃酮”“配合物”“生物活性”“Luteolin”“Rutin”“Flavonoid”“Synthesis”“Complex”等為關(guān)鍵詞，利用直接法、追溯法、綜合法等文獻(xiàn)檢索方法，組合查詢2012年1月－2016年3月在Sci、PubMed、SpringerLink、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)黃酮類化合物不同結(jié)構(gòu)類型金屬配合物的合成、表征方法及生物活性進(jìn)行綜述。結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)150篇，其中有效文獻(xiàn)53篇。合成配合物藥物的金屬離子主要集中在銅、鋅、鎳、鈷及稀土元素，特別是生物體所需的微量金屬元素。黃酮類化合物包括黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮醇類、查爾酮類、二氫查爾酮類、異黃酮類、花色素類等，其金屬配合物的合成以直接加熱合成法，或先拼接合成黃酮類有機(jī)衍生物、再加熱合成黃酮類衍生物金屬配合物為主。采用核磁共振氫譜、核磁共振碳譜、質(zhì)譜、紫外光譜、紅外光譜、熱重差熱分析、元素分析等方法來表征，以推測(cè)配合物的結(jié)構(gòu)。黃酮類化合物金屬配合物具有抗菌、抗癌、抗氧化等生物活性，相比黃酮類配體活性增強(qiáng)。結(jié)論：黃酮類化合物金屬配合物是一類具有廣泛生物活性的分子，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，研究生物活性及作用機(jī)制，有望篩選出高效、低毒的候選藥物。修飾黃酮類化合物，引入活性基團(tuán)如糖基、磺酸基、席夫堿等以合成新型多功能的金屬配合物，對(duì)于開發(fā)黃酮新藥具有重要意義。

黃酮類化合物；金屬配合物；生物活性；合成；表征

1913年，阿爾弗雷德·沃納獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，他的研究成果對(duì)配位化學(xué)的發(fā)展是非常重要的，建立了一個(gè)強(qiáng)大的無機(jī)與有機(jī)化學(xué)之間的橋梁[1]。配位化學(xué)近年來發(fā)展迅速，在各個(gè)研究領(lǐng)域發(fā)揮著越來越大的作用，與無機(jī)、有機(jī)、原子簇化學(xué)及分子生物學(xué)等都有很大重疊。通過制得中藥活性成分的金屬離子配合物以期獲得高效、低毒創(chuàng)新藥物是近十年藥物和化學(xué)研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)[2-3]。黃酮類化合物是許多常用中草藥的有效成分，選擇活性天然黃酮類化合物為先導(dǎo)物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，有望成為新藥研發(fā)的資源[2，4]。黃酮類化合物類型多樣，包括黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮醇類、查爾酮類、二氫查爾酮類、異黃酮類、花色素類等。在黃酮類化合物研究中，研究比較多的有橙皮素、槲皮素、二氫楊梅素、蘆丁、桑色素等。黃酮類化合物生物活性主要表現(xiàn)為抗菌、抗氧化、抗癌、鎮(zhèn)靜、抗心血管疾病、降血脂等作用；但其生物活性也存在不足，如作用點(diǎn)較多、選擇性不強(qiáng)、穩(wěn)定性和藥理效應(yīng)較弱等，這些缺點(diǎn)限制了有關(guān)新藥開發(fā)[3，5-6]。筆者以“木犀草素”“黃芩素”“蘆丁”“槲皮素”“二氫楊梅素”“查爾酮”“根皮素”“染料木素”“大豆異黃酮”“配合物”“生物活性”“Luteolin”“Rutin”“Flavonoid”“Synthesis”“Complex”等為關(guān)鍵詞，利用直接法、追溯法、綜合法等文獻(xiàn)檢索方法，組合查詢2012年1月－2016年3月在Sci、PubMed、SpringerLink、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)150篇，其中有效文獻(xiàn)53篇?，F(xiàn)對(duì)黃酮類化合物不同結(jié)構(gòu)類型金屬配合物的合成、表征方法及生物活性進(jìn)行綜述，以期為研究黃酮類化合物金屬配合物新藥結(jié)構(gòu)和性質(zhì)提供理論依據(jù)。

1 黃酮類金屬配合物

1.1 金屬配合物

以無水乙醇為溶劑，控制pH、溫度、配體與金屬離子摩爾比，采用加熱回流法合成木犀草素-Cr（Ⅲ）配合物、木犀草素-Zn（Ⅱ）配合物、木犀草素-Al（Ⅲ）配合物，用紫外光譜、紅外光譜、熱重差熱分析、元素分析確定配合物結(jié)構(gòu)[7-10]。木犀草素-Zn（Ⅱ）配合物對(duì)α-葡糖苷酶的抑制活性高于木犀草素，抑制類型均為競(jìng)爭(zhēng)型抑制[7]。用高效液相色譜法和分光光度法考察木犀草素與其三價(jià)鉻（Cr3+）配合物對(duì)1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）的清除作用，結(jié)果表明木犀草素與Cr3+結(jié)合后，增強(qiáng)了木犀草素抗DPPH的生物活性[8]。采用Fenton法、鄰苯三酚自氧化法、DPPH法測(cè)定了木犀草素-Al（Ⅲ）配合物的抗氧化能力，結(jié)果表明木犀草素配合物較木犀草素單體化合物清除自由基能力更強(qiáng)[10]。

鄭守軍等[10]采用摩爾比法在乙醇溶劑中測(cè)定黃芩素與三價(jià)鋁（Al3+）離子之間反應(yīng)的化學(xué)計(jì)量比都為2∶1。首先加熱回流溶解黃芩素，再加入硝酸鋁粉末，加熱回流，溶液在室溫下自然揮發(fā)，無水乙醇洗滌，干燥，得亮綠色黃芩素-Al（Ⅲ）。同樣，鄭守軍等[10]、連林旺[11]通過加熱回流法分別合成了黃芩素-Cr（Ⅲ）配合物、黃芩素-釕（Ru）配合物。通過元素分析、紅外光譜、紫外可見光譜、掃描電鏡、X射線衍射粉末法、熱重分析法、等摩爾比法測(cè)定配位比、熔點(diǎn)、溶解性、電導(dǎo)率來表征配合物，結(jié)果表明結(jié)構(gòu)為黃酮Cr的配位點(diǎn)在4位羰基和5位酚羥基[10]。黃芩素-Al（Ⅲ）、黃芩素-Ru的配合物較黃芩素單體化合物清除自由基能力更強(qiáng)[10-11]。在模擬人體生理?xiàng)l件下，利用熒光光譜法研究了黃芩素及黃芩素-Al與人血清蛋白（HSA）的相互作用，兩者均能淬滅HSA的內(nèi)源熒光；而且與HSA相互作用后，改變了HSA的構(gòu)象，通過分子對(duì)接的方法和位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明，黃芩素與HSA的位點(diǎn)為亞域subdomainⅡA，而黃芩素-Al與HSA的主要位點(diǎn)在亞域subdomainⅢA[12]。

葒草苷屬于黃酮碳苷類化合物，具有抗菌、抗病毒、抗氧化等藥理活性。蔣偉[13]采用加熱回流法，葒草苷與乙酸鋅形成黃色固體葒草苷鋅配合物。結(jié)果表明，葒草苷鋅配合物對(duì)食管癌細(xì)胞EC-109和乳腺癌細(xì)胞MCF-7具有抑制作用，且呈一定量效關(guān)系；葒草苷鋅配合物清除超氧陰離子自由基（O2－·）、羥自由基（·OH）、DPPH能力高于葒草苷配體同等劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

1.2 磺化金屬配合物

磺化反應(yīng)是藥物合成中的常用方法，反應(yīng)通常是磺酸基取代芳環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子，并不影響原分子結(jié)構(gòu)中的其他基團(tuán)，在增強(qiáng)其溶解性的同時(shí)還增加了生物活性。

張宇等[14]將木犀草素、濃硫酸與飽和氯化鈉溶液常溫?cái)嚢璧玫侥鞠菟鼗撬徕c鹽，配成木犀草素鹽水溶液，逐滴加入到醋酸鹽[二價(jià)銅（Cu2+）、二價(jià)鈷（Co2+）、二價(jià)錳（Mn2+）]溶液中，得到磺化木犀草素金屬配合物。結(jié)果表明，木犀草素磺酸銅配合物、木犀草素磺酸錳配合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7抑制作用強(qiáng)，而木犀草素對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7抑制作用弱。

1.3 席夫堿金屬配合物

席夫堿及其配合物在醫(yī)藥、催化、生物活性及功能材料等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。由于席夫堿C＝N鍵對(duì)抗菌、抑菌、抗氧化、抗癌、利尿等生物活性的重要性，故被稱為“幸運(yùn)的配體”。柚皮素（10.0 mmol）和鄰羥基苯甲酰肼（9.0 nmol）溶解在40 ml無水乙醇中，乙酸調(diào)節(jié)pH，加熱回流24 h，析出黃色沉淀物，洗滌、干燥得到配體。配體與硝酸銅按摩爾比為1∶1加入丙酮溶液中，加入三乙胺調(diào)pH，得綠色產(chǎn)物。通過元素分析、摩爾電導(dǎo)率、紅外光譜、核磁共振光譜、紫外可見光譜、熱重分析推測(cè)配合物結(jié)構(gòu)。柚皮素（2′-羥基苯甲酰）腙與Cu2+、二價(jià)鎳（Ni2+）、二價(jià)鋅（Zn2+）形成的金屬配合物對(duì)自由基的清除能力優(yōu)于維生素C和甘露醇標(biāo)準(zhǔn)品，其中Cu（Ⅱ）配合物對(duì)O2－·的清除作用極為突出[15]。

本課題組采用分步合成法合成了芹菜素-對(duì)甲基苯胺席夫堿銅金屬配合物[C44H32O8N2Cu]，通過紅外光譜、紫外光譜、質(zhì)譜、核磁共振氫譜（H-NMR）、熱重差熱分析表征配合物。紫外光譜測(cè)得芹菜素形成席夫堿銅配合物后，主吸收峰從波長334 nm紅移到339.5 nm，說明配體參與配位，使C＝N鍵吸收峰強(qiáng)度發(fā)生了改變，使相應(yīng)的吸收峰位置移動(dòng)。紅外光譜IR波數(shù)的改變，說明配體有O、N兩個(gè)配位原子參與配位。質(zhì)譜推測(cè)分子質(zhì)量和目標(biāo)產(chǎn)物一致。差熱-熱重及熱力學(xué)分析知，配合物分解時(shí)先失掉分子外結(jié)晶水，再進(jìn)行苯環(huán)的分解，最后殘留物為氧化銅（CuO），質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10.78%，與理論值9.91%相當(dāng)，推測(cè)結(jié)構(gòu)式為圖1。通過體外試驗(yàn)，采用水楊酸法，考察芹菜素及芹菜素席夫堿金屬配合物對(duì)·OH的清除率；采用鄰苯三酚-NBT法，考察芹菜素及芹菜素席夫堿金屬配合物對(duì)O2－·的清除率。結(jié)果芹菜素-對(duì)甲基苯胺席夫堿銅金屬配合物對(duì)· OH的半數(shù)抑制濃度（IC50）為80.1 μg/ml，對(duì)O2－·的IC50為6.5 μg/ml，均強(qiáng)于芹菜素清除自由基的能力[16]。

圖1 芹菜素-對(duì)甲基苯胺席夫堿銅金屬配合物結(jié)構(gòu)式

2 黃酮醇類金屬配合物

2.1 金屬配合物

黃酮醇即3-羥基黃酮，具有許多重要的生物活性和藥理作用。通過加熱回流法合成蘆丁-Al（Ⅱ）[2]、槲皮素-硒（Se）配合物[17]、蘆丁-Cu（Ⅱ）及蘆丁稀土配合物[18]，采用紫外光譜、紅外光譜、元素分析和H-NMR表征，對(duì)比研究了蘆丁-Al與蘆丁的抗氧化、抗癌、細(xì)胞毒性的生物活性。結(jié)果表明，蘆丁-Al對(duì)正常細(xì)胞（成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）或BALB/c小鼠毒性效應(yīng)沒有顯著性的影響，但是具有體外抗氧化活性和體外殺傷白血病、多發(fā)性骨髓瘤和黑色素瘤等癌細(xì)胞的生物活性。通過埃利希氏腹水癌模型研究細(xì)胞周期及凋亡時(shí)發(fā)現(xiàn)，蘆丁-Al影響細(xì)胞周期、血管生成和細(xì)胞凋亡的線粒體膜電位和基因表達(dá)[3]。蘆丁-Cu對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌活性好，一方面，與抑制溶酶體釋放炎癥物質(zhì)有關(guān)；另一方面，形成配合物后，脂溶性增強(qiáng)，對(duì)細(xì)胞膜的穿透或破壞能力增強(qiáng)，導(dǎo)致生物體不能完成正常的運(yùn)轉(zhuǎn)[18-20]。蘆丁稀土配合物也具有抗菌、抗氧化活性。

山柰酚分別在酸性（pH＝4）和堿性（pH＝8）的條件下，與三價(jià)鐵（Fe3+）形成摩爾比為1∶1的配合物，相對(duì)穩(wěn)定常數(shù)分別是3.35、4.10。通過滴定曲線、質(zhì)譜、構(gòu)象分析、模擬電子光譜，確定形成了C3-OH-4-羰基配合物。通過M05-2X泛函計(jì)算，得到配合物配位鍵最大吸收對(duì)應(yīng)于HOMO→LUMO躍遷，其最大吸收波長為382 nm[4]。山柰酚的結(jié)構(gòu)，特別是·OH的數(shù)目，決定了它的還原能力，·OH的數(shù)目越少，山柰酚的氧化能力和金屬的還原能力越弱。

2.2 磺化金屬配合物

采用加熱回流法合成磺化槲皮素金屬配合物。研究其抗癌活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，槲皮素磺酸銅配合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7抑制作用強(qiáng)，而槲皮素對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7抑制作用弱[14]。

3 二氫黃酮醇類金屬配合物

將0.02 mol/L二氫楊梅素分別與0.01 mol/L乙酸鹽（Ni2+、Mn2+、Co2+）溶解在無水乙醇中，以無水醋酸鈉作催化劑，pH為7.5，加熱攪拌回流，得到二氫楊梅素的金屬配合物，重結(jié)晶后分別得到土黃色粉末、棕黑色粉末、黑色粉末。通過紅外光譜、紫外光譜、熱重差熱分析來表征配合物[21-23]。采用體外試管二倍稀釋法，對(duì)合成的二氫楊梅素-Ni（Ⅱ）和二氫楊梅素-Co（Ⅱ）配合物及二氫楊梅素進(jìn)行抗菌活性研究，結(jié)果表明配合物相比二氫楊梅素具有更強(qiáng)的抗菌活性，特別是對(duì)白假絲酵母菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑菌和殺菌作用。二氫楊梅素-Co（Ⅱ）對(duì)白假絲酵母菌的最低抑菌濃度（MIC）為12.5～25 μg/ml、最低殺菌濃度（MBC）為25～50 μg/ml[22]；二氫楊梅素-Ni（Ⅱ）對(duì)白假絲酵母菌的MIC為6.25～12.5 μg/ml、MBC為6.25～25 μg/ml[24]。通過模擬小鼠白假絲酵母菌陰道炎模型，分組給予二氫楊梅素-Ni（Ⅱ）藥物，結(jié)果在有效時(shí)間內(nèi)，小鼠陰道內(nèi)白假絲酵母菌菌落數(shù)均明顯下降，陰道局部病變?nèi)庋塾^察逐漸好轉(zhuǎn)，且高劑量組的治療效果最佳[25]。

有研究合成出二氫楊梅素金屬配合物以及二氫楊梅素-Zn、二氫楊梅素-Cu、二氫楊梅素-Fe等。二氫楊梅素-Zn配合物對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌的抑制能力較二氫楊梅素有較大的提高，并且清除自由基的能力比二氫楊梅素更強(qiáng)[26]。

4 查爾酮類金屬配合物

查爾酮化學(xué)結(jié)構(gòu)為1，3-二苯基丙烯酮，是一類重要的天然產(chǎn)物。查爾酮類化合物及其衍生物是重要的有機(jī)合成中間體，是植物體內(nèi)合成黃酮的前體。取查爾酮衍生物（0.30 mmol）和氨基硫脲鹽酸鹽（0.30 mmol），以醋酸鈉作催化劑（0.30 mmol），在無水乙醇（1.00 ml）中超聲輻射1.5～2 h，溫度控制在28～35℃范圍內(nèi)，采用薄層色譜跟蹤檢測(cè)，合成查爾酮縮氨基硫脲Schiff堿。與常規(guī)回流法比較，此微波輻射法反應(yīng)時(shí)間短。產(chǎn)物經(jīng)H-NMR、核磁共振碳譜（C-NMR）、紅外光譜和質(zhì)譜表征確定。將席夫堿配體與六氯鉑酸鉀按摩爾比為2∶1混于少量無水乙醇中，置于40℃的水浴中攪拌，析出沉淀，洗滌干燥，所得產(chǎn)物經(jīng)元素分析、紅外光譜和紫外光譜鑒定。使用MTT法，研究了查爾酮衍生物席夫堿四價(jià)鉑（Pt4+）金屬配合物對(duì)肺癌細(xì)胞A549與宮頸癌細(xì)胞HeLa增殖的抑制作用。結(jié)果對(duì)肺癌細(xì)胞A549而言，配合物的IC50均小于100 μmol/L，而配體的IC50均大于100 μmol/L；對(duì)宮頸癌細(xì)胞HeLa而言，所有配體和個(gè)別配合物的抑制作用不明顯，其他配合物對(duì)細(xì)胞的增殖表現(xiàn)出一定的抑制作用（IC50＜100 μmol/L）。與配體比較，配合物對(duì)肺癌細(xì)胞A549與宮頸癌細(xì)胞HeLa增殖的抑制作用明顯增強(qiáng)[27-28]。

5 二氫查爾酮類金屬配合物

根皮素是一種具有廣泛生物活性的二氫查爾酮類化合物，是存在于蘋果、梨等水果及多種蔬菜中的天然活性物質(zhì)。根皮素與稀土金屬的硝酸鹽按摩爾比為1∶1溶解在無水乙醇中，加入三乙胺調(diào)pH 7～8，加熱回流，合成了根皮素三價(jià)鑭（La3+）、三價(jià)釹（Nd3+）、三價(jià)鐠（Pr3+）、三價(jià)釤（Sm3+）稀土配合物。取根皮素20 mmol及異煙肼21 mmol，用少量無水乙醇溶解，加入甲苯50 ml、對(duì)甲苯磺酸0.5 g，回流分水48 h，反應(yīng)液經(jīng)硅膠柱層析分離，蒸除溶劑后真空干燥至恒質(zhì)量，得到根皮素異煙?；辍２捎米贤夤庾V、紅外光譜、元素分析、H-NMR、C-NMR表征。以酰腙為配體，加熱回流與La3+、Nd3+、Pr3+、Sm3+合成了4種酰腙配合物。采用元素分析、H-NMR、C-NMR、紅外光譜和熱重分析等表征配合物。根皮素異煙?；觇|系稀土配合物能與牛血清白蛋白（BSA）相互作用，作用方式以氫鍵和范德華力為主，且對(duì)BSA的熒光淬滅均是由于形成復(fù)合物的靜態(tài)淬滅[29]。

從上述報(bào)道可見，通過金屬離子和配體之間的協(xié)同效應(yīng)可以獲得藥理活性更強(qiáng)的新藥物。對(duì)于黃酮類化合物的研究，既可以黃酮類化合物為配體，也可對(duì)黃酮類化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，引進(jìn)活性基團(tuán)，還可以黃酮類化合物的衍生物為配體，進(jìn)行配合物的合成。黃酮類化合物金屬配合物的研究結(jié)果歸納見表1[2-3，5，7-53]。

表1 黃酮類化合物金屬配合物分類及生物活性

6 結(jié)論

具有生物活性的黃酮類有機(jī)配體與金屬離子形成配合物后，能夠通過配體與金屬離子之間的協(xié)同作用從而增強(qiáng)藥效。金屬配合物作為一組新的藥物具有潛在的治療應(yīng)用。合成配合物藥物的金屬離子主要集中在銅、鋅、鎳、鈷及稀土元素，特別是生物體所需的微量金屬元素。合成配合物方法主要是加熱回流法，衍生物配合物主要有磺酸類及席夫堿類兩種類型。生物活性以抗菌、抗氧化較多見，也有文章研究藥物小分子與蛋白質(zhì)的相互作用，底物通常選擇BSA和HSA，建立了活性分子-血清白蛋白結(jié)合的體外模型。這助于了解分子間的結(jié)合部位、結(jié)合數(shù)、結(jié)合程度及其結(jié)合力等問題，有利于對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾。黃酮類衍生物金屬配合物新穎結(jié)構(gòu)的合成與生物活性的研究是近年來研究的熱點(diǎn)，但關(guān)于配合物生物活性的作用機(jī)制研究較少。修飾黃酮類化合物，引入活性基團(tuán)如糖基、磺酸基、席夫堿等以合成新型多功能的金屬配合物，深入研究黃酮類化合物金屬配合物的生物活性及作用機(jī)制，對(duì)于開發(fā)黃酮新藥具有重要意義。

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R914.3

A

1001-0408（2016）34-4872-05

2016-04-03

2016-05-18）

（編輯：余慶華）

海南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.214032）；海南省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（No.20140117）；海南醫(yī)學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（No.HYCX2014034）

＊副教授。研究方向：天然藥物配合物。電話：0898-66972095。E-mail：lihx0801@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.34.37