劉文政+謝群+蔣善福

摘 要 目的：探討經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后不同藥物膀胱灌注化療對(duì)淺表性膀胱癌患者的療效及生存預(yù)后的影響。方法：回顧性分析我院收治的淺表性膀胱癌患者100例，所有患者均給予常規(guī)尿道電切切除術(shù)治療，依據(jù)治療方法分為對(duì)照組（術(shù)后給予40 mg絲裂霉素化療治療）和觀察組（術(shù)后給予30 mg吡柔比星化療治療）各50例，采用ELISA檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，隨訪3年，統(tǒng)計(jì)分析所有患者治療前后VEGF、FGF、MMP-9水平、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)和生存情況。結(jié)果：治療后，觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組（P<0.05）；對(duì)照組和觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異（P>0.05）；觀察組患者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于對(duì)照組，前者復(fù)發(fā)率明顯低于后者（P<0.05）。結(jié)論：經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療可有效減弱膀胱癌血管新生及癌細(xì)胞侵襲等惡性生物學(xué)行為，減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)和改善生存預(yù)后，且無增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞 膀胱灌注化療 淺表性膀胱癌 療效 生存預(yù)后

中圖分類號(hào)：R730.53； R737.14 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）23-0032-04

Effects of bladder irrigation chemotherapy with different drugs on 50 patients with superficial bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor and their prognosis*

LIU Wenzheng**， XIE Qun， JIANG Shanfu（Department of Urology， Boai Hospital of Zhongshan City， Zhongshan 528400， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effects of bladder irrigation chemotherapy with different drugs after transurethral resection of bladder tumor on patients with superficial bladder cancer and their prognosis. Methods： One hundred cases of patients with superficial bladder cancer in our hospital were retrospectively analyzed， and they were treated with conventional transurethral resection and divided into a control group （underwent chemotherapy with 40 mg of mitomycin after surgery） and an observation group （underwent chemotherapy with 30 mg of pirarubicin after surgery） with 50 cases each. The levels of serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， fibroblast growth factor （FGF） and matrix metalloproteinase-9（MMP-9） were determined by ELISA. All the patients were followed-up for 3 years. The levels of VEGF， FGF and MMP-9， the incidence of adverse reactions and recurrence and the survival condition before and after treatment were also analyzed. Results： After treatment， the levels of serum VEGF， FGF and MMP-9 were obviously lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. The comparison of the incidence of adverse reactions in both groups showed no significant differences （P>0.05）. The cumulative survival rates in the 0.5， 1， 2 and 3 years after surgery were significantly higher while the recurrence rates were significantly lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. Conclusion： Transurethral bladder tumor resection combined with intravesical irrigation chemotherapy with pirarubicin can effectively reduce the malignant biological behavior such as angiogenesis and cell invasion of bladder cancer and the postoperative recurrence and improve the prognosis， and not increase the risk of adverse reactions.

KEY WORDS bladder perfusion chemotherapy； superficial bladder cancer； efficacy； survival prognosis

膀胱腫瘤是臨床上常見癌癥之一，多發(fā)生在膀胱側(cè)壁及后壁，年齡以50～70歲為多，可導(dǎo)致排尿困難、尿頻、尿急等癥狀，隨病情進(jìn)展可發(fā)生轉(zhuǎn)移，侵襲直腸、結(jié)腸、肝、腎等臟器，危害患者的生命健康[1]。目前，淺表性膀胱癌常規(guī)通過手術(shù)方式對(duì)腫瘤進(jìn)行切除，可有效緩解患者的臨床癥狀，其中經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是一種經(jīng)尿道微創(chuàng)手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，但術(shù)后仍有較多患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，影響療效，如何減少復(fù)發(fā)對(duì)確保患者預(yù)后具有重要的臨床意義[2]。本研究通過給予患者尿道電切切除術(shù)聯(lián)合吡柔比星膀胱灌注化療治療，探討其對(duì)患者療效及生存預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料

回顧性分析2010年9月至2012年12月期間我院收治的淺表性膀胱癌患者100例，依據(jù)治療方法分為對(duì)照組（術(shù)后給予40 mg絲裂霉素化療治療）和觀察組（術(shù)后給予30 mg吡柔比星治療）各50例，對(duì)照組：男28例，女22例，依據(jù)腫瘤數(shù)量分為單發(fā)20例、多發(fā)30例，依據(jù)腫瘤類型分為腺癌8例、鱗癌9例和乳頭狀癌33例，年齡40～74歲，平均年齡（54.82±12.39）歲；觀察組：男26例，女24例，其中單發(fā)22例、多發(fā)28例，腺癌7例、鱗癌8例、乳頭狀癌35例，年齡38～75歲，平均年齡（54.01±12.12）歲，兩組患者在性別、腫瘤數(shù)量、類型、年齡等資料上比較無顯著差異（P>0.05），一般資料具有可比性。

1.1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT或超聲檢查、臨床癥狀、血尿常規(guī)、病史等證實(shí)為淺表性膀胱癌[3]；②無其他腫瘤；③無本次治療藥物過敏史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重性疾??；②拒絕或中途退出本次研究者；③有血液系統(tǒng)嚴(yán)重性疾病。

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)

所有患者均給予常規(guī)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療，即常規(guī)抗感染、消毒等術(shù)前準(zhǔn)備，完畢后行全身麻醉和取截石位，采用德國Storz 26F電切設(shè)備經(jīng)尿道置入電切鏡，參數(shù)設(shè)定為電切功率200～220 W，電凝功率80～100 W，電切液為無菌蒸餾水，詳細(xì)觀察腫瘤位置、數(shù)量、形態(tài)等，切除過程中從腫瘤最底部約1 cm位置正常黏膜處開始切除并由淺至深逐漸切至較深肌層，對(duì)腫瘤較小者，直接從蒂部切除瘤體，對(duì)腫瘤較大，可先用電切襻切除膀胱淺肌層外的瘤體，對(duì)多發(fā)者，從體積小到大進(jìn)行切除，確認(rèn)干凈后將腫瘤及其他組織殘余碎塊吸出膀胱后進(jìn)行沖洗，并常規(guī)留置尿管、止血等處理。

1.2.2 膀胱灌注化療

對(duì)照組患者給予絲裂霉素化療治療，即術(shù)后7 d患者取俯臥位并抬高膀胱，常規(guī)消毒、放置導(dǎo)尿管、排空膀胱等準(zhǔn)備，采用40 mg絲裂霉素+40 ml生理鹽水混合液進(jìn)行灌注，采用仰臥位、左側(cè)臥位、俯臥位、右側(cè)臥位變換體位，每個(gè)體位持續(xù)6 min，共保留30 min后拔出導(dǎo)尿管或排尿，30 min/次，1次/周，2個(gè)月后改為2次/月，持續(xù)4個(gè)月后改為1次/月，持續(xù)6個(gè)月，共灌注1年。觀察組患者給予吡柔比星治療，灌注前準(zhǔn)備及灌注方法均同對(duì)照組，灌注液改為30 mg吡柔比星+40 ml生理鹽水混合液。

1.3 指標(biāo)觀察和隨訪[4-5]

所有患者均采用ELISA法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）水平，即患者清晨空腹，抽取左上臂靜脈血6 ml置入無菌抗凝試管中，常規(guī)棉簽止血后進(jìn)行血清分離（3 000 r/min，持續(xù)10 min），取適量上清液平均置入A（用于VEGF檢測(cè)）、B（用于FGF檢測(cè)）、C（用于MMP-9檢測(cè)）管中，并通過ELISA法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒均由上海信帆生物科技有限公司提供，所有操作均嚴(yán)格依據(jù)說明書及相關(guān)規(guī)定進(jìn)行，同時(shí)通過電話、復(fù)診等方式進(jìn)行為期3年的隨訪，統(tǒng)計(jì)分析所有患者治療前后VEGF、FGF、MMP-9水平、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)和生存情況，其中不良反應(yīng)主要包括惡心、嘔吐、血小板減少、食欲不振等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，對(duì)計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清VEGF、FGF、MMP-9水平比較

治療前，兩組患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平基本相同，無顯著性差異（P>0.05），治療后，觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，有顯著性差異（P<0.05，表1）。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組和觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，無顯著性差異（P>0.05，見表2）。

2.3 3年內(nèi)生存和復(fù)發(fā)情況比較

觀察組患者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于對(duì)照組，前者復(fù)發(fā)率明顯低于后者，有顯著性差異（P<0.05，表3）。

3 討論

膀胱癌是臨床上最常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，多為淺表性膀胱癌，其病因尚未明確，主要與代謝異常、吸煙、感染等有關(guān)，其常用的治療方法為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，通過切除病灶可有效控制患者的病情，但由于膀胱癌生物學(xué)行為復(fù)雜多變，術(shù)后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[6-8]。有研究顯示，膀胱癌患者術(shù)后經(jīng)膀胱灌注治療可以有效降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，其中絲裂霉素是一種烷化劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的凋亡作用，在癌癥化療治療中具有良好的臨床療效[9-10]。而余大海等[11]和樓小彬等[12]研究表明，吡柔比星則是一種蒽環(huán)類抗生素，可有效滅殺癌癥患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，有利于避免復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況發(fā)生。

對(duì)此，本研究通過在尿道電切切除術(shù)后給予患者不同藥物膀胱灌注化療治療，發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后血清VEGF、FGF、MMP-9水平和復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，前者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于后者，二者不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，表明該治療方法可有效減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)和改善生存預(yù)后，有利于減弱膀胱癌血管新生及癌細(xì)胞侵襲等行為，且具有良好的安全性。本研究結(jié)果提示在治療過程中，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)通過尿道入路可有效在電切鏡輔助下可清晰觀察病灶實(shí)際情況，避免手術(shù)對(duì)腹部無關(guān)組織和器官的創(chuàng)傷，進(jìn)而準(zhǔn)確對(duì)病灶實(shí)施切除；且術(shù)后通過膀胱灌注絲裂霉素，可能通過其與DNA鏈形成交聯(lián)來抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制而發(fā)揮其抗腫瘤的作用，但可能由于其毒副作用較大，不可大劑量用藥而致療效欠佳[13-14]。而本研究觀察組所用的吡柔比星是一種新型蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，可能由于其直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì)機(jī)體其他正常組織的毒性作用較低，進(jìn)而可使其有針對(duì)性地直接嵌入腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈間，抑制DNA聚合酶和阻礙DNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，在G2期終止細(xì)胞分裂，進(jìn)而更有效、更精確地抑制腫瘤的生長，滅殺手術(shù)后殘留體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，從而減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)和改善生存預(yù)后[15-16]。

此外，有研究顯示，MMP-9是具有破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的作用，F(xiàn)GF則可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞游走增殖，VEGF為血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。因此，腫瘤細(xì)胞在生長、轉(zhuǎn)移過程中，可能會(huì)刺激分泌大量的VEGF、FGF，誘導(dǎo)血管的新生，以維持其惡性增長，同時(shí)合成大量的MMP-9以促使其侵襲轉(zhuǎn)移[17-18]。而本研究在吡柔比星膀胱灌注化療過程中，可能由于吡柔比星破壞了腫瘤細(xì)胞的生長周期，使其有絲分裂停留周期停留在G2期，進(jìn)而破壞了腫瘤細(xì)胞合成和分泌VEGF、FGF、MMP-9等因子，使腫瘤細(xì)胞的血管新生及癌細(xì)胞侵襲等惡性生物學(xué)行為得以遏制而阻止殘留腫瘤細(xì)胞的生長增殖，有利于抑制腫瘤的復(fù)和改善患者的生存預(yù)后，且在適宜的用法用量下，不增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生，具有良好的安全性[19-20]。

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