李珊珊

無(wú)創(chuàng)的唐氏產(chǎn)前診斷，是這個(gè)研究領(lǐng)域真正的桂冠，這位擅長(zhǎng)發(fā)散思維，執(zhí)行力又迅速而集中的臨床科學(xué)家，終于摘取桂冠

用兩種顏色的水筆和會(huì)議室的一塊白板解釋完如何利用母親血液里的DNA檢測(cè)出胎兒的唐氏綜合癥，盧煜明站在黑板一側(cè)略微低頭思考，他說(shuō)：這條路走下來(lái)，很重要的一年是1997年。“那一年，我從英國(guó)回港，這是一個(gè)很好的機(jī)會(huì)，去回顧我做過(guò)的事情，哪些路是走錯(cuò)的，將來(lái)應(yīng)該怎么做……我現(xiàn)在經(jīng)常想，如果當(dāng)時(shí)不是決定回來(lái)，也許我還在做過(guò)去舊的方向。”1997年，盧煜明回到香港，在位于沙田的那座醫(yī)院的一間不大的實(shí)驗(yàn)室，只有一個(gè)實(shí)驗(yàn)員。那一年，他發(fā)表了那篇文章《母親血漿和血清中存在胎兒的DNA》，從一定意義上，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)打開(kāi)了無(wú)創(chuàng)產(chǎn)檢技術(shù)的一扇窗。

快煮血漿

在TEDx里，這位看起來(lái)永遠(yuǎn)溫文而專注的醫(yī)生回憶自己對(duì)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)檢技術(shù)產(chǎn)生興趣的原因，他說(shuō)：還是醫(yī)學(xué)生時(shí)，我很不能理解，為什么一個(gè)職業(yè)醫(yī)生要建議懷孕的母親去做一個(gè)有可能導(dǎo)致流產(chǎn)的產(chǎn)前診斷手術(shù)，“為什么一個(gè)治病救人的醫(yī)生要把一根長(zhǎng)針插入一個(gè)母親的腹部，為什么不能僅僅用母親的體液，比如血液，去檢測(cè)胎兒的DNA是否正常？”

在實(shí)驗(yàn)室的小會(huì)議室，用一小時(shí)的時(shí)間，盧煜明講述了自己的發(fā)現(xiàn)，從聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的技術(shù)講起。那項(xiàng)被簡(jiǎn)稱作PCR的技術(shù)，只需要丟一些酶，放一點(diǎn)引物，控制一下溫度，就能迅速地?cái)U(kuò)容特定的DNA分子。盧煜明接觸這項(xiàng)技術(shù)是在1987年，那時(shí)PCR技術(shù)剛剛興起。剛從斯坦?；赜?guó)的約翰·貝爾（John Bell）在牛津做了個(gè)關(guān)于PCR技術(shù)的講座，他是最早使用PCR技術(shù)的那批人。PCR技術(shù)具備改變世界的潛質(zhì)，比如，對(duì)少量DNA樣本進(jìn)行精確檢測(cè)，比如，基因測(cè)序……在座的聽(tīng)眾中有多少人能夠意識(shí)到，我們并不清楚，但被這項(xiàng)神奇技術(shù)深深吸引的人群中，盧煜明顯然是學(xué)習(xí)意愿突出的一個(gè)。講座后，盧煜明去見(jiàn)了貝爾，在他的實(shí)驗(yàn)室找到了一個(gè)職位。這位在讀的醫(yī)學(xué)生，成了較早開(kāi)始使用PCR進(jìn)行研究的人。

1989年初的一個(gè)晚上，在牛津的家里，盧煜明和朋友討論，能否通過(guò)檢驗(yàn)?zāi)赣H血液里的胎兒基因來(lái)診斷這個(gè)孩子的性別——這可真是個(gè)不錯(cuò)的科學(xué)問(wèn)題。盧煜明說(shuō)服了一位教授，借用對(duì)方的實(shí)驗(yàn)室，很快，他們大致捕捉到了一部分信號(hào)。然而，因?yàn)檠豪锏拇蟛糠旨?xì)胞是母親自己的，這樣的檢測(cè)很容易出現(xiàn)假陽(yáng)性或假陰性，可靠性并不高。畢業(yè)那年，利用母血細(xì)胞檢測(cè)胎兒性別的研究發(fā)表在了《柳葉刀》雜志上?！澳瞧撐氖俏铱蒲猩牡囊粋€(gè)很好開(kāi)始，”在醫(yī)院做了一年實(shí)習(xí)醫(yī)生，希望繼續(xù)自己這項(xiàng)研究的盧煜明決定再回牛津讀博士。

理性地看，讀博是個(gè)有些冒險(xiǎn)的舉動(dòng)。當(dāng)時(shí)的導(dǎo)師只能給他三個(gè)月的工資，之后的資助都需要自己去申請(qǐng)。他一共申請(qǐng)了四個(gè)獎(jiǎng)學(xué)金，才讀完了博士。而利用孕婦血液檢測(cè)胎兒情況的設(shè)想，本以為只需幾個(gè)月，但做下來(lái)幾乎用了八年。

1996年，盧煜明在《自然醫(yī)學(xué)》雜志上看到了兩篇論文，從腫瘤病人的血漿或血清中檢測(cè)到腫瘤基因，他認(rèn)為“胎兒和癌細(xì)胞其實(shí)有些相似的地方，因?yàn)檫@些都是寄宿在另一個(gè)人身體里。如果一個(gè)腫瘤的基因可以在血漿中找到，沒(méi)有理由找不到一個(gè)八磅重的胎兒的基因”?；馗矍皫讉€(gè)星期，在“快煮”過(guò)的血漿中，他發(fā)現(xiàn)了胎兒的DNA——在懷有男性胎兒的孕婦血漿中檢出Y染色體的幾率有80%，當(dāng)時(shí)，其他檢測(cè)方法應(yīng)用于類似提及血液上的成功率大約只有不到20%。

在很多故事中，這個(gè)“快煮”血漿的方法常被類比作“煮公仔面”——因?yàn)槌圆粦T英國(guó)的食物，盧煜明時(shí)不時(shí)在自己房間煮公仔面。

“‘快煮的動(dòng)作在當(dāng)時(shí)很關(guān)鍵嗎？”

“并沒(méi)有。最關(guān)鍵的并不是煮沸，是選擇了血漿，而不是母親的血細(xì)胞。

“用什么方法去提取并不重要，最重要的是要從血漿而不是血液中尋找。煮沸其實(shí)是一個(gè)當(dāng)時(shí)能想到的最簡(jiǎn)單方法。一方面，當(dāng)時(shí)我處于從英國(guó)回香港的過(guò)渡期，實(shí)驗(yàn)室還沒(méi)建好，設(shè)備都還沒(méi)有，我需要一個(gè)最簡(jiǎn)單和容易操作的方法;另一方面，從血漿中提取胎兒DNA，當(dāng)時(shí)是一個(gè)別人都沒(méi)想到的新東西，我需要保證這個(gè)方法在任何實(shí)驗(yàn)室，哪怕設(shè)備不太好的那種，也可以被輕松地復(fù)制出來(lái)?！?/p>

“在英國(guó)既做臨床醫(yī)生，又做研究工作，如何分配時(shí)間？”

“我很幸運(yùn)。當(dāng)時(shí)申請(qǐng)到了威康基金（Wellcome Trust），針對(duì)我當(dāng)時(shí)的情況，剛畢業(yè)，有想法卻沒(méi)有資源，當(dāng)然，也沒(méi)有時(shí)間，這個(gè)基金可以提供一筆數(shù)目可觀的研究金，這筆錢甚足夠我去雇一個(gè)實(shí)驗(yàn)員。我每天跟實(shí)驗(yàn)員見(jiàn)兩次面，早上告訴她這一天需要做什么，然后我去上班做醫(yī)生，下午5點(diǎn)左右，實(shí)驗(yàn)員下班時(shí)我再去見(jiàn)見(jiàn)她，看看她這一天出了什么數(shù)據(jù)?！?/p>

這位醫(yī)生由衷地贊嘆：“那個(gè)基金非?？犊o我的資助總額大約有27萬(wàn)鎊，在1994年，真是很大很大一筆錢。希望中國(guó)能有多一點(diǎn)這樣的資助項(xiàng)目去支持有志研究事業(yè)的醫(yī)生?！?/p>

在1997年那篇論文的討論部分，盧煜明談到使用更精密的檢測(cè)方法后，這種檢測(cè)血漿的方法可以提升準(zhǔn)確率，用于避免一些跟性別有關(guān)的遺傳疾病的發(fā)生，并展望了血漿檢測(cè)方法的將來(lái)，“可能也是個(gè)進(jìn)行唐篩的可行辦法?！?/p>

哈利波特的H

唐氏綜合癥，即21-三體綜合癥，是一種染色體異常疾病，母親或父親的卵子或精子在減數(shù)分裂時(shí)，第21號(hào)染色體未能正常分開(kāi)，導(dǎo)致胎兒體內(nèi)多了一條21號(hào)染色體。因?yàn)檫@條多出來(lái)的染色體，嬰兒出生后會(huì)有明顯的智能落后、特殊面容、生長(zhǎng)發(fā)育障礙和多發(fā)畸形。在母親年齡為35歲的人群中，唐氏綜合癥的自然發(fā)生率大約有千分之一，而且這個(gè)幾率會(huì)隨著母親的年齡顯著升高。

然而，孕婦的外周血血漿中不僅有胎兒DNA，更多的是自己的DNA。一般來(lái)說(shuō)，胎兒DNA僅占DNA總量的10%左右。使問(wèn)題復(fù)雜化的是，胎兒DNA和母親DNA的比值不是定值，而是一個(gè)變化范圍很廣的變量，低的僅有2%， 高的甚至可以到35%。要在血漿中檢測(cè)胎兒到底是有兩條21號(hào)染色體（正常）還是三條（唐氏綜合癥），如同要通過(guò)一堆殘缺不全的碎片去判斷一件瓷器的某個(gè)地方是否多了一塊，幾乎是不可能完成的任務(wù)——畢竟，“在血漿中得到一個(gè)包裹在細(xì)胞里的染色體是件過(guò)于奢侈的事情”。然而，盧煜明不相信母親血漿中的胎兒DNA只能預(yù)測(cè)性別，決定去挑戰(zhàn)唐氏綜合癥，“這是最重要的東西，因?yàn)榇蟛糠值脑袐D做產(chǎn)前診斷都是為了診斷唐氏?！倍鴮?duì)于無(wú)創(chuàng)的唐氏產(chǎn)前診斷的實(shí)現(xiàn)，2012年接受美國(guó)《臨床化學(xué)雜志》采訪時(shí)，阿姆斯特丹自由大學(xué)臨床生化系分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Cees Oudejans評(píng)論說(shuō)：“那是我們這個(gè)研究領(lǐng)域真正的桂冠?！?

在香港中文大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，盧煜明的實(shí)驗(yàn)室從到大，2007年李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)大樓建成，他們又搬到了新大樓里，“這些頂尖的實(shí)驗(yàn)設(shè)備對(duì)我們的研究工作有很大的助力?！背?003年SARS期間，他們?cè)Ｏ率种械墓ぷ鳎冒肽甑臅r(shí)間去做SARS病毒的測(cè)序分析，這間實(shí)驗(yàn)室都在專注地研究血漿中散布的DNA，用于產(chǎn)前檢測(cè)或者癌癥篩查。

一位英國(guó)記者寫到，盧的研究通過(guò)尋找某種跟21三體相關(guān)的標(biāo)志物，對(duì)唐氏綜合癥實(shí)現(xiàn)了靈敏的檢測(cè);而另一位美國(guó)記者則寫到，看3D電影《哈利波特與混血王子》時(shí)，盧忽然找到了靈感——除了母親的基因組，還需要父親的基因組……

究竟用的是什么辦法？盧煜明的答案很簡(jiǎn)單：我們用了很多辦法，這兩條都在其中。

他非常自然地站起來(lái)，走到研究所會(huì)議室的白板邊，拿起兩種顏色的水筆。黑板自動(dòng)地分作兩半，左邊用來(lái)解釋細(xì)節(jié)，右邊開(kāi)始列他們用過(guò)的方法：看濃度，孕婦血液中胎兒的DNA太少，濃度變化往往不顯著;找RNA，RNA往往不穩(wěn)定;甲基化，利用單分子量化分析的方法數(shù)數(shù)兒并給胎兒基因組測(cè)序。

甲基化的方法，便是報(bào)道中的那個(gè)標(biāo)志物。那是個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的故事：有一種基因名叫印跡基因，比如說(shuō)，有的印跡基因只有遺傳自爸爸才會(huì)表達(dá)，遺傳自媽媽的那類基因都是沉默的。而通過(guò)觀察甲基化的情況，便可以測(cè)出血漿中DNA片段的來(lái)源。用這個(gè)方法檢測(cè)簡(jiǎn)單便宜，而且，“可能最聰明”。

以父親和母親的基因?yàn)榭蚣?，利用母親的血漿來(lái)測(cè)胎兒基因組序列，靈感確實(shí)來(lái)自《哈利波特》。2009年，與太太去看電影，一開(kāi)場(chǎng)，3D版的“Harry”拖著長(zhǎng)尾巴迎面撲來(lái)，他的眼睛迅速捕捉到了左手邊那個(gè)“H”，多么地像一對(duì)染色體……他有了個(gè)靈感，并用電影剩下的時(shí)間去完善那個(gè)想法。電影看完出來(lái)，他給實(shí)驗(yàn)室的成員發(fā)了一封電郵，幾個(gè)月后，他們完成了利用母親血液中的胎兒DNA構(gòu)建胎兒基因組的工作。

目前的研究方向仍然集中在孕婦的血漿中嗎？

“另一部分工作是利用血漿進(jìn)行癌癥檢測(cè)。最有趣的一點(diǎn)是，你永遠(yuǎn)都不知道下一步會(huì)是什么樣子?！眱芍芮埃R煜明的研究團(tuán)隊(duì)剛剛在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》上發(fā)表了新論文，母親體內(nèi)的DNA片段，斷點(diǎn)并不是隨機(jī)的。出人意表地，母親的DNA好像偏愛(ài)在一個(gè)固定的地方斷開(kāi)，而胎兒的DNA則特別喜歡在另一個(gè)固定的地方斷開(kāi)……

臨床科學(xué)家與科幻電影

這位科學(xué)家喜歡看電影，熱愛(ài)的電影大多是科幻片，“看這類電影，我會(huì)有到了未來(lái)世界的感覺(jué)?！背恕豆ㄌ亍?，盧煜明還提到了另一部影響他職業(yè)生涯的電影——“因?yàn)槲覍?duì)做科學(xué)研究感興趣，做醫(yī)生時(shí)選擇了病理學(xué)作為方向，在要去解剖病理學(xué)系做講師面試的前一天，我看了《異形3》?？粗娪伴_(kāi)頭的解剖鏡頭，我禁不住想，我真的想一輩子做這樣的工作嗎？”幾個(gè)月后，臨床生化學(xué)系也請(qǐng)講師，盧煜明去了那里。

“他經(jīng)常在出差的飛機(jī)上看電影，回來(lái)推薦給我們……”盧煜明的同事、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院化學(xué)病理學(xué)系教授趙慧君這樣介紹，她是盧煜明在香港中文大學(xué)指導(dǎo)的第二個(gè)博士生。當(dāng)時(shí)，在實(shí)驗(yàn)室，她的研究方向是產(chǎn)前檢測(cè)，尤其是針對(duì)唐氏的篩查。盧煜明的第一位博士生則致力于癌癥的檢測(cè)。趙慧君認(rèn)為，盧煜明“總能從一個(gè)獨(dú)特的角度看到別人看不到的東西，哪怕是看一部電影”。那位分子生物學(xué)家Cees Oudejans，也曾在某次接受采訪中評(píng)價(jià)這位同行為“發(fā)散思維者”。

這位科學(xué)家既擅長(zhǎng)發(fā)散思維，執(zhí)行力又迅速而集中，趙慧君用了三個(gè)字形容他的工作風(fēng)格：“快靚正”——做得快，完成得漂亮，正確，不多不少，恰到好處。“我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室討論電影，預(yù)測(cè)故事的結(jié)局，科學(xué)方面的探索與發(fā)現(xiàn)也是類似，我們很努力，希望第一個(gè)告訴這個(gè)世界，我們猜對(duì)了。”

醫(yī)生與科學(xué)家，兩種職業(yè)更喜歡哪個(gè)？“我覺(jué)得自己是個(gè)臨床科學(xué)家，”他說(shuō)。選擇臨床科學(xué)，源頭也許來(lái)自他的父親。父親盧懷海也是醫(yī)生，年少時(shí)，盧煜明和弟弟被拉去做聽(tīng)眾，為他的學(xué)術(shù)報(bào)告提意見(jiàn)，再大一點(diǎn)，父親甚至?xí)饔脙鹤觼?lái)幫忙準(zhǔn)備幻燈片?！拔以诤苄〉臅r(shí)候，就知道學(xué)術(shù)研究是怎么回事?！?/p>

盧煜明的母親是個(gè)音樂(lè)教師，弟弟學(xué)習(xí)鋼琴，盧煜明卻不擅長(zhǎng)音樂(lè)，“我喜歡用自己的方法去解決問(wèn)題，學(xué)鋼琴，老師教授的方法太沉悶了，除非能讓我用我自己的方式去演奏，也許我會(huì)產(chǎn)生點(diǎn)興趣?！背丝措娪?，這位臨床科學(xué)家的業(yè)余愛(ài)好還包括旅游和攝影，看到攝影師為他在玻璃門前拍攝的包含鏡像的照片，他像孩子一樣吃驚：為什么可以這樣拍？

盧煜明的太太在牛津大學(xué)時(shí)研究的是半導(dǎo)體物理學(xué)，科學(xué)是兩人重要的共同愛(ài)好，太太曾與他合作過(guò)一篇文章，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上，文章的內(nèi)容是關(guān)于用DNA模擬計(jì)算機(jī)的運(yùn)算，“DNA計(jì)算機(jī)可以神奇地解決最優(yōu)路徑問(wèn)題。”那篇文章的第三位作者是他們結(jié)婚時(shí)的伴郎，那是一位研究計(jì)算機(jī)科學(xué)的博士。

而那部被靈感打斷了的《哈利波特與混血王子》，何時(shí)去補(bǔ)看呢？

“直到現(xiàn)在，我還沒(méi)有再去看。有一天，我會(huì)去的?！?/p>

獲獎(jiǎng)理由

盧煜明是臨床科學(xué)家，既是治病救人的醫(yī)生，又是探索世界的科學(xué)家。

2016年9月，湯森路透公布的“引文桂冠獎(jiǎng)”得主名單中，盧煜明榜上有名，該獎(jiǎng)經(jīng)常被視為諾貝爾獎(jiǎng)的預(yù)測(cè)榜單。他的獲獎(jiǎng)理由是在孕婦血漿中檢測(cè)到胎兒游離DNA，取得了無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的革命性成果。這項(xiàng)技術(shù)之前，醫(yī)生們只能用有一定流產(chǎn)幾率的羊水穿刺技術(shù)來(lái)確診唐氏綜合癥。自1989年在醫(yī)學(xué)院讀書開(kāi)始，盧煜明對(duì)無(wú)創(chuàng)篩查唐氏綜合癥的問(wèn)題產(chǎn)生了興趣，經(jīng)過(guò)二十多年的專注努力，終于幾近圓滿地解決了這個(gè)問(wèn)題。