龔敏勇++++++葉威++++++熊超

[摘要]目的 研究乳腺癌根治術后雙弧容積旋轉調強（VMAT）照射技術對心臟的受照劑量，評估心臟的毒性風險。方法 抽選2015年6月～2016年1月我院住院的30例乳腺癌根治術后患者，采用四種照射技術，即正向調強技術（IMRT）（8～10個子野）、四野調強技術（4B-IMRT）、五野調強技術（5B-IMRT）（在四野調強技術的基礎上增加胸壁正對野），包含心臟正對弧的雙弧VMAT技術。記錄各患者心臟平均劑量（Dmean）和V25及冠狀動脈左前降支區(qū)（LAD）的Dmean，計算心臟正常組織并發(fā)癥概率（NTCP），分析統(tǒng)計學差異。結果 右側20例患者心臟Dmean、V25、LAD Dmean及NTCP值四種技術下分別為2.38、3.21、4.53、2.74 Gy，0.23%、0.43%、0.61%、0.18%，2.5、3.8、3.6、3.2 Gy，0.004、0.001、0.000、0.000；靶區(qū)CI、HI值為0.35、0.50、0.60、0.75，0.74、0.57、0.58、0.10。左側10例患者心臟Dmean、V25、LAD平均劑量及NTCP值分別為8.2、7.3、10.2、6.5 Gy，9.7%、8.3%、11.1%、5.2%，29.6、28.2、31.2、26.8 Gy，0.030、0.010、0.010、0.009；靶區(qū)CI、HI值為0.40、0.51、0.59、0.70，0.87、0.83、0.75、0.47。乳腺癌根治術后VMAT技術與其他靜態(tài)調強技術相比，靶區(qū)CI、HI指標優(yōu)于其他治療技術，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。無論左側腫瘤或者右側腫瘤，VMAT技術的心臟V25、Dmean和NTCP指標略好于其他三種放療技術，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。VMAT技術LAD Dmean與其他靜態(tài)調強技術比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 乳腺癌根治術后VMAT技術與其他靜態(tài)調強技術相比心臟毒性略有降低，且靶區(qū)CI、HI指標優(yōu)于其他治療技術，可以認為是乳腺癌根治術后放射治療的優(yōu)秀治療技術。

[關鍵詞]乳腺癌；放射治療；靜態(tài)調強計劃；容積旋轉調強計劃；心臟劑量學

[中圖分類號] R815.2；R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（b）-0072-05

[Abstract]Objective To study dose of heart for patients with breast cancer in post-mastectomy radiotherapy by dual arc volumetric modulated arc therapy （VMAT） irradiation technique，to evaluate cardiac toxicity risk.Methods Thirty patients with breast cancer treated with mastectomy surgery followed by radiotherapy in our hospital from June 2015 to January 2016 were given four kinds of irradiation technology，namely positive intensity-modulated radiotherapy （IMRT） （8-10 subfield），4 beam-IMRT （4B-IMRT），5 beam-field IMRT （5B-IMRT） （based 4B-IMRT in the fields increase of chest wall） and dual arc VMAT （Dual-Arc-VMAT） including the heart facing arc.Mean dose（Dmean） and V25 of cardiac and the mean dose of left anterior descending （LAD） coronary artery were recorded，normal tissue complication probability （NTCP） of cardiac were analyzed by statistical method.Results The Dmean，V25，LAD，NTCP of heart with tumor in right side was 2.38，3.21，4.53，2.74 Gy；0.23%，0.43%，0.61%，0.18%；2.5，3.8，3.6，3.2 Gy；0.004，0.001，0.000，0.000 respectively.Target area conformity index （CI） and homogeneity index （HI） value was 0.35，0.50，0.60，0.75；0.74，0.57，0.58，0.10 respectively.In the other side was 8.2，7.3，10.2，6.5 Gy；9.7%，8.3%，11.1%，5.2%；29.6，28.2，31.2，26.8 Gy；0.030，0.010，0.010，0.009 respectively.Target area CI，HI value was 0.40，0.51，0.59，0.70；0.87，0.83，0.75，0.47 respectively.Compared with other static IMRT technique，CI and HI in the target area of breast cancer of VMAT technique after radical mastectomy were better，and the difference was statistically significant （P<0.01）.The difference was not statistically significant （P>0.05） in the cardiac V25，Dmean and NTCP in both the left and right tumors by VMAT technique.There was no significant difference between Dmean LAD of VMAT technique and that of other static IMRT techniques （P>0.05）.Conclusion VMAT technology has slightly lower cardiac toxicity than other static IMRT technology，while has statistically significant benefit to improve CI and HI of target.It can be recommended as cardiac safe and efficient technique for patients with breast cancer in post-mastectomy surgery.

[Key words]Breast cancer；Radiotherapy；Static intensity-modulated plan；Volume rotating intensity-modulated plan；Heart dosimetry

在乳腺癌的綜合治療過程中，術后輔助放射治療一直是治療中的重要環(huán)節(jié)，有文獻指出，乳腺癌根治術后輔助放射治療能夠使乳腺癌患者的生存率得到顯著提高[1-2]。乳腺癌根治術后的照射靶區(qū)呈不規(guī)則的弧形分布，采用常規(guī)三維適形技術治療時，靶區(qū)劑量往往差強人意，呈現(xiàn)劑量不均勻，局部區(qū)域劑量過高或過低的情況，且在治療過程中，常常將患者部分心臟組織及正常肺組織劃進照射范圍，造成患者不同程度的放療后心肺損傷，影響放療后患者的生存質量，使患者生存率降低[3]。其中心臟的晚期放射性損傷對患者的晚期生存率影響巨大，放療后發(fā)生缺血性心臟病、心包炎、心瓣膜病的危險性明顯增高，心臟毒性成為乳腺癌根治術后放療的重要并發(fā)癥[4]。有研究證明，心臟放射性損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）已成為乳腺癌非腫瘤性因素死亡的主要原因之一[5]。有文獻研究表明，RIHD多見于放射性心臟病，而影響RIHD產(chǎn)生的幾種重要因素包括心臟V25、Dmean和正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）[6]。因此，保證靶區(qū)劑量的適形性（conformity index，CI）和均勻性（homogeneity index，HI）又能有較低的心臟受照劑量成為新的討論方向。隨著技術的發(fā)展，容積旋轉調強（volumetric modulated arc therapy，VMAT）技術逐步進入人們的視線，運用VMAT技術治療乳腺癌根治術后也成為放射治療的一個新選擇[7-8]。本文研究乳腺癌根治術后四種放療技術[野中野正向調強放療（field-in-field intensity modulated radiation therapy，F(xiàn)IF-IMRT）、4野IMRT技術（4B-IMRT）和5野IMRT技術（5B-IMRT）（設置胸壁正對野）、VMAT技術]對乳腺癌腫瘤靶區(qū)的CI與HI、心臟的各項物理學特性和生物學特性的影響，比較VMAT技術與其他IMRT技術的劑量學差異及心臟的毒性風險。

1資料與方法

1.1病例的選擇和放療定位

抽選出2015年6月～2016年1月在我院接受乳腺癌根治術后的30例患者，其中右側乳腺癌20例，左側乳腺癌10例，年齡30～57歲，中位年齡47歲，KPS≥70，術后恢復良好，同側手臂能夠自然上舉，并抱住健側手肘。①用真空袋固定形式，患側手臂外展上舉，同時頭偏向健側方向，使頸部與鎖骨上淋巴結充分暴露；②用標記點定位好患者參考坐標，上界定在第3頸椎，下界定在健側乳房褶皺下4 cm[9]；③用GE公司大孔徑放療定位CT機掃描患者相關圖像，傳輸至飛利浦Pinnacle 9.2三維治療計劃系統(tǒng)。

1.2靶區(qū)與危及器官的勾畫

在Pinnacle計劃系統(tǒng)上，根據(jù)CT圖像勾畫腫瘤臨床靶區(qū)（clinical target area，CTV），包括鎖骨上淋巴結區(qū)、胸壁區(qū)及內乳區(qū)域，并根據(jù)CTV外擴出臨床計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）（PTV靶區(qū)前界不能超過皮膚外界），同時勾畫出患者的危及器官，即心臟、患側肺、健側肺、脊髓，其中心臟左前降支區(qū)近1/2段和開口處的放射性損傷被視作放射性冠心病的主要誘因之一[10-11]，因此單獨勾畫出冠狀動脈左前降支區(qū)域（left anterior descending，LAD），評估在不同放射治療技術下該區(qū)域所受到的放射劑量。應用6 Me X線進行照射，放射劑量為50 Gy/25次，每周5次分割。

1.3放射治療計劃的設計

運用四種治療技術分別治療每一位患者，①正向調強計劃（FIF-IMRT）：將靶區(qū)PTV（胸壁、內乳區(qū)和腋窩淋巴結區(qū)），分別做適形野和切線野，其中對穿切線大野內分別設置2～3個子野。②四野逆向調強計劃（靜態(tài)）（4B-IMRT）：將治療等中心設為靶區(qū)PTV幾何中心，并設置4個照射野，腫瘤位于左側角度設置為0°、100°、150°、310°；腫瘤位于右側角度則設置為0°、55°、200°、250°，所有射野均避免直接對穿。③五野逆向調強計劃（靜態(tài)）（5B-IMRT）：射野中心和四野相同，只在基礎上增加正對胸壁射野，左側增加51°射野，右側增加306°射野。④雙弧VMAT計劃：右側乳腺181°～340°和270°～70°、左側乳腺300°～120°和60°～180°（45 segment）設計，其中方法②、③、④的逆向調強計劃，目標函數(shù)設置見表1。

1.4計劃物理學、生物學參數(shù)的計算分析

1.4.1各項參數(shù)的對比 將四種計劃的前三種計劃（正向調強、四野調強、五野調強）中，各患者靶區(qū)劑量CI、HI，心臟 Dmean、V25、LAD Dmean和心臟NTCP值分別與雙弧VMAT技術所得數(shù)據(jù)加以比較，并分析其統(tǒng)計學差異。

1.4.2 CI、HI的計算公式 HI=（Dmax-Dmin）/Dmean，CI=Vt，pi×Vt，pi/Vt×Vpi。其中Dmax為靶區(qū)的最大劑量，Dmin為靶區(qū)的最小劑量，Dmean是靶區(qū)的平均劑量。Vt，pi為95%處方劑量等劑量線與靶區(qū)相交部分的體積，Vt為靶區(qū)總體積、Vt，pi為95%處方劑量等劑量線包繞的總的組織體積。

1.4.3 NTCP-RSM模型 NTCP-RSM模型以研究RIHD死亡率[12]。

1.5統(tǒng)計學方法

首先對需要統(tǒng)計分析的數(shù)據(jù)進行齊次檢測，如果齊次檢測通過，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，非正態(tài)分布經(jīng)轉換后進行統(tǒng)計。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1計劃靶區(qū)的CI和HI

表2、表3中所列的VMAT技術與其他靜態(tài)IMRT技術的靶區(qū)CI和HI結果發(fā)現(xiàn)，CI、HI隨著照射野數(shù)的增加而提高，且無論腫瘤位于是左側還是右側，VMAT雙弧逆向技術PTV的CI、HI均要好于常規(guī)靜態(tài)IMRT技術，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。

2.2 VMAT與其他三種放療技術心臟V25、Dmean和NTCP值的比較

從表4中可以看出，對心臟V25、Dmean和NTCP值影響最大的還是腫瘤位置，即左側腫瘤心臟受量遠高于右側腫瘤，因此關于乳腺癌術后心臟的毒性觀察研究，以左側乳腺癌為主要參考范圍有較大價值。

通過VMAT技術與其他三種放療技術的對比，可以看出，無論左側腫瘤或者右側腫瘤，VMAT技術所得的心臟V25、Dmean和NTCP指標略好于其他三種放療技術，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），降低了患者放療后心臟損傷的風險（表5）。

2.3 VMAT與其他三種放療技術兩側乳腺癌LAD Dmean的比較

VMAT技術LAD Dmean與其他靜態(tài)調強技術比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）（表6）。

3討論

目前乳腺癌根治術后放射治療中，由于胸壁靶區(qū)跨度大、曲度高，不可避免地會將一部分正常肺組織和心臟組織包括在內，心臟的受照劑量也成為影響放療成敗的關鍵性因素[13-14]。過多的心臟受照劑量有時會造成嚴重的RIHD，其多數(shù)表現(xiàn)為晚期放射性損傷，如心肌缺血性疾病、冠心病、心肌梗死或心力衰竭等，多發(fā)于放療后數(shù)月及數(shù)年，多數(shù)為永久性損傷，并具有較高的致死率和致傷率[15-16]。因此，臨床上設置乳腺癌根治術后放療的照射野角度和治療弧時，通常不會設置正對心臟的射野或子野，因為正對的射野會增加射線束上相應心臟組織受照劑量，使心臟放射性并發(fā)癥的概率增加。然而采用VMAT技術，雖然有正對心臟的若干子野，但這些子野進行設計或者進行優(yōu)化時，或者實施時關閉，或者劑量權重很低，不會對心臟的物理劑量、生物效應造成大的影響[17-18]。表4、表5結果表明，VMAT技術雖然有正對心臟的若干子野，但對心臟的平均劑量、生物效應貢獻很小。因此，在一定程度上可以肯定地說，VMAT技術相比常規(guī)IMRT，對乳腺癌根治術后患者未增加心臟V25、Dmean，差異無統(tǒng)計學意義，心臟NTCP值反而有所降低，因此是相對安全和可以接受的。必須補充的是，以上的結論是針對特定位置乳腺癌（左側、右側）在不同放療射野安排下得出的結果。在同樣放療技術條件下，左側乳腺癌根治術后無論是物理劑量還是心臟NTCP值肯定是高于右側乳腺癌的，這個是由腫瘤和心臟的解剖結構決定的，國外的長期隨訪數(shù)據(jù)也可以作為有力證據(jù)[19]。

另外，心臟是復雜結構體，其內部各結構放射敏感性不同，王偉力等[20]研究表明研究心臟亞結構的放射損傷更具有臨床意義，而LAD近1/2處或開口處的放射性損傷是放射性冠心病的主要誘因，因此筆者在研究中著重勾畫了冠狀動脈LAD，采用VMAT技術與其他靜態(tài)調強技術對兩側乳腺癌心臟LAD進行劑量分析發(fā)現(xiàn)，差異無統(tǒng)計學意義。VMAT較其他治療方式不會增加心臟晚期放射性損傷，與馬長春等[21-22]的研究結果相似。

綜上所述，乳腺癌根治術后VMAT技術在靶區(qū)CI、劑量HI指數(shù)上相比其他放療技術有所改善，差異有統(tǒng)計學意義，且心臟V25、Dmean和NTCP指標均有所降低，雖差異無統(tǒng)計學意義，但從另一種意義上來說VMAT技術并不會增加心臟的晚期放射性損傷概率，是安全可靠的。需要注意的是，本研究沒有考慮到進行同步放化療或者進行生物靶向治療的情況，對于進行同步放化療的患者一定要考慮到其潛在的心臟毒性，選擇對心臟更加安全的放療方案。

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