張奕昭， 王金花， 譚婉嫦， 蔡洪明， 楊曦， 李立

·乳腺影像學·

微鈣化的計算機輔助分析對乳腺導管原位癌及微浸潤的診斷價值

張奕昭， 王金花， 譚婉嫦， 蔡洪明， 楊曦， 李立

目的：探討在乳腺鉬靶X線攝影檢查中采用計算機輔助檢測系統(tǒng)(CAD)對伴有微鈣化的乳腺導管原位癌(DCIS)及其微浸潤的診斷效能。方法：回顧性分析經(jīng)本院乳腺鉬靶X線攝影檢查發(fā)現(xiàn)微鈣化并經(jīng)病理學證實的654例乳腺病變患者的病例資料，其中良性病變451例，DCIS(有/無微浸潤)203例，使用CAD系統(tǒng)進行微鈣化特征的提取和分類，比較14個特征參數(shù)在兩組病變的差異，分析CAD的診斷效能。結果：所有特征參數(shù)中線樣分枝狀鈣化數(shù)、細顆粒狀微鈣化率、段樣分布、種群密度在兩組病變間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0. 05)，原位癌及微浸潤組的特征參數(shù)值較高；四個特征參數(shù)對判別兩組病變的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.752、0.734、0.729和0.714，低于CAD系統(tǒng)綜合檢測法的判別效能(AUC=0.873)，其診斷敏感度、特異度和符合率分別為97.3%、75.8%和85.1%。結論：乳腺導管原位癌及微浸潤的微鈣化特征具有相對特異性，基于多特征分析的CAD系統(tǒng)對該類病變可達到較高的診斷效能，可為乳腺癌早期病變的診斷和臨床個性化治療提供重要的參考依據(jù)。

乳腺X線攝影； 計算機輔助檢測； 微鈣化； 乳腺腫瘤； 導管原位癌

隨著乳腺癌篩查工作的廣泛開展，作為早期乳腺癌的導管原位癌和原位癌伴微浸潤的檢出率已由原來的1%上升至目前的15%～25%[1-2]。導管原位癌是一種基底膜完整的早期腫瘤性導管內(nèi)病變，原位癌伴微浸潤是原位癌向浸潤性導管癌發(fā)展的過渡階段，這類病變的早期診斷和治療對于乳腺癌的防治具有重要意義[3]，因此，如何提高其早期檢出率已成為當前國內(nèi)外研究的熱點。對微鈣化敏感的乳腺鉬靶X線攝影是目前公認的早期診斷此類病變的首選方法，但由于原位癌及原位癌伴微浸潤病變常僅表現(xiàn)為微鈣化，并且微鈣化具有非常小、不規(guī)則、形態(tài)和分布各異的特點[4]，實際工作中對此類病變的早期識別難度較大，檢出率尚不理想。CAD技術作為近年來乳腺癌早期診斷的研究熱點，通過分析微鈣化在鉬靶X線片上形態(tài)學、紋理和分布特征等方面的信息，對乳腺癌可達到較高的檢出率和較高的惡性判別效能[5-7]，但探討此類特征對于導管原位癌及其微浸潤的診斷價值的專門研究較少，對于此類病變的分類識別也是國內(nèi)外研究的一個盲點。本研究應用CAD方法自動檢測導管原位癌及其微浸潤病變和良性病變的微鈣化并提取其形態(tài)、紋理和分布等特征，比較所有特征參數(shù)在兩組病變間的差異并分析CAD對于原位癌及其微浸潤的診斷效能。

材料與方法

1.一般資料

回顧性分析2013年1月-2016年3月經(jīng)本院乳腺鉬靶X線攝影檢查發(fā)現(xiàn)微鈣化的654例患者的影像資料。所有患者經(jīng)穿刺活檢或手術病理明確診斷，其中良性病變組451例，原位癌及微浸潤組203例(原位癌98例，原位癌伴微浸潤105例)。所有患者為女性，年齡20～76歲，平均48歲。

2.檢查方法和計算機輔助檢測方法

乳腺X線攝影檢查采用Siemens Nammomat全數(shù)字化平板乳腺X線機，常規(guī)攝取標準頭足位和側斜位片，22～49 kV，小焦點40 mA，大焦點100 mA。獲得乳腺X線片經(jīng)數(shù)字化處理后，再輸入計算機輔助檢測(computer-aided detection，CAD)系統(tǒng)進行鈣化檢測分析。

本研究中提取的反映微鈣化的形態(tài)學、紋理和分布的三類共14個特征參數(shù)(表1)，來自于前期對乳腺癌微鈣化特征的CAD研究[7]。圓度：近似光滑圓形的微鈣化灶的個數(shù)；線樣分支樣鈣化數(shù)：近似直線和/或有分叉的微鈣化灶的數(shù)目；細顆粒狀鈣化率(即沙粒樣鈣化率)：粗糙細顆粒狀、直徑<0.5 mm的微鈣化灶占全部鈣化灶的比例；圓度比例：近似光滑圓形的微鈣化灶占全部鈣化灶的比例；軸比：微鈣化的最大直徑與最小直徑的比值；容積率：微鈣化灶的面積與微鈣化感興趣區(qū)矩形外接框面積的比值。平均直徑：所有微鈣化灶的平均直徑；總數(shù)：提取的微鈣化灶的總數(shù)目。平均灰度：微鈣化灶的平均亮度。簇狀分布率、段樣分布率、散在分布率、區(qū)域型分布率分別表示微鈣化灶各種分布類型占所有類型的比例；種群密度指每平方厘米內(nèi)微鈣化點的個數(shù)。

本研究中采用的CAD系統(tǒng)是基于美國商業(yè)軟件MATLAB7.1平臺開發(fā)，可運行于Windows XP/7/10操作系統(tǒng)下，以圖形界面為主，可顯示微鈣化特征檢測數(shù)據(jù)和判別分類結果。

表1 CAD檢測的四類微鈣化特征參數(shù)

3.病理學檢查

由兩位有經(jīng)驗的病理科醫(yī)師獨立審閱所有病理切片，根據(jù)腫瘤細胞核異形的程度、管腔內(nèi)壞死、核分裂像等對病變進行描述和分級。意見不一致時經(jīng)討論達成一致意見。

4.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件。計量資料組間比較采用獨立樣本非參數(shù)Mann-Whitney T檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。進一步對有統(tǒng)計學差異的各項特征參數(shù)對于原位癌及微浸潤的診斷價值及CAD系統(tǒng)對此類病變的判別效能進行分析，評價方法采用ROC曲線分析，計算曲線下面積(area under curve，AUC)，檢驗水準a=0.05，同時計算診斷的符合率、敏感度和特異度。

結 果

1.CAD對兩組病變的微鈣化分析結果

良性病變組和原位癌及微浸潤組的14個特征參數(shù)檢測結果見表2。統(tǒng)計分析結果顯示，僅線樣分枝樣鈣化數(shù)、細顆粒狀微鈣化率、段樣分布和種群密度這四個特征在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這四個特征在原位癌及微浸潤組中更容易出現(xiàn)較高的數(shù)值。

表2 兩組病變14個特征參數(shù)的測量值

2.RCO曲線分析

線樣分枝狀鈣化數(shù)、細顆粒狀微鈣化率、段樣分布和種群密度這四個特征參數(shù)及CAD系統(tǒng)綜合診斷對判別兩類病變的ROC曲線見圖2，AUC值：CAD系統(tǒng)為0.873，線樣分支狀鈣化數(shù)為0.752，細顆粒狀鈣化率為0.734，段樣分布為0.729，種群密度為0.714；CAD系統(tǒng)的AUC值高于各項特征參數(shù)。CAD系統(tǒng)和四個特征參數(shù)的診斷效能見表3。敏感度：CAD系統(tǒng)>細顆粒狀鈣化率>線樣分支狀鈣化數(shù)>段樣分布>種群密度；特異度：CAD系統(tǒng)>線樣分枝狀鈣化數(shù)>段樣分布>細顆粒狀鈣化率>種群密度；符合率：CAD系統(tǒng)>線樣分枝狀鈣化數(shù)>細顆粒狀鈣化率>段樣分布>種群密度。CAD系統(tǒng)綜合診斷的診斷效能明顯高于各項特征參數(shù)，其中以敏感度提高較明顯，特異度和符合率也有一定程度提升。

表3 CAD系統(tǒng)和四項特征參數(shù)對導管原位癌及其微浸潤的診斷價值

討 論

微鈣化和腫塊是乳腺癌最重要的兩個影像學征象，而導管原位癌及微浸潤作為早期乳腺癌，多以不合并明顯腫塊的微鈣化為單一征象，所以對鈣化敏感的乳腺X線檢查在導管原位癌及微浸潤的早期檢查中有重要作用，是目前推薦的首選影像學檢查手段[8]。這類病變的微鈣化形態(tài)和分布具有一定特征性，但是在分辨率較低的乳腺X線圖像上常難以做出正確判別，CAD通過自動化檢測微鈣化灶，對微鈣化多維度特征進行較精準的提取和客觀的量化分析，能較好地解決上述問題，是現(xiàn)階段提高早期乳腺癌檢出率的重要輔助方法。本研究中共采用了形態(tài)學、紋理和分布三大類共14個微鈣化特征，首次嘗試引入文獻報道和我們前期研究中泛化描述乳腺癌微鈣化的特征參數(shù)[7]，專門應用于導管原位癌及微浸潤的微鈣化特征分析中，通過CAD方法對導管原位癌不同級別微鈣化的特征進行了較全面地檢測和描述，一定程度上填補了專門針對這類病變的微鈣化計算機輔助檢測研究領域的空白。

根據(jù)美國放射學會制定的“乳腺圖像和報告數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)”(BI-RADS系統(tǒng))第四版中對于惡性鈣化的描述，直徑<0.5 mm、數(shù)目多、段樣分布、泥沙樣、線樣分枝樣等特征是相對于良性鈣化的重要鑒別征象[9]，本研究首次將上述影像學特征全面量化并用14個特征參數(shù)進行全面描述，結果在原位癌及微浸潤組和良性病變組間僅發(fā)現(xiàn)四個有統(tǒng)計學差異的特征：線樣分枝樣鈣化數(shù)、細顆粒狀微鈣化率、段樣分布和種群密度，而其它微鈣化征象則在兩組病變間無明顯差異。本研究結果提示，導管原位癌及微浸潤病變更容易表現(xiàn)出惡性鈣化一般特征中的密集和較細小甚至泥沙樣顆粒狀表現(xiàn)，分別對應較高的單位面積內(nèi)較高的種群密度和細顆粒狀微鈣化率，同時這類病變微鈣化特征又表現(xiàn)出其特殊性，即特定的分布類型和微鈣化形狀，分別對應較高的段樣分布和線樣分枝狀鈣化的數(shù)量，部分學者認為線樣分枝狀、導管樣或段樣分布是這類病變的典型表現(xiàn)[10-12]，我們的量化分析得到的結論與其存在一致性。

普遍認為惡性鈣化的一個重要特征是每平方厘米內(nèi)微鈣化灶的總數(shù)目大于15個，本研究結果顯示單位面積內(nèi)微鈣化灶的數(shù)目即種群密度在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義，而微鈣化灶的總數(shù)目在兩組間的差異并無統(tǒng)計學意義，進一步印證了上述觀點，也提示實際工作中應該關注的重點是單位面積內(nèi)微鈣化灶的數(shù)目。由于本研究中為了更好地評價分析實際工作中易混淆的微鈣化，將典型的良性鈣化的特征——粗大鈣化灶(直徑>0.5 mm)未納入微鈣化檢測的研究范圍，這在一定程度上導致普遍公認的鈣化灶的平均直徑在本研究中未體現(xiàn)出在良惡性病變組間的差異有統(tǒng)計學意義，也提示原位癌及微浸潤病變的微鈣化灶的平均直徑并不具有特異性表現(xiàn)，與國內(nèi)外研究中關于乳腺癌微鈣化灶的形狀、紋理特征分析的相關結論相反[5-7]。本研究中導管原位癌及其微浸潤病變相對于良性病變并未表現(xiàn)出明顯的紋理特征差異，形態(tài)學特征也僅出現(xiàn)前述差異，提示適用于乳腺癌的形狀、紋理特征等相關參數(shù)并不一定都適合于對導管原位癌及微浸潤病變進行分析，我們推測這與微鈣化的病理成因存在一定關聯(lián)：導管原位癌及微浸潤病變?yōu)閷Ч軆?nèi)病變或累及導管外但浸潤范圍較小，病灶內(nèi)變性、壞死的程度和范圍不及浸潤性乳腺癌，導致形成的微鈣化局部紋理不均勻性、形狀變異度等均并不如浸潤性乳腺癌明顯，具有一定的特殊性。微鈣化特征參數(shù)的選擇是CAD技術的基礎，根據(jù)國內(nèi)外研究報道，有意義的特征參數(shù)的引入會提高CAD的分類識別效能，而過多無意義的特征參數(shù)的引入則會造成特征冗余，并最終影響CAD的判別效能[13]，我們的結論可為針對導管原位癌及微浸潤病變的微鈣化特征參數(shù)的優(yōu)化選擇方面的研究提供參考。

本研究結果表明，線樣分枝狀鈣化數(shù)、細顆粒狀微鈣化率、段樣分布和種群密度這四個特征對于乳腺導管原位癌及其微浸潤病變微鈣化判別的曲線下面積均<0.8并且依此遞減，對這類病變的微鈣化僅表現(xiàn)出程度不等的中度判別效能，診斷符合率、特異度和敏感度均不夠理想。這個發(fā)現(xiàn)一方面彌補了此類病變微鈣化特征診斷價值研究的空白，另一方面提示實際工作中在加深對上述四個特征的判別和認識的同時，更應認識到單個特征在判別導管原位癌及微浸潤病變的局限性，需要綜合多種有價值的影像學特征和臨床資料才能提高對病變的診斷準確性。我們在前期對乳腺癌微鈣化判別的CAD研究中[7,14]，發(fā)現(xiàn)線樣分枝狀鈣化數(shù)、細顆粒狀微鈣化率、種群密度和段樣分布這四個征象具有相對較高的診斷效能，其中線樣分枝狀鈣化數(shù)對于乳腺癌判別的診斷效能相對較高，AUC值達到0.890，敏感度和特異度分別達到89.0%和70.0%。本研究中導管原位癌及微浸潤病變在病理上亦屬于早期乳腺癌，線樣分枝狀鈣化數(shù)、細顆粒狀微鈣化率和種群密度對其具有一定程度的診斷價值，其中線樣分枝狀鈣化數(shù)的診斷效能相對較高，代表形態(tài)特征的線樣分枝狀鈣化數(shù)、細顆粒狀微鈣化率的診斷效能要高于分布特征，部分相同特征參數(shù)檢測的結果與前期研究結論具有一致性。但在本研究中線樣分枝狀鈣化數(shù)僅體現(xiàn)出中度診斷價值，AUC值低于0.8，敏感性和特異性也低于前期針對乳腺癌研究獲得的結果，研究結論顯示相同的特征參數(shù)在導管原位癌及微浸潤病變和乳腺癌微鈣化量化檢測中也具有差異性，提示導管原位癌及微浸潤病變作為一類獨立病變，其微鈣化的形態(tài)和分布特征具有一定的特殊性，CAD需要檢測更有意義的特征參數(shù)才能獲得較理想的診斷效能。

本研究中新引進了分布特征這一征象進行分析，結果發(fā)現(xiàn)區(qū)別于乳腺癌微鈣化最常見的簇狀分布，導管原位癌及微浸潤病變的分布特征表現(xiàn)出段樣分布的特殊性。文獻報道這類病變的微鈣化主要由導管內(nèi)壞死、鈣鹽沉積形成，容易形成沿導管走行分布的段樣鈣化[12]，段樣分布也是這類病變在乳腺X線圖像上的一個典型特征。我們推測，這就是段樣分布在本研究中對此類病變表現(xiàn)出一定的診斷價值和相對較高特異性的重要原因。但是，本研究結果亦顯示，該特征的診斷敏感性低于其它兩個形態(tài)特征，提示段樣分布的微鈣化對于導管原位癌及微浸潤病變的判別效能不及另外2個形態(tài)學特征，我們的結論對于微鈣化分布特征量化研究具有重要參考意義。

本研究結果顯示，聯(lián)合檢測微鈣化14個特征參數(shù)的CAD綜合診斷對導管原位癌及微浸潤病變的診斷效能>0.8，高于上述4個特征，并且診斷敏感度明顯提高、診斷符合率最高，說明通過數(shù)學建模擬合不同特征權重的CAD智能診斷方法，不僅能彌補單項特征判別分析的局限性，還能克服人工閱片進行影像分析的主觀性，可顯著提高對導管原位癌及微浸潤病變的診斷敏感性和準確性。但本研究的局限性在于CAD對原位癌及微浸潤病變判別的的特異性尚不高，由于研究中用于CAD判別分類的14個特征參數(shù)中，有些參數(shù)在良惡性病變間的差異并無統(tǒng)計學意義，造成特征冗余，一定程度上影響了CAD的判別性能。因此，本研究結果提示我們在后期的研究中，需要在綜合檢測所有特征集合后，對特征參數(shù)進行進一步篩選，優(yōu)化擬合有價值的特征參數(shù)來進行病變的分類判別，這也是提高CAD判別性能的關鍵。

綜上所述，乳腺導管原位癌及微浸潤的微鈣化特征既具有乳腺癌的一般特征：較高的細顆粒狀微鈣化率和種群密度，又表現(xiàn)出相對特異性，即較高的線樣分枝狀鈣化數(shù)和段樣分布的特點，上述四個特征參數(shù)具有中度診斷價值，在實際工作中需要加強對此類特征的綜合分析。CAD系統(tǒng)綜合分析多項特征參數(shù)的診斷效能要明顯優(yōu)于單項特征的分析，可提高對乳腺導管原位癌及微浸潤病變的診斷效能，有望為CAD技術對乳腺癌早期病變識別的研究和臨床個性化治療提供重要的參考依據(jù)。

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Performance of computer-aided detection of microcalcifications for ductal carcinoma in situ with or without microinvasion

ZHANG Yi-zhao,WANG Jin-hua,TAN Wan-chang,et al.

Department of Radiology,the Affiliated Nanhai Hospital of Southern Medical University,Guangdong 528200,China

Objective：To explore the diagnostic performance of computer-aided detection (CAD) for breast ductal carcinoma in situ (DCIS) and DCIS with microinvasion by detection and classification of microcalcifications on mammography.Methods：Data of 654 female patients with breast lesoins accompanied with microcalcification on mammography confirmed by pathology were retrospectively studied,including benign lesions in 451 cases and DCIS or DCIS with microinvasion in 203 cases.After an automatic detection of microcalcification features by CAD,the differences of 14 features were compared between the two groups,and the diagnostic performance of CAD was analyzed.Results：In all 14 microcalcification features,only 4 (number of linear branching-like microcalcifications,ratio of granular microcalcifications,sample distribution and population density) had significant differences between the two groups (P<0.05),the value of these features tended to be higher in DCIS and DCIS with microinvasion group.Area under the ROC curve (AUC) of the four features were 0.752,0.734,0.729 and 0.714,CAD comprehensive method using all features for analysis had the best diagnostic efficacy (AUC=0.873) with sensitivity of 97.3%,specificity of 75.8%,and accuracy of 85.1%.Conclusion：Microcalcifications of DCIS and DCIS with microinvasion have relatively characteristic features.Based on comprehensive method using multiple microinvasion features for analysis,the diagnostic performance of CAD can be highly improved,which may facilitate the early detection and personal management of DCIS and DCIS with microinvasion.

Mammography； Computer-aided detection； Microcalcification； Breast neoplasms； Ductal carcinoma in situ

528200 廣東，南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院放射科(張奕昭、王金花、譚婉嫦)；510060 廣州，華南理工大學計算機科學與工程學院(蔡洪明、楊曦)；510060 廣州，中山大學腫瘤防治中心影像介入中心(李立)

張奕昭(1982-)，男，廣東潮安人，主治醫(yī)師，主要從事醫(yī)學影像診斷工作。

李立，E-mail：li2@mail.sysu.edu.cn

廣東省科技計劃項目(2016B090918066)；佛山市醫(yī)學類科技攻關項目(2013081750)。

R737.9； R814.41

A

1000-0313(2016)12-1196-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.12.020

2016-06-14

2016-09-07)