李 倩 劉巧玲 武 淵 朱必清 陸諤梅 陳 靜 蔣明華

同步放化療與新輔助動(dòng)脈化療治療中晚期宮頸癌患者臨床效果對(duì)比*

李 倩①劉巧玲②武 淵①朱必清①陸諤梅①陳 靜①蔣明華①

目的：探討同步放化療與新輔助化療對(duì)中晚期宮頸癌患者人乳頭瘤病毒E6癌蛋白(HPV-E6)、白細(xì)胞分化抗原44變異型6(CD44v6)水平及近期臨床療效的影響。方法：選取50例中晚期宮頸癌患者，根據(jù)治療方案不同將其分為觀察組和對(duì)照組，每組25例。對(duì)照組患者采用同步放化療方案，觀察組患者給予1～2輪新輔助動(dòng)脈化療，再行同步放化療。治療結(jié)束后對(duì)患者的血清HPV-E6、CD44v6、患者不良反應(yīng)以及臨床療效進(jìn)行檢測(cè)并比較。結(jié)果：觀察組患者治療后血清HPV-E6水平和CD44v6水平均低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.515，t=2.636；P＜0.05)；觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.333，P＜0.05)；觀察組患者臨床治療總有效率高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.160，P＜0.05)。結(jié)論：新輔助動(dòng)脈化療與同步放化療相比，能夠明顯降低中晚期宮頸癌患者HPV-E6水平和CD44v6水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床療效較好。

同步放化療；新輔助動(dòng)脈化療；中晚期宮頸癌；人乳頭瘤病毒E6；白細(xì)胞分化抗原44變異型6

[First-author’s address]Department of Radiotherapy, Jiangsu Provincial Cancer Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210009, China.

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，而我國(guó)目前宮頸癌的發(fā)病率逐年升高，且呈年輕化趨勢(shì)[1-3]。目前，宮頸癌的治愈率約為50%，但多數(shù)患者就診時(shí)的臨床分期影響其預(yù)后，而對(duì)宮頸癌的治療采用單純手術(shù)和放射治療，其局部控制率低、療效差[4-5]。臨床通常根據(jù)患者的臨床分期及身體狀態(tài)，采用個(gè)體化的治療方案，以手術(shù)、放射治療并結(jié)合化療的綜合治療方法。其中通過手術(shù)治療的患者多數(shù)為早期宮頸癌患者，而對(duì)于中晚期宮頸癌患者則以放射治療、化療的治療手段，即同步放化療。近年來(lái)，隨著新輔助動(dòng)脈化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)的方法應(yīng)用于臨床，極大提高了宮頸癌手術(shù)切除成功率[6]?；诖?，本研究對(duì)中晚期宮頸癌患者進(jìn)行同步放化療與NACT治療，觀察中晚期宮頸癌患者人乳頭瘤病毒E6(human papillomavirus E6，HPV-E6)癌蛋白、白細(xì)胞分化抗原44(cluster of differentiation 44，CD44)變異型6(variant 6，CD44v6)的水平及臨床療效，探討同步放化療與NACT對(duì)中晚期宮頸癌的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2015年9月在江蘇省腫瘤醫(yī)院就診及住院治療的50例分期為Ⅱa～Ⅲb期的中晚期宮頸癌患者，根據(jù)治療方案的不同將其分為觀察組與對(duì)照組，每組25例。觀察組患者平均年齡為(47.32±1.27)歲；對(duì)照組患者平均年齡為(48.13±1.18)歲。所有患者均經(jīng)宮頸活組織檢查確診為宮頸癌，且由2名副高級(jí)職稱的醫(yī)師確定分期。兩組患者的一般資料相比無(wú)差異，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合宮頸癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②為已婚或未婚但有性生活女性；③患者年齡在35～54歲之間；④無(wú)其他宮頸以及婦科疾??；⑤無(wú)心腦血管疾病，且均無(wú)感染性疾病以及皮膚疾??；⑥所有患者均無(wú)化療禁忌證，之前未接受過相關(guān)治療；⑦無(wú)肝腎功能不全。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜35歲及＞55歲的患者；②妊娠及哺乳期婦女；③宮頸不完整的患者；④肝腎功能不全的患者；⑤患有其他婦科腫瘤以及其他宮頸疾病的患者；⑥有化療禁忌證，不能接受化療的患者；⑦不能堅(jiān)持化療及中途退出的患者。

1.3 治療方法

所有患者入院后均給予相應(yīng)的治療措施，兩組患者均采用同步放化療方案，放射治療方案采用6 MV的X射線盆腔調(diào)強(qiáng)適型放射治療，由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射治療醫(yī)師制定放射治療計(jì)劃，予靶區(qū)總劑量為45～55 Gy；1次/d，1.8～2 Gy/次，每周5次，共5周。并補(bǔ)充腔內(nèi)照射25 Gy，每周1次，6～6.5 Gy/次。腔內(nèi)照射時(shí)不做體外照射。放射治療期間同時(shí)予行化療?；煼桨覆捎米仙即?10～240 mg＋奈達(dá)鉑100 mg，1次/3周，共4次。兩組患者化療期間給予常規(guī)止吐、水化及利尿?qū)ΠY處理；治療后對(duì)患者的一般情況進(jìn)行觀察，并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行治療。

觀察組患者在上述同步放化療方案的基礎(chǔ)上，于放射治療前根據(jù)病情需要先行1～2個(gè)療程的NACT治療，兩療程間隔時(shí)間為3周?；熐跋褥o脈紫杉醇1支滴注，如無(wú)過敏情況，再繼續(xù)注入紫杉醇和奈達(dá)鉑(力樸素使用前無(wú)需預(yù)先靜脈滴注)，隨后開始放射治療。

1.4 檢測(cè)方法

檢測(cè)兩組患者血清HPV-E6水平和CD44v6水平。兩組患者于清晨采集外周靜脈血2 ml，離心取上清，在-20 ℃條件下保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法，對(duì)患者的血清HPV-E6水平和CD44v6水平進(jìn)行檢測(cè)。治療后對(duì)患者不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)對(duì)患者的骨髓抑制、消化道反應(yīng)、發(fā)熱以及脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.5 療效評(píng)價(jià)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[7]對(duì)治療后患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：①完全緩解(complete remission，CR)，腫瘤病變完全消失，且無(wú)新病灶出現(xiàn)；②部分緩解(partial response，PR)，病灶最長(zhǎng)徑的總和縮小超過30%；③疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，病灶最長(zhǎng)徑總和縮小未超過30%；④疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，治療后病灶最長(zhǎng)徑總和增大，甚至出現(xiàn)新病灶。對(duì)患者的臨床治療有效率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)采用公式1：

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用%表示，兩組比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清HPV-E6水平比較

兩組患者治療后的血清HPV-E6水平與治療前相比均有所下降，觀察組和對(duì)照組治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.200，t=4.909；P＜0.05)；觀察組與對(duì)照組相比，血清HPV-E6水平較低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.515，P＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后HPV-E6水平比較[ng/ml, (±s)]

表1 兩組治療前后HPV-E6水平比較[ng/ml, (±s)]

?

2.2 兩組治療前后血清CD44v6水平比較

兩組患者治療后的血清CD44v6水平與治療前相比均有所下降，觀察組和對(duì)照組治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.702，t=4.694；P＜0.05)；治療后觀察組與對(duì)照組相比，觀察組患者的血清CD44v6水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.636，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后CD44v6水平比較[ng/ml,±s)]

表2 兩組治療前后CD44v6水平比較[ng/ml,±s)]

?

2.3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后觀察組患者與對(duì)照組相比，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=5.333，P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組臨床療效比較

治療后，觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.160，P＜0.05)，見表4。

表3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

表4 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討論

有研究表明，化療藥物如順鉑等可使腫瘤細(xì)胞同步化在G、S期，增加了腫瘤組織的放射線敏感性，加速腫瘤細(xì)胞的死亡，起到協(xié)同作用，對(duì)患者的治療效果起到強(qiáng)化作用[8-9]?；熕幬锸鼓[瘤組織與放射治療的敏感期同步，腫瘤細(xì)胞的修復(fù)受到抑制，對(duì)放射治療起到協(xié)同的作用。已有研究證實(shí)，同步放化療能夠顯著提高宮頸癌患者生存率[10-13]。

NACT是以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，指宮頸癌手術(shù)或放射治療前加用化療，NACT的手段能夠使瘤體縮小，臨床分期轉(zhuǎn)逆，消除亞臨床，還能夠使不適合手術(shù)的病例成為可行，降低了盆腔淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移率[14-15]。早期宮頸癌多應(yīng)用手術(shù)治療，中晚期患者直接手術(shù)具有較高風(fēng)險(xiǎn)，因此多采用放化療的手段。

近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，臨床工作重點(diǎn)在于提高患者的生存質(zhì)量，因此多選擇在行宮頸癌手術(shù)前給予患者宮頸癌新輔助化療，旨在降低宮頸癌的病理分期，減滅腫瘤細(xì)胞，起到縮小病灶，為患者日后的治療提供時(shí)機(jī)，并可在一定程度上保留患者的卵巢和陰道功能，改善患者預(yù)后。

已有研究表明，HPV感染與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，是宮頸癌發(fā)生的首要病因[16-17]。根據(jù)宮頸癌發(fā)生危險(xiǎn)性的高低，可將HPV分為低和高危險(xiǎn)型兩類。高危亞型可產(chǎn)生E6和E7兩種癌蛋白，能與宿主細(xì)胞結(jié)合使細(xì)胞周期控制發(fā)生異常，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。目前的研究普遍認(rèn)為，HPV-E6在宮頸癌的發(fā)展中起到了重要的作用，HPV-E6在HPV復(fù)制之前降低抑癌基因P53的水平，從而阻斷了P53的凋亡途徑，對(duì)P53的抑癌功能產(chǎn)生抑制作用，阻止了癌細(xì)胞的凋亡。同時(shí)，HPV-E6與P53產(chǎn)物相互作用，并使之失活，使腫瘤細(xì)胞得以增殖。還有的研究表明，HPV-E6可激活端粒酶，使細(xì)胞持續(xù)和異常增殖，在宮頸癌發(fā)生發(fā)展中起重要作用[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清HPV-E6水平均下降，與對(duì)照組相比，觀察組患者的血清HPV-E6水平較低，提示NACT的治療方案較好。

CD44是近年來(lái)倍受關(guān)注的細(xì)胞表面粘附分子，能夠影響腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移行為[20]。有研究發(fā)現(xiàn)CD44v6參與了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，但其對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響機(jī)制尚不明確[21]。有學(xué)者認(rèn)為，癌細(xì)胞通過表達(dá)CD44v6，獲得了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為[22]。另有研究表明，CD44v6陽(yáng)性的宮頸癌細(xì)胞可能通過表達(dá)CD44v6糖蛋白，使癌細(xì)胞表面覆蓋糖蛋白，屏蔽抗原決定簇，逃避人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別，因此導(dǎo)致癌周細(xì)胞的反應(yīng)程度降低，而大多數(shù)腫瘤的CD44，尤其是CD44v6表達(dá)水平明顯增高，且與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的血清CD44v6水平降低，其中觀察組患者的CD44v6水平較低，這與之前的報(bào)道結(jié)果一致。

本研究通過探討同步放化療與NACT對(duì)中晚期宮頸癌患者HPV-E6及CD44v6水平及近期臨床療效的影響，證實(shí)了與同步放化療相比，NACT能夠明顯降低中晚期宮頸癌患者HPV-E6及CD44v6水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。為此，在未來(lái)的研究中，還需要對(duì)本研究得出的結(jié)論進(jìn)行更加深入的探討，為本研究結(jié)果做出進(jìn)一步論證。

[1]林曉桃，陳建英.宮頸癌患者預(yù)后因素分析及預(yù)測(cè)模型的初步建立[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10(31)：7-10.

[2]張強(qiáng)，岳嵩.宮頸薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查及陰道鏡在宮頸疾病診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5(32)：61-61.

[3]王秀娟.宮頸癌術(shù)前新輔助化療的療效探討[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，5(5)：46-47.

[4]陳亞玲.新輔助化療治療宮頸癌67例療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8(25)：153-154.

[5]Choudhary S.Impact of Induction Chemotherapy Followed by Radiotherapy in Patients of Invasive Cervical Carcinoma with Inadvertent Hysterectomy：A Retrospective Study[J].J Clin Diagn Res，2015，9(10)：XC01-XC04.

[6]Fei H，Ke P，Wang N，et al.An evaluation comparing Californium252 neutron brachytherapy with neoadjuvant intra-arterial embolism chemotherapy assisted surgery effect for treating advanced cervical carcinoma patients[J].Eur J Gynaecol Oncol，2015，36(4)：442-446.

[7]曲怡梅，廖國(guó)清，王紅梅，等.重組人內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療改善晚期非小細(xì)胞肺癌生活質(zhì)量臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8(32)：26-28.

[8]Sardain H，Lavoue V，Redpath M，et al.Curative pelvic exenteration for recurrent cervical carcinoma in the era of concurrent chemotherapy and radiation therapy.A systematic review[J]. Eur J Surg Oncol，2015，41(8)：975-985.

[9]Li X，Zhou J，Huang K，et al.The predictive value of serum squamous cell carcinoma antigen in patients with cervical cancer who receive neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery：a single-institute study[J].PloS One，2015，10(4)：e0122361.

[10]高力英，羅莉，杜瑞琴，等.中晚期宮頸癌同步放化療的臨床觀察[C].中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)第九次全國(guó)學(xué)術(shù)大會(huì)，2007.

[11]Scandurra G，Scibilia G，Banna GL，et al.Efficacy and tolerability of paclitaxel，ifosfamide，and cisplatin as a neoadjuvant chemotherapy in locally advanced cervical carcinoma[J].J Gynecol Oncol，2015，26(2)：118-124.

[12]符麗華，欒峰，林霞，等.同步放化療與單純放療治療中晚期宮頸癌的臨床療效比較[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，14(7)：1168-1169.

[13]靳靈鴿.術(shù)前同步放化療在晚期宮頸癌中的臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)裝備，2014，11(5)：99-101.

[14]Huang L，Liao LM，Liu AW，et al.Analysis of the impact of platinum-based combination chemotherapy in small cell cervical carcinoma：a multicenter retrospective study in Chinese patients[J].BMC cancer，2014，14：140.

[15]Minig L，Colombo N，Zanagnolo V，et al. Platinum-Based Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Radical Surgery for Cervical Carcinoma International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IB2-IIB[J].Int J Gynecol Cancer，2013，23(9)：1647-1654.

[16]鄭珊.術(shù)前新輔助放化療對(duì)Ⅰb-Ⅱb宮頸癌近期療效的影響[J].中國(guó)臨床研究，2014，27(11)：1315-1317，1321.

[17]Sharma DN，Rath GK，Julka PK，et al.Role of gefitinib in patients with recurrent or metastatic cervical carcinoma ineligible or refractory to systemic chemotherapy： first study from Asia[J]. Int J Gynecol Cancer，2013，23(4)：705-709.

[18]金秀萍，凌偉江，俞月萍，等.紹興地區(qū)婦科就診婦女高危型人乳頭瘤病毒感染及亞型分布調(diào)查[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2015，13(1)：66-69.

[19]張毅.端粒酶和人乳頭病毒16/18在宮頸癌中的表達(dá)及其臨床意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，19(1)：25-28.

[20]韓麗麗，張玲玲，楊蕊蕊.CD44在腫瘤細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及其侵襲過程中的作用[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32(12)3135-3138.

[21]陳明慧，陳喜杰，王艷.CD44v6與非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2016，30(2)：172-175.

[22]黃雯，孟剛，陳青.乳腺癌中OPN、CD44v6及CD10的表達(dá)及其臨床意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2016，32(1)：23-28.

[23]趙海寧，馬德壽，才旦多杰，等.乳腺癌中CD44v6與CXCR4mRNA表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)普通外科雜志，2015，24(5)：749-752.

Curative effect comparison of concurrent radiotherapy and chemotherapy and neoadjuvant arterial chemotherapy in patients with advanced cervical cancer/

LI Qian, LIU Qiao-ling, WU Yuan, et al// China Medical Equipment,2016,13(12):88-92.

Objective: To investigate the effect of concurrent chemoradiotherapy and neoadjuvant chemotherapy on HPV-E6, CD44V6 and short term clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy in patients with advanced cervical cancer. Methods: 50 cases of middle and advanced cervical cancer in our hospital were collected and divided into the control group and the observation group according to the treatment plan with 25 cases in each group. All the patients were female, and the corresponding treatment measures were given to the patients after admission. The patients in the observation group were treated with neoadjuvant chemotherapy of 1～2 wheel, and then concurrent radiotherapy and chemotherapy were performed. The observation group were treated with cisplatin and irinotecan hydrochloride neoadjuvant chemotherapy. After the treatment, the patients’ serum HPV-E6, CD44V6, adverse reactions and clinical efficacy were detected and compared. Results: Compared with before treatment, the HPV-E6 (t=6.515, P＜0.05) and CD44v6 (t=2.636, P＜0.05) serum level of the observation group were lower than those of the control group after treatment. The adverse reaction rate of the observation group were lower than those of the control group (x2=5.333, P＜0.05), while the clinical total efficiency of the observation group were higher than those of the control group (x2=4.160, P＜0.05). Conclusion: Compared with concurrent chemoradiotherapy, neoadjuvant chemotherapy can significantly reduce the level of HPV-E6 and CD44V6 in patients with advanced cervical cancer, and the incidence of adverse reactions is low. The clinical effect is better.

Concurrent chemoradiotherapy and chemotherapy; Neoadjuvant arterial chemotherapy; Advanced cervical carcinoma; Human papillomavirus E6; Cluster of differentiation 44V6

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.12.025

1672-8270(2016)12-0088-04

R737.33

A

2016-06-09

江蘇省自然科學(xué)基金(BK2007553)“放療中呼吸引起的組織深度波動(dòng)對(duì)吸收劑量的影響研究”

①江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科 江蘇 南京 210009

②南京市江寧醫(yī)院婦產(chǎn)科 江蘇 南京 211100

李倩，女，(1982- )，碩士，主治醫(yī)師。江蘇省腫瘤醫(yī)院放療科，研究方向：婦科腫瘤放化療相關(guān)治療方法和療效評(píng)估。