丁風(fēng)華 陸 林 潘文麒 何玉虎 方躍華 閆小響 王曉群 楊 克 張瑞巖 沈衛(wèi)峰

·臨床研究·

血清血管形成抑制素-2水平與心肌梗死后慢性心力衰竭預(yù)后的關(guān)系

丁風(fēng)華 陸 林 潘文麒 何玉虎 方躍華 閆小響 王曉群 楊 克 張瑞巖 沈衛(wèi)峰

目的：評(píng)價(jià)心肌梗死后慢性心力衰竭患者的血清血管形成抑制素-2(vasostatin-2)水平與主要不良心血管事件(MACE)的關(guān)系。 方法：430例心肌梗死后慢性心力衰竭患者隨訪3年，記錄MACE情況，包括心源性死亡、再次心肌梗死、計(jì)劃外再次血運(yùn)重建和因頑固性心力衰竭加重再住院的復(fù)合終點(diǎn)?；颊叻譃闊oMACE組(n=171)和MACE組(n=259)。分別檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白、左室射血分?jǐn)?shù)和血清vasostatin-2水平。 結(jié)果：與無MACE組相比，MACE組vasostatin-2顯著降低[(12.1± 6.9) ng/mL對(duì)(23.7± 8.0)ng/mL，P<0.001]。隨著心功能分期的惡化，vasostatin-2逐步下降(P<0.001)。血清vasostatin-2水平與左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)(r=0.314，P<0.001)，而與N-末端B型利鈉肽原(r=-0.387，P=0.003)和超敏C反應(yīng)蛋白(r=-0.119，P=0.006)水平呈負(fù)相關(guān)。多元回歸分析顯示，血清vasostatin-2是心血管的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.001)。 結(jié)論：血清vasotatin-2水平降低與心肌梗死后慢性心力衰竭患者M(jìn)ACE的發(fā)生顯著相關(guān)。

血管形成抑制素-2；慢性心力衰竭；主要心血管事件

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的廣泛開展，急性心肌梗死患者的死亡率明顯下降，但心肌梗死后慢性心力衰竭的發(fā)生率增加。這些患者的炎癥活化狀態(tài)持續(xù)存在，且與預(yù)后顯著相關(guān)[1]。血管形成抑制素-2(vasostatin-2) 是嗜鉻粒蛋白A(chromogranin A，CgA)N端裂解的抗炎肽段[2]。研究表明，血清vasostatin-2水平與動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，這可能與vasostatin-2抑制腫瘤壞死因子、血管緊張素Ⅱ和氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的黏附分子表達(dá)有關(guān)[3]。然而，vasostatin-2是否對(duì)心肌梗死后慢性心力衰竭患者有益，目前尚不清楚，本研究旨在探討這類患者血清vasostatin-2水平與主要不良心血管事件(MACE)的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2009年10月至2011年4月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科住院的489例有心肌梗死病史的慢性心力衰竭患者。心肌梗死和心力衰竭定義參照最新心肌梗死全球定義和心力衰竭診斷和治療指南[4-5]。排除標(biāo)準(zhǔn)包括先天性心臟病、瓣膜病、免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重腎功能不全[估測(cè)腎小球?yàn)V過率<45 mL/(min·1.73m2)]和惡性腫瘤。記錄所有患者臨床基本特征、心血管病危險(xiǎn)因素(吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常)、基本生化指標(biāo)(血脂、血糖、腎功能等)和臨床用藥情況。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 血清vasostatin-2和其他炎癥因子測(cè)定

所有患者空腹12 h后采血，除了常規(guī)生化檢測(cè)外，采用ELISA試劑盒測(cè)定血清vasostatin-2(Avisera Bioscience公司)、超敏C反應(yīng)蛋白(R&D公司)和N-末端B型利鈉肽原(Roche Diagnostics公司)水平。

1.3 心臟超聲檢查

所有患者接受經(jīng)胸心臟超聲檢查。靜息狀態(tài)下，患者取左側(cè)臥位，用Simpson雙平面法測(cè)量左室舒張、收縮末期容積并計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)。所有測(cè)量值均取3個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期的平均值。

1.4 臨床隨訪

所有患者均接受有關(guān)指南推薦的最佳藥物治療。在大約3年的隨訪期中，患者每3個(gè)月接受1次門診或電話隨訪，每6個(gè)月復(fù)查1次心臟超聲。主要研究終點(diǎn)為MACE，包括心血管死亡、再次心肌梗死和計(jì)劃外再次血運(yùn)重建和因頑固性心力衰竭加重再次住院的臨床復(fù)合終點(diǎn)。隨訪結(jié)束時(shí)，共有430患者完成隨訪，分為無MACE組(n=171)和MACE組(n=259)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以頻率(百分比)表示。用Kolmolgorov-Smirnov方法檢驗(yàn)連續(xù)變量是否為正態(tài)分布。連續(xù)性變量比較用t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)(非正態(tài)分布)，分類變量用卡方檢驗(yàn)。血清vasostatin-2與其他生化和超聲指標(biāo)的關(guān)系用Pearson相關(guān)性分析，與心力衰竭分期的關(guān)系用Spearman相關(guān)性分析。用logistic多元逐步回歸分析評(píng)價(jià)與MACE相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有統(tǒng)計(jì)分析均用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

430例患者完成3年的隨訪，其中259例患者發(fā)生MACE(60.2%)。包括心血管死亡48例，再次心肌梗死50例次，計(jì)劃外再次血運(yùn)重建25例次，心力衰竭加重再次住院238例次，缺血性卒中25例次。

所有患者的臨床基本情況、心血管危險(xiǎn)因素、生化指標(biāo)和用藥情況見表1。與無MACE組相比，MACE組男性、高血壓、糖尿病、前壁心肌梗死比例更高(P<0.05)；患者腎功能更差(P<0.001)，超敏C反應(yīng)蛋白更高(P<0.001)；心功能更差，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)更低(P<0.001)、N-末端B型利鈉肽原更高(P<0.001)、心功能分期更差(P<0.001)。

MACE組血清vasostatin-2顯著低于無MACE組，為(12.1± 6.9) ng/mL對(duì)(23.7± 8.0) ng/mL(P<0.001)；隨著心功能分期的惡化，vasostatin-2逐步下降[B期(26.4±8.0) ng/mL、C期(18.3±7.9) ng/mL、D期(11.4±7.6) ng/mL，Spearmanr=-0.237，P<0.001]。血清vasostatin-2水平與左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)(r=0.314，P<0.001)，而與N-末端B型利鈉肽原(r=-0.387，P=0.003)和超敏C反應(yīng)蛋白(r=-0.119，P=0.006)水平呈負(fù)相關(guān)。

Logistic多元逐步回歸分析顯示，年齡、高血壓、糖尿病、腎小球?yàn)V過率、心力衰竭分期、超敏C反應(yīng)蛋白、左室射血分?jǐn)?shù)與MACE的發(fā)生有關(guān)，血清vasostatin-2是MACE的獨(dú)立保護(hù)因素(OR=0.806，95%CI：0.771～0.843，P<0.001)，見表2。

表1 兩組患者的臨床基本情況、生化指標(biāo)和用藥情況比較

注：*無MACE組與MACE組相比

表2 MACE的多因素回歸分析

3 討論

我們以往的研究證實(shí)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者血清和冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊中的vasostatin-2水平降低，而且內(nèi)皮細(xì)胞中的vasostatin-2具有抗炎作用，提示vasostatin-2具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[3]。本研究進(jìn)一步表明，心肌梗死后慢性心力衰竭患者的血清vasostatin-2水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)；MACE組較無MACE組，血清vasostatin-2水平顯著降低；經(jīng)多種因素校正后，血清vasostatin-2仍然是心血管保護(hù)因素。

大量研究已經(jīng)證明，心力衰竭的發(fā)生發(fā)展與腎素血管緊張素系統(tǒng)過度激活有關(guān)。通過抑制血管緊張素Ⅱ的生成或抑制其與血管緊張素受體的結(jié)合，可以有效延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量[5-6]。另外，心肌梗死后心力衰竭患者處于高炎癥狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，vasostatin-2抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，可通過多種細(xì)胞通路抑制炎癥反應(yīng)，從而改善患者的心功能[7]。

CgA在體內(nèi)通過組織特異性蛋白水解酶剪切后，可以產(chǎn)生多種生物調(diào)節(jié)肽，其中包括vasostatin-1和vasostatin-2。有研究證實(shí)，vasostatin-1是動(dòng)脈粥樣硬化或糖尿病患者的血管保護(hù)因素[2, 8]。vasostatin-2具有與vasotatin-1相似的結(jié)構(gòu)，因此兩者具有類似的生物學(xué)效應(yīng)。本研究依據(jù)臨床復(fù)合終點(diǎn)將患者分為無MACE組和有MACE組，證實(shí)vasostatin-2的心血管保護(hù)作用。然而，在血管炎癥和糖尿病等情況下，組織特異性蛋白水解酶水平或活性下降[9]，導(dǎo)致vasostatin-2生成減少，保護(hù)作用變?nèi)酢?/p>

本研究是回顧性研究，僅能表明vasostatin-2與MACE的相關(guān)性，而非因果關(guān)系。血清vasostatin-2水平降低導(dǎo)致MACE增加的結(jié)論有待更大規(guī)模前瞻性研究和機(jī)制研究來闡明。另外，vasostatin-2是CgA家族中的某一水解多肽，其血清水平受多種因素影響，本研究未考慮這些因素，因此研究結(jié)果有待進(jìn)一步證實(shí)。

總之，vasostatin-2具有心血管保護(hù)作用，心肌梗死后慢性心力衰竭患者的血清vasostatin-2水平降低可能與心力衰竭的加重有關(guān)，其水平下降可能與不良心血管事件增加相關(guān)。

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(收稿：2016-10-06 修回：2016-10-17)

(本文編輯：丁媛媛)

Association between serum vasostatin-2 and prognosis of chronic heart failure after myocardial infarction

DINGFenghua,LULin,PANWenqi,HEYuhu,FANGYuehua,YANXiaoxiang,WANGXiaoqun,YANGKe,ZHANGRuiyan,SHENWeifeng.

DepartmentofCardiology,RuijinHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200025,China

Objective:To assess the association between serum vasostatin-2 and major adverse cardiac event (MACE) in patients with previous myocardial infarction(MI) and chronic heart failure (CHF). Method:A total of 430 patients with previous MI and CHF were followed up for 3 years. MACE was recorded and defined as cardiac death, reinfarction, unplanned revascularization and refractory heart failure requiring hospitalization. Patients were divided into no MACE group (n=171) and MACE group (n=259). Serum levels of vasostatin-2, high-sensitivity C reactive protein and left ventricular ejection fraction were analyzed. Results:Serum vasostatin-2 was significantly decreased in patients with MACE compared with those without [(12.1±6.9) ng/mL vs.(23.7±8.0) ng/mL，P<0.001] and stepwise decreased across the heart failure stage (Pfor trend < 0.001). Serum vasostatin-2 was significantly correlated with left ventricular ejection fraction (r=0.314,P<0.001), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (r=-0.387,P<0.001) and high-sensitivity C reactive protein (r=-0.119,P<0.001). Multivariable stepwise regression showed that serum vasotatin-2 was an independent protective factor of cardiac events. Conclusion:Decreased serum vasostain-2 is significantly associated with the presence of MACE in patients with previous MI and CHF during long term follow up.

Vasostatin-2； Chronic heart failure； Major adverse cardiac events

上海市衛(wèi)生局課題(20134134)

200025 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科

陸 林，Email：rjlulin1965@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.06.015