劉燕鷹，張　文

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科， 北京 100032)

第三屆國際IgG4相關性疾病(IgG4 related disease，IgG4-RD)和纖維化疾病研討會(The Third International Symposium on IgG4-RD and Fibrosis)于2017年2月15日至18日在美國夏威夷召開，大會由John Stone教授和Tsutomu Chiba教授主持，大會內(nèi)容豐富，異彩紛呈，涉及IgG4-RD相關病因、發(fā)病機制、鑒別診斷、治療及與腫瘤的相關性等多方面。參會代表討論熱烈，是一次名副其實的思想交融與碰撞。

John Stone教授首先回顧了前兩次IgG4-RD研討會的重點：第一屆(2011年)描述了該病的臨床特征、組織病理學和免疫組化特點；第二屆(2014年)開展了細胞學、B細胞清除治療以及Castleman病等的辯論。而本屆研討會的重點內(nèi)容包括：全基因組關聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)、濾泡輔助性T細胞(Tfh細胞)、抗原的發(fā)現(xiàn)、腫瘤和IgG4-RD的分類以及多中心臨床研究等。本次基礎和臨床方面的研究主要內(nèi)容如下。

基礎研究

遺傳學研究

來自日本的Chiba教授向大家展示了日本857例IgG4-RD患者的GWAS研究結果，發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1、HLA-A為IgG4-RD的易感基因，此外FcγR2B單核苷酸多態(tài)性亦與IgG4-RD密切相關。

適應性免疫細胞

濾泡輔助T細胞(follicular helper T cells, Tfh細胞)、CD4+細胞毒性T細胞相關研究是本次會議的熱點。研究證實，Tfh細胞在IgG4-RD患者二級及三級淋巴器官中高表達，而且，2型輔助性T細胞(type 2 helper cells,Th2細胞)可促進IgG4的產(chǎn)生和漿細胞的分化。此外，與干燥綜合征和慢性涎腺炎相比，CD4+細胞毒性T細胞在IgG4-RD患者涎腺組織中高表達，并在美羅華治療后明顯下降。

天然免疫細胞

在大家已知的適應性免疫的基礎上，與會專家對天然免疫細胞在IgG4相關病中的作用進行了深入研究，具有代表性的是Toll樣受體7陽性的M2型巨噬細胞。研究表明，Toll樣受體7陽性的M2型巨噬細胞在IgG4-RD中表達增高，并且促進純真B細胞向產(chǎn)生IgG4的漿細胞分化。人源化Toll樣受體7轉基因鼠的涎腺、胰腺和肺組織中，可以看到明顯的炎細胞浸潤、纖維組織增生，有望成為IgG4-RD研究的動物模型。

細胞因子

白細胞介素(interleukin，IL)- 33、IL- 2、干擾素γ(Interferon γ，IFN-γ)等細胞因子的研究在本次大會上亦有所報道。IL- 33在IgG4-RD中有助于促進Th2細胞免疫反應，干擾IL- 33/ST2信號通路可能抑制疾病的發(fā)生和發(fā)展。此外，可溶性IL- 2受體在治療前后的對比研究表明，可溶性IL- 2受體在激素治療后明顯下降，有望成為監(jiān)測疾病活動性的新的生物標記物。

臨床研究

IgG4-RD的分類診斷標準

將推出ACR/EULAR關于IgG4-RD的分類診斷標準，該標準制定嚴格的排除標準(25條排除標準)，擬達到>90%～95%的高特異性。以計分形式，包括9個部分的32項標準，按照權重計分。該標準對今后的臨床研究有益。

疾病模擬

國際多中心關于模擬IgG4-RD的研究發(fā)現(xiàn)，模擬該病最常見的疾病包括：腫瘤、感染性疾病、不明原因的淋巴浸潤性疾病或纖維化、特發(fā)性腹膜后纖維化、多中心Castleman病、高嗜酸細胞血癥、朗格罕組織細胞增生癥、脂質肉芽腫病，等。

IgG4-RD和腫瘤

IgG4-RD是腫瘤高發(fā)的疾病，其中診斷后第一年發(fā)生腫瘤的風險最高。其機制尚不清楚，可能的原因包括：該病所致的慢性炎癥可引起腫瘤發(fā)生；該病和腫瘤可能存在相似的誘發(fā)因素；該病為副腫瘤綜合征。

疾病維持和復發(fā)

IgG4-RD是容易復發(fā)的疾病。關于自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancratitis，AIP)和硬化性膽管炎(sclerosing cholangitis，PSC)疾病復發(fā)的研究發(fā)現(xiàn)：IgG4相關性PSC最容易復發(fā)，AIP并發(fā)PSC較單獨AIP患者復發(fā)率明顯升高。按照不同膽管受累的部位可將 IgG4相關性PSC分為四型，其中Ⅱ～Ⅳ型較Ⅰ型患者的復發(fā)率高。復發(fā)的危險因素目前尚不清楚，可能包括：(1)治療前血清IgG4水平很高(>4倍上限)；(2)激素治療后血清IgG4水平仍持續(xù)較高；(3)彌漫性胰腺腫大；(4)近端膽管受累的PSC；(5)廣泛多器官受累。因此，對于并發(fā)PSC的AIP患者應加強維持期的治療和監(jiān)測。

IgG4-RD和多中心Castleman病的相關性和鑒別

IgG4-RD和多中心Castleman病(multicentric Castleman’s disease，MCD)兩種疾病臨床表現(xiàn)和病理特征都有很多相似之處，但兩者各有特點，兩種疾病之間的相關性存在很大爭議。病理檢查有助于鑒別兩種疾病，如IgG4-RD的纖維化為輪輻狀(storiform fibrosis)，而MCD的纖維化表現(xiàn)為重度膠原性纖維化(densely collagenized fibrosis)；閉塞性靜脈炎和嗜酸細胞浸潤在前者較易出現(xiàn)，而后者則少見。此外，每高倍鏡下IgG4+漿細胞和數(shù)目以及IgG4/IgG的比值在IgG4-RD中更高。然而不同病理醫(yī)師之間對MCD的認定往往也存在不一致性，需要進一步討論。

治療

目前糖皮質激素仍是一線藥物，免疫抑制劑的療效尚缺乏高級別循證醫(yī)學的證據(jù)，可用于復發(fā)或難治性患者。拮抗B細胞的藥物，如利妥昔單抗療效較好，目前國外正在進行拮抗BCR的臨床試驗。

IgG4-RD病情評估

2015年國際多中心對IgG4-RD反應指數(shù)(IgG4-RD RI)進行了驗證，結果表明，該反應指數(shù)可以較好地反映本病的治療效果，在不同醫(yī)師間應用較醫(yī)師總體評價(physician global assessment，PGA)更一致。

總之，本次會議總結了近3年IgG4-RD取得的進展，提出了面臨的問題和今后研究的重點，將推動世界各地對該病的深入探討和合作。