季午陽 吳斌

家族性結(jié)直腸癌X型研究進展

季午陽 吳斌

結(jié)直腸癌是中國乃至全世界最主要的癌癥死亡原因之一，將近20%的結(jié)直腸癌有家族史，但僅5%的結(jié)直腸癌可能與基因突變這一因素相關(guān)。在一部分符合阿姆斯特丹診斷標準Ⅱ的家庭中，卻并未發(fā)現(xiàn)遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌的典型遺傳學(xué)表現(xiàn)——微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）和DNA錯配修復(fù)基因（MMR）突變，這些患者則被稱作家族性結(jié)直腸癌X型。我們通過回顧近年的相關(guān)文獻研究，對家族性結(jié)直腸癌X型的臨床特點及遺傳學(xué)研究進展進行綜述。

結(jié)直腸腫瘤； 林奇綜合征； 家族性結(jié)直腸癌X型； 錯配修復(fù)基因

結(jié)直腸癌是僅次于肺癌和乳腺癌的全球第三大高發(fā)癌癥，在腫瘤致死率中排名第四［1-2］，約有20%的結(jié)直腸癌患者具有遺傳性或遺傳易感性。遺傳性結(jié)直腸癌根據(jù)是否繼發(fā)于結(jié)腸息肉病，可分為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC）和遺傳性結(jié)腸息肉病（hereditary colorectalpolyposis）兩大類［3］。臨床上，HNPCC的診斷根據(jù)阿姆斯特丹標準Ⅱ來判定，標準包括：親屬中3例以上患有組織學(xué)證實的HNPCC相關(guān)腫瘤（包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、小腸癌、腎盂或輸尿管癌）；其中1例為另外2例的一級親屬：腫瘤累及連續(xù)的兩代人；其中至少1例發(fā)病年齡＜50歲；應(yīng)排除家族性腺瘤性息肉病。

隨著近10年對于HNPCC的深入研究，發(fā)現(xiàn)符合HNPCC診斷的人群可分為林奇綜合征和家族性結(jié)直腸癌X型（familial colorectal cancer typeX，F(xiàn)CCTX）兩大類。林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是最常見的常染色體顯性遺傳家族性結(jié)直腸癌，指既有臨床家族史表型，又有MSH2、MLH1、MSH6和PMS2等DNA錯配修復(fù)基因（mismatch repair，MMR）胚系突變病例。這一類人群不但結(jié)直腸癌的發(fā)病率高，子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤及其他消化道腫瘤的發(fā)病率均明顯上升。而臨床中有些患者雖符合阿姆斯特丹標準Ⅱ，但未發(fā)現(xiàn)DNA錯配修復(fù)基因突變，其腫瘤組織呈微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS），2005年Lindor等［4］將他們歸為了家族性結(jié)直腸癌X型（familial colorectal cancer type X，F(xiàn)CCTX）。本篇綜述將針對家族性結(jié)直腸癌X型的臨床特征、遺傳學(xué)研究進展等做一匯總回顧。

一、臨床特點

研究認為，家族性結(jié)直腸癌X型相較林奇綜合征具有較良好而友善的生物特性。丹麥學(xué)者Klarskov L等［5］對129例家族性結(jié)直腸癌X型患者和125例林奇綜合征患者的臨床特征、腫瘤形態(tài)學(xué)特征和病理特點等進行統(tǒng)計分析指出，林奇綜合征多表現(xiàn)為右半結(jié)腸低分化腫瘤、膨脹性生長、多淋巴細胞浸潤，常有類克羅恩病樣病變，腫物表面多缺乏壞死膿苔，而這些典型表現(xiàn)在家族性結(jié)直腸癌X型患者中則較少見。在散發(fā)結(jié)直腸癌和家族性結(jié)直腸癌X型中更多見血管浸潤［6］。

家族性結(jié)直腸癌X型與林奇綜合征在臨床表現(xiàn)上有明顯的差異。家族性結(jié)直腸癌X型患者的平均發(fā)病年齡為55歲，明顯晚于林奇綜合征的平均發(fā)病年齡45歲［4，7］，罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險是普通人群的2倍，而林奇綜合征患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險是普通人群的6倍甚至更多［4］。在結(jié)腸外表現(xiàn)方面，家族性結(jié)直腸癌X型患者腸外腫瘤發(fā)生率為10%，顯著低于林奇綜合征的50%（MSH2突變型）和30%（MLH1突變型）［7］。美國學(xué)者Shiovitz等［6］對69個林奇綜合征患者和25個可疑家族性結(jié)直腸癌X型患者進行研究也得出了同樣的結(jié)論。此外，有文獻研究指出，家族性結(jié)直腸癌X型家系常不伴有子宮內(nèi)膜癌，息肉/癌比率較高（1.91），并且更傾向于直腸癌發(fā)?。?3/27，48%）［3］。

二、家族性結(jié)直腸癌X型相關(guān)遺傳學(xué)研究

家族性結(jié)直腸癌X型的基因致病機理還不明朗，研究者發(fā)現(xiàn)了一些可疑致病基因，包括CENPE，CDH18，GREM1，BCR，KIF24，GALNT12，ZNF367，HABP4，GABBR2和BMP4等等［8］。目前文獻報道中對于家族性結(jié)直腸癌X型的研究發(fā)現(xiàn)的可疑突變位點大多分屬不同的基因，并且各自影響不同的幾個家系，因此家族性結(jié)直腸癌X型可能是一個高度異質(zhì)性的基因狀態(tài)。由于家族性結(jié)直腸癌X型表現(xiàn)出家族聚集特性，有一部分家族性結(jié)直腸癌X型可能是由高外顯率的基因突變并按照孟德爾遺傳學(xué)規(guī)律不斷在后代中表達［9-10］，或是單個的罕見基因突變通過常染色體顯性遺傳的方式向后代不斷延續(xù)，這也同時佐證了其高異質(zhì)性［11］。另一種推測是：并非特異基因本身突變，而是影響癌基因和抑癌基因表達的表觀遺傳事件在致癌過程中發(fā)揮作用。

目前對于家族性結(jié)直腸癌X型的研究認為其腫瘤發(fā)生機制可能與細胞凋亡受抑制、對生長抑制信號的不敏感、血管再生受抑制和高轉(zhuǎn)移侵襲性相關(guān)，具體表現(xiàn)為腫瘤浸潤性生長和表面壞死覆膿。西班牙科學(xué)家Valle L在2014年指出，許多常見的認為導(dǎo)致散發(fā)大腸癌的低外顯率等位基因［9］，對于家族性結(jié)直腸癌的發(fā)病率有輕微的調(diào)控作用，其協(xié)同作用可以一定程度上解釋其家族性發(fā)病的特點，有些低外顯率等位基因也會與高外顯率等位基因協(xié)同調(diào)控癌癥的發(fā)生，然而關(guān)鍵性的相關(guān)致病基因卻并仍待發(fā)掘。另外，Valle L還提出基因沉默學(xué)說，認為基因種系形成障礙、復(fù)制數(shù)目的增減或是通過調(diào)控微RNA等非編碼RNA來下調(diào)抑癌基因，最終造就了疾病的遺傳性［9］。

Nieminen等［12］在2011年發(fā)現(xiàn)家族性結(jié)直腸癌X型可能與其他遺傳性綜合征有表現(xiàn)型重疊，例如與幼年性息肉病密切相關(guān)的BMPR1A基因突變在部分家族性結(jié)直腸癌X型患者中也偶可檢測。2014年學(xué)者發(fā)現(xiàn)RPS20突變通過編碼S20蛋白結(jié)構(gòu)區(qū)影響前核糖體的成熟，從而導(dǎo)致了微衛(wèi)星穩(wěn)定性的結(jié)直腸癌［13］，其他文獻則指出，SEMA4A、HNRNPAO和WIF1突變通過編碼參與PI3激酶調(diào)控、MAPK/ERK信號通路和NAD生物合成路徑等一系列通路的蛋白，影響家族性結(jié)直腸癌X型的發(fā)生［14］。

Francisco I等［3］發(fā)現(xiàn)大部分的家族性結(jié)直腸癌X型腫瘤（13/18，72%）存在TSG表達缺失，TSG表達缺失的腫瘤常常伴隨有APC和KRAS體細胞突變和MGMT甲基化。另外，經(jīng)過對一系列臨床診斷的西班牙人家族性結(jié)直腸癌X型家系進行研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了4個新的相關(guān)染色體結(jié)構(gòu)——2p24.3，4q13.1，4q31.21和12q21.2–q21.31，按照他們涉及的不同通路又可分為三大類分別是CIMP通路、CIN通路和未知通路。通過免疫組化的結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分家族性結(jié)直腸癌X型腫瘤都并不屬于一個單一的通路分類，且與林奇綜合征的表現(xiàn)特點截然不同，倒是與穩(wěn)定的早癌更為相似［15］。

Therkildsen C等［16］應(yīng)用微陣列比較基因組雜交技術(shù)（array-CGH），發(fā)現(xiàn)家族性結(jié)直腸癌X型患者表現(xiàn)出了基因組的高度復(fù)雜性，主要表現(xiàn)為頻發(fā)的20q、19和17染色體重復(fù)突變，18、8p和15染色體的缺失突變。其中20q12-13.12和20q13.2-13.32的染色體重復(fù)突變在65%的家族性結(jié)直腸癌X型患者中均有體現(xiàn)。20q染色體的重復(fù)突變和18染色體的缺失突變使得林奇綜合征和家族性結(jié)直腸癌X型在基因?qū)W生有顯著區(qū)別，昭示了其不同的腫瘤形成機制與通路。Schulz E等［14］采用綜合基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了SEMA4Ap.Val78Met種系突變，與野生型蛋白比較可知，SEMA4AV78M表現(xiàn)出了上調(diào)的MAPK/Erk和PI3K/Akt信號通路。除此之外，p.Gly484Ala、p.Ser326Phe和單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）的p.Pro682Ser也被發(fā)現(xiàn)，且這種單核苷酸多態(tài)性（SNP）則與家族性結(jié)直腸癌X型中大腸癌表現(xiàn)型有顯著關(guān)聯(lián)（OR：6.79，95% CI 2.63～17.52）。

除以上基因?qū)W發(fā)現(xiàn)之外，一些不能被現(xiàn)有檢測技術(shù)偵測到的基因間相互作用、基因與環(huán)境的相互作用、特殊的疾病發(fā)生機制以及其他少見的基因沉默機制等因素都有可能影響家族性結(jié)直腸癌X型的發(fā)病［9］。

三、家族性結(jié)直腸癌X型的治療與監(jiān)測

家族性結(jié)直腸癌篩查的最終目標是盡早檢出高危個體以改變疾病的自然病程。家族性結(jié)直腸癌X型存在明顯的遺傳異質(zhì)性，對診斷產(chǎn)生了較大的挑戰(zhàn)，也導(dǎo)致家系中高危個體難以確定。隨著基因診斷技術(shù)的進步，對FCCTX患者的診斷分型、預(yù)后監(jiān)測及家系成員的預(yù)防與早期發(fā)現(xiàn)診治將起著決定性的作用。對致病基因的篩查（或是基因panel的篩查）配合臨床家族史和表現(xiàn)型的細致詢問，可將家族性結(jié)直腸癌X型細化分類，對患者的診斷和治療也有指導(dǎo)意義［17］。鑒于家族性結(jié)直腸癌X型發(fā)病率低，診斷難度大，臨床上應(yīng)積極對此類患者建立完善的信息庫，并進行長期縱向研究。

由于對家族性結(jié)直腸癌X型診斷的困難和研究的匱乏，目前參照林奇綜合征進行治療，即非IV期晚期患者應(yīng)該以手術(shù)治療為主，IV期晚期患者則以全身治療為主。遵循歐洲腫瘤學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）的指南，家族性結(jié)直腸癌X型化療與散發(fā)性大腸癌化療方案一致［18］。家族性結(jié)直腸癌X型不存在DNA錯配修復(fù)基因突變，暫未發(fā)現(xiàn)對化療藥的敏感性差異。ESMO指南［18］不推薦林奇綜合征家族成員中健康攜帶者進行預(yù)防性全結(jié)腸切除術(shù)，因此，家族性結(jié)直腸癌X型亦不適用預(yù)防性手術(shù)切除，密切隨訪和規(guī)律篩查應(yīng)為推薦預(yù)防方式?；诩易逍越Y(jié)直腸癌X型的臨床特點和生物特性，其預(yù)防和長期隨訪主要針對大腸癌展開，由于其平均發(fā)病年齡55～60歲，建議從家族中先證者發(fā)病年齡10年以前開始每3～5年做一次腸鏡檢查［19］。

綜上所述，家族性結(jié)直腸癌X型的臨床表現(xiàn)有別于林奇綜合征，在臨床表現(xiàn)和基因特性上都有較大差異，且致病機理尚不明確，診治特性尚不清晰，總體更傾向于與散發(fā)型結(jié)直腸癌同等診治，對于家族的持續(xù)監(jiān)測和長期隨訪也很有意義，基因?qū)W則亟待日后更深入的研究。

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Advances in the diagnosis and treatment of familial colorectal cancer type X

Ji Wuyang, Wu Bin.

Department of General Surgery, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China

Wu Bin, Email: wubin0279@hotmail.com

Colorectal cancer is a major cause of morbidity and mortality in China and also in the whole world. Up to 20% of CRCs have evidence of a familial component and about 5% are thought to be due to the well-characterized inherited mutations. In some of the families fulf i lling the Amsterdam criteria for hereditary non-polyposis colorectal cancer, colorectal cancers are microsatellite stable and DNA mismatchrepair (MMR) gene mutations are not found. These families were designated as familial colorectal cancer type X (FCCTX). This review will give a full-scale view of FCCTX among multi-dimension, based on the recent articles all over the world.

Colorectal neoplasms; Lynch syndrome; Familial colorectal cancer type X; DNA mismatch repair

2017-02-21）

（本文編輯：關(guān)旭）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.04.011

協(xié)和青年基金--中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金資助項目(No.3332015094)

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院基本外科

吳斌，Email：wubin0279@hotmail.com

季午陽, 吳斌, 家族性結(jié)直腸癌X型研究進展[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(4): 320-323.