馮曉劍，袁瑞霞

（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030000）

·綜 述·

骨髓來(lái)源細(xì)胞在臟器纖維化中的研究進(jìn)展

馮曉劍，袁瑞霞

（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030000）

纖維化（fibrosis）是器官受到損傷、炎癥刺激及外界壓力時(shí)，正常組織被細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）替代的一種病理性過程。骨髓來(lái)源細(xì)胞可參與到多器官纖維化損傷和修復(fù)當(dāng)中。文章重點(diǎn)介紹骨髓來(lái)源細(xì)胞對(duì)臟器纖維化作用機(jī)制，旨在提出治療新思路。

纖維化；細(xì)胞外基質(zhì)；骨髓來(lái)源細(xì)胞

1 纖維化及其成分

纖維化過程中成纖維細(xì)胞、ECM過度蓄積在機(jī)體重要臟器。肌成纖維細(xì)胞為纖維化主要成分。研究表明，骨髓細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞的又一重要來(lái)源。

2 骨髓來(lái)源細(xì)胞與腎臟纖維化

腎臟纖維化特點(diǎn)為腎小球硬化和間質(zhì)纖維化，有14%～15%的產(chǎn)膠原細(xì)胞為骨髓來(lái)源[1]。骨髓源細(xì)胞參與纖維化通路 如下：

TGF-β信號(hào)通路：TGF-β經(jīng)典的途徑由Smad傳導(dǎo)，Smad2、Smad3、Smad4促進(jìn)信號(hào)傳遞，Smad6、Smad7則為抑制。骨髓巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞受到 TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的調(diào)控[2]。TGF-β還可以通過絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路（MAPK），包括ERK-MAPK、 p38-MAPK、Jnk-MAPK傳導(dǎo)。JINHUA LI等發(fā)現(xiàn)，骨髓來(lái)源細(xì)胞參與梗阻腎臟纖維化受到TGF-β/Smad以及p38-MAPK信號(hào)通路的 調(diào)節(jié)[3]。

JAK/STAT、Wnt/β-catenin等信號(hào)通路也可調(diào)控骨髓源細(xì)胞參與腎臟纖維化的調(diào)控。骨髓來(lái)源干細(xì)胞可以修復(fù)腎小球基底膜、逆轉(zhuǎn)腎功能損傷。有人發(fā)現(xiàn)骨髓來(lái)源細(xì)胞對(duì)膠原I產(chǎn)生的貢獻(xiàn)比例很小僅為8.6%[4]。慢性腎臟病患者的腎穿刺樣本中也檢測(cè)到纖維細(xì)胞，且其數(shù)量與間質(zhì)纖維化數(shù)量呈正相關(guān)[5]。

3 骨髓來(lái)源細(xì)胞與心臟纖維化

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是心臟在壓力負(fù)荷、心肌梗死等刺激后引起的心室重構(gòu)和纖維膠原富集。骨髓源細(xì)胞參與逆轉(zhuǎn)MF主要通路如下：

旁分泌信號(hào)通路：骨髓源干細(xì)胞（bone marrow stem cells， BMSCs）可以釋放細(xì)胞因子來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用，如Akt/PKB的過表達(dá)可以抑制細(xì)胞凋亡。缺血后心臟早期即有BMSCs的遷移，缺氧后 BMSCs的Akt基因活化以及磷酸化內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS）均升高，將缺氧后心肌細(xì)胞與BMSCs共培養(yǎng)，相較于單純?nèi)毖跣募〖?xì)胞組Akt活躍程度持續(xù)升高，得出BMSCs可以通過激活A(yù)kt信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用[6]。

SDF-1/CXCR4以及CCR2通路：趨化因子受體CXCR4以及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）可以在心肌成纖維細(xì)胞中表達(dá)， CXCR4為SDF-1的同源受體。在慢性心衰模型中，骨髓來(lái)源的細(xì)胞可以在SDF-1的趨化下轉(zhuǎn)移至心臟并推動(dòng)心肌纖維化的發(fā)展，骨髓源細(xì)胞占到了所有成纖維細(xì)胞的1/5，心肌細(xì)胞分泌的SDF-1可以受到血管緊張素II的正向調(diào)節(jié)，給予CXCR4受體抑制劑AMD3100后，趨化作用消失[7]。CCR2可以通過趨化骨髓源成纖維細(xì)胞祖細(xì)胞到心臟，介導(dǎo)血管緊張素II誘導(dǎo)的心肌纖維化。

Notch信號(hào)通路：通路對(duì)于工作負(fù)荷增加后心臟結(jié)構(gòu)和功能的完整性起重要作用。藥理性和基因阻礙該通路可以加重心室肥大，導(dǎo)致纖維化。Houwei Li[8]等發(fā)現(xiàn)Jagged 1可以通過激活Notch通路來(lái)調(diào)節(jié)MSC向心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，且受到DAPT的阻斷。

TGF-β系列信號(hào)通路：在動(dòng)物心肌梗塞和心肌肥厚模型中以及擴(kuò)張型和肥厚性心肌病患者中 TGF-β水平上調(diào)，在梗阻性心臟中TGF-β通過Smad3通路促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化和基質(zhì)形成。 BMSCs可以通過旁分泌方式經(jīng)TGF-β信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)C-kit+心肌干細(xì)胞的分化[9]。

4 討 論

骨髓源細(xì)胞在治療干預(yù)纖維化方面顯示出很大的潛力和可能。要成功將這一技術(shù)應(yīng)用需解決以下問題：（1）骨髓源細(xì)胞的來(lái)源供應(yīng)、提純、存儲(chǔ)；（2）信號(hào)通路之間交叉聯(lián)系的樞紐研究；（3）如何保證骨髓細(xì)胞移植治療某一臟器纖維化時(shí)的定向移植。總之，纖維化治療的研究任重而道遠(yuǎn)，仍需諸多研究者努力。

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ISSN.2095-6681.2017.08.11.02

基金本文獲山西醫(yī)科大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)校級(jí)項(xiàng)目支持，項(xiàng)目編號(hào)20160256