姜濤 劉洪臣

生長停滯特異性基因6在腫瘤研究中的進展*

姜濤 劉洪臣

Gas6(Grow th A rrest - Specific gene 6)也稱之為生長停滯特異性基因6，由生長停滯特異性基因編碼而成，屬于生長停滯特異性基因家族的重要一員，作為維生素K依賴性的一種生長促進因子之一，具有廣泛的生物學作用，對腫瘤的早期診斷、判斷預后、腫瘤的遷徙、侵襲等都有關系，本文對Gas6在腫瘤系統(tǒng)方面的研究和應用前景進行綜述。

Gas6；腫瘤；口腔鱗狀細胞癌

Gas6(Grow th A rrest -Specific gene 6)也稱之為生長停滯特異性基因6，由生長停滯特異性基因編碼而成，屬于生長停滯特異性基因家族的重要一員，作為維生素K依賴性的一種生長促進因子之一，屬于一種蛋白分子。Gas6 能夠與TAM受體家族分子之一Ax l受體結合并活化Ax l信號通路，參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化等過程，本文對Gas6的研究進展進行綜述，并討論其在腫瘤系統(tǒng)中的作用。

1．Gas6及其受體結構,細胞表達情況

Grow th arrest-specific 6(Gas6)在1988被發(fā)現(xiàn)，1993年被成功克隆[1,2]，是由678個氨基酸構成的一個多功能域的構架蛋白，同時也是維生素K依賴的分泌型蛋白，分子量75kDa，Gas6由3部分組成：羧基端、氨基端和4個表皮生長因子樣重復區(qū)，在氨基端有γ-羥基谷氨酸使Gas6具有與細胞表面的陰離子磷脂相結合的能力，從而發(fā)揮各種作用,Gas6與抗凝蛋白S(PROS1)具有42%的相同序列[2,3]。TAM(Ty ro3/AXL/Mer)受體家族是酪氨酸激酶家族的重要成員，包括三個受體：Tyro3、AXL、Mer 與兩個配體Gas6與PROS1[4]TAM信號通路在維持機體穩(wěn)態(tài)、炎癥反應等生物學活動中扮演著重要角色[5]。以往的研究證實TAM信號通路參與了腫瘤細胞的增殖、凋亡、粘附、轉移等過程，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關[6]，在某些腫瘤中人們已經發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中異常高活性的TAM受體信號通路，以及過表達的TAM受體，它們可以激活多種經典的腫瘤信號通路，如PI3K等參與腫瘤的侵襲與轉移過程[7],從而當前的研究者認為TAM信號通路家族分子主要扮演促癌作用。Gas6 能激活TAM家族所有的受體成員(AXL＞Tyro3＞＞＞Mer),抗凝蛋白S(PROS1)只能激活Tyro3 和Mer (Ty ro3＞Mer),AXL基因是由慢性髓細胞白血病細胞中提取出來的，AXL酪氨酸激酶家族共同配體是Gas6，包含AXL／A rk等多種分子，在調節(jié)信號轉導和細胞間的相互作用等方面具有功能。

2．Gas6 的抗細胞凋亡和細胞增殖

Gas6的抗凋亡過程是通過PI3K/Ak t信號通路的激活來完成的，這一過程需要NF—KB及糖原合酶3的參與[8]。Demarchi等[6]研究發(fā)現(xiàn)由于Gas6與Ax l受體結合，從而激活了PI3K/Ak t信號途徑并誘導了下游靶目標NF—KB，參與了NF—KB的磷酸化，使凋亡相關蛋白caspase-3活化減少和抗凋亡蛋白bcl-2蛋白表達增加，這樣阻止細胞凋亡程序的啟動，從而發(fā)揮抑制細胞凋亡的作用。Melaragno等[9]研究發(fā)現(xiàn)小鼠血管平滑肌細胞(VSMC)在血清中培養(yǎng)24小時細胞凋亡率是19．8± 1．4%，當加入了100ng/m l Gas6后，細胞凋亡率下降到8．9±0．7%，Gas6-Ax l-PI3K-Ak t信號通路是阻止細胞凋亡的一個重要途徑。Nan[10]發(fā)現(xiàn)Gas6/Ax l可以通過控制抗凋亡蛋白bcl-2蛋白表達增加來減少骨肉瘤癌細胞的凋亡。Shankar等[11,12]將少突膠質細胞置于缺乏生長因子胰島素或具有細胞毒性作用的環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)rhGas6通過PI3K-Ak t信號途徑達到對少突膠質細胞的保護效果。

Sehw annm細胞在臨床上常用來修復受損神經，是外周神經系統(tǒng)的主要組成細胞之一，Murao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Gas6能促進Sehw annm細胞的成長，使其細胞數(shù)量和與胸腺嘧啶的結合增加。2010年Sh iozaw a等[14]發(fā)現(xiàn)隨著增加細胞培養(yǎng)液中Gas6的濃度，前列腺癌細胞的增殖減弱，同時癌細胞的凋亡數(shù)量下降，這是由于Gas6 使更多的細胞位于G0期，從而減少位于G1期和S/M/G2期的細胞數(shù)量，研究還發(fā)現(xiàn)Gas6會使前列腺癌細胞對化療藥物的敏感性下降。

3．Gas6與腫瘤形成、侵襲和轉移的關系

癌變是一個復雜的多步驟過程，其特征是基因突變或某些基因異常表達導致腫瘤細胞失去控制的生長。許多研究已經發(fā)現(xiàn)，由于Gas6參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化等過程。Gas6／Ax l在許多惡性腫瘤，比如肺腺癌、腎細胞癌等均有高表達[15]。 Sainaghi等[16]發(fā)現(xiàn)Gas6／Ax l增加了未分化的轉移性前列腺癌細胞的有絲分裂的活性，從而提示Gas6／Ax l的過表達與前列腺癌發(fā)生有關，據(jù)報道，與正常組織或癌旁組織相比，Gas6在許多腫瘤患者的腫瘤組織均過表達[17-19]。Loges S等[20]研究了Gas6對小鼠癌細胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)在加入Gas6后細胞增殖數(shù)量增加了大約45%。在缺乏Gas6表達的基因缺陷小鼠的胰腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、結腸癌等惡性腫瘤的轉移和增殖均明顯減弱，由此推斷，Gas6有促進腫瘤侵襲、增殖和轉移的作用，但具體的生物學機制還不是十分清楚，需要進一步研究。

Ax l的高表達會增加腫瘤的進展、轉移和侵襲。Shieh等[11]通過研究在肺腺癌細胞系Ax l的表達與腫瘤進展關系發(fā)現(xiàn)，Ax l的高表達存在于高侵襲能力的癌細胞系中，而且當?shù)颓忠u能力癌細胞系中癌細胞侵襲能力增加時，其Ax1表達也同時增加；同時發(fā)現(xiàn)當高侵襲能力癌細胞系中的Ax l表達降低時，癌細胞侵襲能力也隨之減弱。由此可見Ax1表達的高低與腫瘤侵襲能力密切相關。

腫瘤轉移和侵襲轉移的第一步即是MMP-2和MMP-9引起的基底膜破壞，研究發(fā)現(xiàn)癌細胞會分泌及合成大量基質降解酶來降解細胞外基質，當腫瘤細胞大量表達Ax l時，Gas6/Ax l信號可以協(xié)調ERK信號、NF-kB等激活金屬蛋白酶(MMP-9)的過表達，進而分解了基底膜及細胞外基質，造成腫瘤細胞的轉移、侵襲能力增強[21]。最近有研究證明[22]，通過基因手段使Ax l失活的腫瘤組織的侵襲性和轉移能力明顯下降，Gas6／Ax l信號通路誘導上皮細胞向間質細胞的轉變(EMT)，進而賦予惡性腫瘤細胞增強遷移和增殖的屬性，EMT是一個復雜的過程，由許多轉錄因子調節(jié)，Gas6／Ax l信號傳導誘發(fā)的上皮細胞向間質細胞轉變(EMT)的效應，尤其是Gas6介導的EMT在口腔鱗狀細胞癌的準確機制需要進一步研究。綜上所述，Gas6在腫瘤形成、侵襲以及轉移過程中扮演的角色，很可能作為某些腫瘤患者的早期診斷，預后判斷的重要潛在生物標志物。

口腔鱗狀細胞癌(oral sqaum ous cell carcinom a, OSCC)是口腔惡性腫瘤中最常見的一種病理類型，來源于口腔粘膜上皮，鱗狀分化程度不同并具有侵襲性，因此導致了預后差及整體生存率低等特點[23]。2012年Lee CH[24]發(fā)現(xiàn)口腔鱗癌細胞的Ax l的表達比正常上皮細胞的更高，并且Ax l的表達高低也與口腔鱗癌患者的TNM分期相關，高表達Ax l的口腔鱗癌患者預后比低表達的預后差。Gas6與Ax l密切相關，因此，Gas6與口腔鱗癌患者的癌細胞增殖、侵襲及預后也存在著一定的關聯(lián)，但是其在口腔鱗狀細胞癌患者的水平還不是十分清楚。

研究Gas6在腫瘤等疾病的病理過程中的作用，對于口腔鱗癌患者的診斷、判斷預后可能有一定的意義，另外，許多分子也被認為具有生物標記潛力，最具有應用前景的生物標記物將是能夠鑒別口腔惡變前病變的腫瘤相關生物標記物，隨著技術的發(fā)展，將會有越來越多的生物標記分子被發(fā)現(xiàn)并且被應用到臨床。

4．Gas6與免疫抑制的關系

腫瘤細胞能夠增殖、轉移的關鍵因素是癌細胞能夠逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，Gas6 的受體Ax l可以使細胞的免疫系統(tǒng)失活，在腫瘤組織的微環(huán)境中有大量的Gas6表達，激活了TAM受體，限制了抗腫瘤細胞的免疫系統(tǒng)的反應，同時還發(fā)現(xiàn)骨髓微循環(huán)里的白細胞產生少量的Gas6，一旦接觸到腫瘤組織，白細胞會產生大量的Gas6，從而使細胞進行有絲分裂[20]。研究發(fā)現(xiàn)[25]巨噬細胞與腫瘤細胞的增殖與耐藥有關，腫瘤組織內有大量巨噬細胞的患者，其臨床生存率比較低，巨噬細胞可以使提高腫瘤細胞存活率和腫瘤組織血管化，還可以抑制T淋巴細胞，從而抑制人體的免疫系統(tǒng)。NK細胞也是一類重要的抑制腫瘤的淋巴細胞，Ax l和TAM家族其它受體是激活NK細胞功能的必須受體，也是引導NK細胞對腫瘤細胞殺傷的必須受體，研究發(fā)現(xiàn)[26]，使小鼠的Ax l失活或TAM家族其它受體失活后，NK細胞喪失對腫瘤細胞的免疫功能，但是TAM家族受體：Ty ro3、Ax l、Mer在引導NK細胞在抗腫瘤細胞的具體作用和分工并不清楚。

5．小結

隨著腫瘤分子生物學的發(fā)展，異常表達分子用于腫瘤患者的早期診斷或預后判斷已成為腫瘤研究領域的一個重要的課題。口腔鱗狀細胞癌作為機體腫瘤的重要一個部分，近年來隨著基因測序技術、蛋白組學的發(fā)展，許多在口腔癌患者中異常表達的分子已逐漸被識別，這些分子被認為參與了口腔癌的發(fā)生、發(fā)展過程，其水平高低能夠反映口腔癌的早期癌變以及預后情況，Gas6作為一個與腫瘤細胞關系密切的分子，對口腔鱗狀細胞癌的早期診斷及預后判斷有一定的意義。

此外，當前研究的另外一個趨勢是使用唾液檢測，不僅因為它與腫瘤細胞直接接觸，而且由于其易于收集及非侵入性。但是當前需要解決問題是完善唾液的成分與致癌過程的相關性，了解患者之間高度可變的唾液組成，區(qū)分患有慢性口腔炎癥疾病或其他類型癌癥的患者等；同時對于唾液收集、儲存、檢測的標準化方式仍需要進一步研究明確。

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The research progress in relationship between Gas6 and tumor

JIANG Tao,LIUHong-chen(DepartmentofStomatology,Chinese PLAGeneralHospitaland Chinese PLAMedicalSchool, Beijing100853,China)

Gas6 is a vitam in K-dependent grow th-promoting factor. Numerous studies showed that Gas6 was highly expressed in a variety of tumor tissue, and was related to tumor diagnose, prognosis, tumor grow th and aggressiveness. In this article, recent advances in the study on Gas6 function w ere reviewed, and the relationship between Gas6 and proliferation, invasion and meastasis in tumors were discussed.

Gas6; Tumor; Oral squamous cell carcinoma, OSCC

R782

A

1672-2973(2017)02-0121-04

2016-08-13)

姜濤 解放軍總醫(yī)院口腔醫(yī)學研究所博士生北京100853濟南市口腔醫(yī)院副主任醫(yī)師山東250031

劉洪臣 通訊作者解放軍總醫(yī)院口腔醫(yī)學研究所所長主任醫(yī)師教授北京100853