白敏

甲氨蝶呤治療多發(fā)性硬化及視神經脊髓炎的療效分析

白敏

多發(fā)性硬化；視神經脊髓炎；甲氨蝶呤

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)和視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是中樞神經系統特發(fā)性炎性脫髓鞘病，目前這兩種疾病的病因及發(fā)病機制尚不完全清楚。MS和NMO治療主要分為發(fā)作期和緩解期的治療。發(fā)作期治療以控制病情、緩解癥狀和最大程度地減少軸索和神經元損傷為目的，以糖皮質激素沖擊治療、免疫球蛋白沖擊或血漿置換治療為主，緩解期以降低復發(fā)率、延緩病程、降低致殘率和致死率為目的，以免疫抑制劑治療為主。免疫抑制劑種類較多，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等。免疫抑制劑可以有效治療MS，能夠著減輕病情惡化及減少復發(fā)[1]。Ramanathan在美國神經病學年會上提出NMO患者使用甲氨蝶呤治療療效較好，而且相比于硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺長期使用產生的累積毒性，甲氨蝶呤在其他自身免疫性疾病(如類風濕性關節(jié)炎關節(jié)炎)中均有較好的安全性[2]，提示該藥可能成為治療NMO的一種長期用藥。甲氨蝶呤還存在服用次數少、價格便宜、監(jiān)測藥物不良反應相對容易等優(yōu)點，對于經濟落后及邊遠地區(qū)NMO患者的緩解期治是一種較為理想的選擇。作者醫(yī)院神經內科從2007-12-01至2013-12-30收住的160例MS和NMO患者，其中16例MS、8例NMO患者服用甲氨蝶呤治療2年，現將臨床治療體會和患者治療效果進行報道。

1 對象和方法

1.1觀察對象作者醫(yī)院神經內科2007-12-01—2013-12-30收住的160例MS和NMO中，無力負擔其他免疫抑制劑的16例MS和 8例NMO患者服用甲氨蝶呤治療2年，MS患者均根據Mc-Donald(2005)的MS診斷標準[3]診斷，NMO根據Wingerchuck(2006)的NMO診斷標準[4]診斷。24例中，確診MS 16例，NMO 8例。MS患者男3例、女13例，年齡27～60歲，平均年齡(40.22±1921)歲，其中12例患者急性和亞急性起病，4例慢性起病。其中4例發(fā)病前4周內有過上呼吸道感染病史，5例發(fā)病前4周內有過腹瀉史，1例在懷孕2個月時發(fā)病，1例發(fā)病前2周有過人工流產史，1例發(fā)病前2周有過分娩史，余4例發(fā)病前無明顯誘發(fā)因素。NMO患者男3例、女5例，年齡20～65歲，平均年齡(40.38±8.11)歲歲建議用均數±標準差形式， 其中5例急性和亞急性起病，3例慢性起病。1例發(fā)病前4周內有過上呼吸道感染病史，1例發(fā)病前4周內有過腹瀉史，1例在懷孕第13周時發(fā)病，1例在分娩后5周發(fā)病，余4例發(fā)病前無明顯誘發(fā)因素。上述病例均無家族病史。

首發(fā)癥狀：MS患者：視力下降2例，單癱2例，肢體麻木、感覺異常4例，眩暈、嘔吐1例，排尿費力1例，下肢無力4例，視物成雙2例。NMO患者：視力下降4例，眩暈、嘔吐1例，呃逆2例，下肢無力1例。

神經系統癥狀和體征：MS患者：視力下降2例，眼肌麻痹伴復視2例，延髓性麻痹3例，共濟失調2例，肢體癱瘓7例，病理征陽性8例，感覺異常4例，自主神經功能異常2例，大小便障礙4例。NMO患者：視力下降8例、視神經萎縮4例、延髓性麻痹3例，睡眠增多1例，共濟失調1例，肢體癱瘓4例，病理征陽性6例，感覺異常2例，大小便障礙4例。

病變部位：根據患者的癥狀、體征、MRI檢查。所有病例均行MRI檢查。MS患者：病變累及脊髓10例、大腦包括腦室旁及皮層8例，小腦7例，腦干包括中腦1例、腦橋2例、延髓2例，視神經2例(均為單側視神經受累)，16例MS患者在脊髓、腦室旁、皮層、小腦、腦干均有點狀或斑片狀長T1、長T2病灶，12例病灶有強化，其中6例患者同時有DWI高信號、ADC低信號表現。NMO患者：病變累及脊髓8例、丘腦3例、小腦1例、大腦包括腦室旁及皮層各1例、腦橋2例、延髓2例，視神經4例(單側視神經萎縮3例、雙側1例)，8例NMO患者在脊髓、腦室旁、皮層、小腦、腦干均有點狀或斑片狀長T1、長T2病灶，3例病灶有強化，其中2例患者同時有DWI高信號、ADC低信號表現。

實驗室及輔助檢查：所有病例均查血常規(guī)、肝功能、腎功能、肌酶、電解質、抗核抗體譜、血管炎相關抗體、抗心磷脂抗體、類風濕抗體譜、HIV抗體、梅毒、丙肝抗體、乙肝兩對半以及胸部X線片、腹部超聲均無異常。所有病例均行腰穿腦脊液檢查：9例MS腦脊液常規(guī)、葡萄糖、氯化物、蛋白定量正常；7例MS患者白細胞數(8～13)×109/L，分類均以淋巴細胞比例升高為主，葡萄糖及氯化物正常，總蛋白0.47～0.85 g/L；5例MS IgG指數≤0.7，11例患者 IgG指數0.76～0.89；8例MS寡克隆區(qū)帶(OB)陽性。6例NMO腦脊液常規(guī)、葡萄糖、氯化物、蛋白定量正常；2例NMO患者白細胞數9×109/L、21×109/L、分類均以淋巴細胞比例升高為主，葡萄糖及氯化物正常、總蛋白0.47 g/L、0.85 g/L；4例NMO IgG指數≤0.7，4例NMO患者 IgG指數增高0.71～0.79；1例NMO患者OB陽性。因作者醫(yī)院不能行髓鞘堿性蛋白(MBP)及水通道蛋白4(AQP4)的檢查，故無MBP及AQP4相關數據。10例MS、6例NMO患者行視覺誘發(fā)電位(VEP)及腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)檢查，MS中8例VEP異常、6例BAEP異常，NMO中6例VEP異常、5例BAEP異常，均表現為不同程度的潛伏期延長或波形異常。

1.2方法給予糖皮質激素及甲氨蝶呤聯合治療。使用甲氨蝶呤治療24個月時的擴展殘疾狀況評分量表(expanded disability status scale，EDSS)評分以及24個月內的復發(fā)次數評估療效并進行分析。

1.2.1治療方法：MS急性期經過評估后EDSS評分≥3分或初次評估時EDSS評分<3分但癥狀仍然進展的患者，給予甲潑尼龍注射液0.5～1 g/d沖擊治療，3～5 d后改為醋酸潑尼松龍片1 mg/(kg·d)，2周后逐漸減量，并在改為醋酸潑尼松龍片時加用甲氨蝶呤片 口服，7.5 mg～15 mg，每周1次頓服。根據患者體質量確定甲氨蝶呤標準劑，體質量≤45 kg患者每周服用7.5 mg，46～50 kg每周服用10 mg，51～55 kg每周服用12.5 mg，≥56 kg每周服用15 mg。起始用量為7.5 mg/周，每周加量2.5 mg直至達到標準劑量。每次服用甲氨蝶呤片次日服用葉酸片10 mg 1次頓服。

NMO在急性期出現視神經和/或脊髓受累，和/或出現丘腦、腦干新發(fā)病灶時認定為復發(fā)的患者給予甲潑尼龍注射液0.5～1 g/d沖擊治療，3～5 d后改為醋酸潑尼松龍片1 mg/(kg·d)，2周后逐漸減量，并在改為醋酸潑尼松龍片時加用“甲氨蝶呤片”，劑量選擇及加量方法同MS的處理方法。所有患者均每周服用“甲氨蝶呤及葉酸片”共24個月。

1.2.2療效評估：MS及NMO患者均根據24個月時EDSS評分以及24個月內的復發(fā)次數進行療效評價，分為顯效、有效和無效。(1)顯效：起病后治療2～4周內主要癥狀減輕或緩解，24個月內復發(fā)次數≤1，且至24個月時EDSS評分≤2分。(2)有效：起病后治療2～4周內主要癥狀減輕或緩解，24個月內復發(fā)次數≤2，且至24個月時EDSS評分≤4.5分。(3)無效： 24個月時復發(fā)次數≥3，至24個月時仍EDSS評分5～10分。

1.2.3藥物不良反應及毒性作用監(jiān)測：從第一次服用“甲氨蝶呤”始，每2周1次查血細胞分析白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板及肝、腎功能，連續(xù)6次無異常后變?yōu)槊?周1次，再次連續(xù)6次無異常后變?yōu)槊?周1次。

2 結果

2.1療效評估24例患者均有緩解、復發(fā)的病程，均于第一次發(fā)病經過治療至4～6周急性期主要癥狀逐漸緩解，大部分病例復發(fā)次數減少、復發(fā)時嚴重程度減低。

MS患者顯效7例(43.75%)，有效3例(18.75%)，無效6例(37.5%)。10例顯效及有效患者24個月內疾病再發(fā)次數≤2，24個月時EDSS評分(2.41±1.22)分；無效的患者均出現≥3次復發(fā)，平均EDSS評分(6.0±1.32)分，其中2例復發(fā)致下肢無力、EDSS評分5～6分；1例復發(fā)后需要輔助才能短途行走、EDSS評分6.5分；2例復發(fā)后需要借助輪椅、EDSS評分7～8分；1例臥床不起、可以交流及吃飯、EDSS評分9分。

NMO患者顯效4例(50%)，有效2例(25%)，無效2例(25%)。顯效及有效的6例患者，24個月時EDSS評分(2.25±1.43)分。無效的2例患者中，1例復發(fā)累及延髓導致呼吸麻痹、死亡；1例在14個月時出現嚴重復發(fā)導致雙下肢癱瘓、長節(jié)段胸段脊髓病變，EDSS評分分別為7分、7.5分。

2.2不良反應及毒性作用1例NMO患者在14個月時出現肝酶明顯升高，谷丙轉氨酶120 U/L，谷草轉氨酶156 U/L。余未見明顯異常。

3 討論

MS和NMO致殘率、致死率高，為延緩MS和NMO的進程、減輕殘障，早期正確認識、治療成為關鍵，多數MS和NMO患者在急性期對糖皮質激素治療有效。除激素外，對于MS主要推薦以干擾素(IFN)治療為主，但IFN-β價格昂貴、難以推廣。免疫抑制劑對于MS治療有效，可顯著減輕病情惡化及減少復發(fā)。干擾素對于NMO患者或合并有嚴重視神經和脊髓病變的MS(疑似NMO)患者有使復發(fā)次數增多的危險[5]。Papeix等回顧分析了7例用免疫抑制劑(包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)治療的NMO患者的臨床資料，發(fā)現其生存期明顯長于IFN-β治療組，復發(fā)次數亦明顯減少[6]。

相對于價格偏貴的免疫抑制劑，甲氨蝶呤價格便宜、服藥次數少、藥物不良反應監(jiān)測指標開展普及，尤其在交通不便的貧困地區(qū)，是一種較為理想的藥物選擇。甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥物，可抑制二氫葉酸還原酶，阻斷DNA合成和細胞復制，具有抑制體液免疫、細胞免疫和抗炎的作用，對于MS[7-8]和NMO[9-10]均有一定療效。不過，甲氨蝶呤也存在藥物不良作用，有肝、腎功能損害、骨髓抑制、肺間質纖維化、骨質疏松、骨痛、胃腸道反應等，使用中需加強對藥物主要副作用的監(jiān)測，注意檢測肝腎功能、血細胞分析等。本文中16例MS和8例NMO患者采用急性期糖皮質激素沖擊治療，緩解期甲氨蝶呤每周7.5～15 mg口服，收到較好療效，臨床復發(fā)次數及神經功能缺損評分均降低。MS顯效率和有效率總和為62.5%，無效率為37.5%。NMO顯效率和有效率總和為75%，無效率為25%。

綜上可見，甲氨蝶呤對于治療緩解期MS、NMO及預防復發(fā)，不失為一個簡單易行、廉價、有一定療效的方法，但其2年以后的長期療效及不良反應情況尚需進一步觀察、研究。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.012

671000 云南省大理州人民醫(yī)院神經內科

白敏，Email：baimin929@126.com

R741.05

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1006-2963(2017)06-0435-03

2015-06-15)

鄒晨雙)