齊欣

噻嗪類利尿劑用于治療高血壓的歷史已超過半個(gè)世紀(jì)，是高血壓治療中獲得廣泛推薦的一線用藥。然而，隨著鈣拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)的問世及廣泛應(yīng)用，利尿劑在高血壓患者中的使用率明顯降低。我國幅員遼闊，各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，利尿劑在廣大農(nóng)村和基層，仍有很大的用武之地；加之我國老齡化日益加劇，利尿劑是老年高血壓治療的基礎(chǔ)用藥；另外我國居民攝鹽量大，鹽敏感高血壓多，利尿劑降壓效果較好；同時(shí)利尿劑也是難治性高血壓的必用藥物之一。因此，合理使用利尿劑仍然是高血壓治療的重要內(nèi)容之一。

1 利尿劑的分類及抗高血壓機(jī)制

利尿劑主要分為噻嗪類利尿劑、袢利尿劑和保鉀利尿劑。

噻嗪類利尿劑降低血壓的機(jī)制尚未完全清楚。其最初的降壓反應(yīng)是由血漿容量和心輸出量的輕度下降介導(dǎo)的。維持血壓長期下降時(shí)，初始血流動(dòng)力學(xué)變化出現(xiàn)部分逆轉(zhuǎn)。噻嗪類利尿劑長期降壓機(jī)制主要與降低外周血管阻力有關(guān)，可能因其降低血管平滑肌對(duì)血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性，以及增強(qiáng)對(duì)血管舒張物質(zhì)的敏感性。尚存爭議的降壓機(jī)制包括抑制碳酸酐酶活性，另有少數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為噻嗪類利尿劑可下調(diào)血管緊張素1型受體，使血管平滑肌細(xì)胞鉀通道部分開放。

噻嗪類藥物又可分為噻嗪型和噻嗪樣利尿劑，噻嗪型藥物包括氫氯噻嗪和芐氟噻嗪等。噻嗪樣利尿劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于噻嗪型，包括氯噻酮、吲達(dá)帕胺等。相同劑量時(shí)，氯噻酮的效價(jià)是氫氯噻嗪的1.5～2.0倍，且前者作用時(shí)間更長。

袢利尿劑利尿作用強(qiáng)大，主要抑制對(duì)氯化鈉的主動(dòng)重吸收，代表藥物有呋塞米、托拉塞米、布美他尼等。

保鉀利尿劑中的氨苯蝶啶和阿米洛利抑制遠(yuǎn)曲小管和集合管的鈉-氫共同轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制Na+再吸收和減少K+分泌，其作用不依賴醛固酮，利尿作用弱。醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯和依普利酮可與醛固酮受體結(jié)合，競爭性拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用。

對(duì)腎功能正常的患者，噻嗪類利尿劑(特別是氯噻酮)比袢利尿劑降壓效應(yīng)更強(qiáng)，可能與噻嗪類利尿劑比大多數(shù)袢利尿劑作用時(shí)間更長有關(guān)。

2 各國指南對(duì)利尿劑的推薦

2005年《中國高血壓防治指南》推薦噻嗪類利尿劑尤適用于充血性心力衰竭、老年高血壓、單純收縮期高血壓；袢利尿劑的適應(yīng)證為腎功能不全及充血性心力衰竭，保鉀利尿劑用于充血性心力衰竭及心肌梗死后。2009年歐洲高血壓協(xié)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦，噻嗪類的強(qiáng)適應(yīng)證僅限于單純收縮期高血壓、心力衰竭及黑人高血壓；袢利尿劑僅限于終末期腎病、心力衰竭。2008年美國心臟病協(xié)會(huì)公布的《頑固性高血壓診治建議》推薦，噻嗪類利尿劑對(duì)多數(shù)患者降壓顯著，氯噻酮的療效優(yōu)于氫氯噻嗪，推薦在治療中首選。

2011年《利尿劑治療高血壓的中國專家共識(shí)》指出，噻嗪類利尿劑適用于大多數(shù)無利尿劑禁忌證高血壓患者的初始和維持治療，尤其適合老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴肥胖或充血性心力衰竭的高血壓患者。可作為二線用藥與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)抑制劑聯(lián)合用于合并2型糖尿病的高血壓患者。利尿劑的利鈉縮容機(jī)制特別適宜高鹽攝入患者的血壓控制。袢利尿劑主要用于伴腎功能不全、充血性心力衰竭、腎病綜合征的高血壓患者及某些難控制的高血壓。保鉀利尿劑的降壓作用弱，不宜單獨(dú)使用，常與其他利尿劑合用。醛固酮受體拮抗劑是原發(fā)性醛固酮增多癥所致高血壓首選降壓藥物，對(duì)某些難治性高血壓可能有效。

2013年美國心臟學(xué)會(huì)/美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)/美國疾病控制與預(yù)防中心(AHA/ACC/CDC)高血壓管理科學(xué)建議推薦，噻嗪類利尿劑適合多數(shù)高血壓患者的初始和維持治療；黑人在美國高血壓患者中占很大比例，而利尿劑是此類患者的首選降壓藥物。2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)高血壓指南指出，利尿劑等5種降壓藥無論是單獨(dú)使用還是某種情況下與其他類降壓藥聯(lián)合使用，均適用于高血壓的初始和維持治療。2013年《難治性高血壓診斷治療中國專家共識(shí)》指出，難治性高血壓的基本藥物治療應(yīng)以RAS抑制劑(ARB或ACEI)聯(lián)合CCB再聯(lián)合噻嗪類利尿劑的三聯(lián)治療方案為主。

2014 年美國高血壓學(xué)會(huì)/國際高血壓學(xué)會(huì)(ASH/ISH)社區(qū)高血壓管理指南推薦，所有黑人高血壓患者和≥60歲的老年高血壓患者首選噻嗪類利尿劑與CCB。2014年美國成人高血壓治療指南(JNC8)指出，對(duì)于無必須使用某種藥物的強(qiáng)烈指征的患者，初始使用利尿劑降低患者總死亡率的獲益與其他降壓藥相似(ACEI、CCB、ARB)。2014年《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》指出，噻嗪類利尿劑等5類降壓藥均可作為高血壓初始或維持治療的首選藥物。2014年中國《老年人高血壓特點(diǎn)與臨床診治流程專家建議》指出，噻嗪類利尿劑等5類降壓藥均可作為老年高血壓初始治療的首選藥物。

對(duì)于肥胖患者，2016年《肥胖相關(guān)性高血壓管理的中國專家共識(shí)》指出，利尿劑可小劑量與其他降壓藥物聯(lián)合使用。

3 利尿劑降壓的優(yōu)勢人群

縱觀各國指南對(duì)利尿劑治療高血壓的推薦及利尿劑循證醫(yī)學(xué)的研究，利尿劑在以下幾類患者中具有較大的優(yōu)勢：(1)老年高血壓患者。薈萃分析顯示老年高血壓患者起始服用利尿劑降壓亞組單藥達(dá)標(biāo)率明顯高于起始服用β受體阻滯劑人群的單藥達(dá)標(biāo)率。(2)難治性高血壓患者。難治性高血壓患者液體容量負(fù)荷高，利尿劑尤其是長效利尿劑對(duì)血壓控制至關(guān)重要，未應(yīng)用利尿劑或利尿劑劑量不足是難治性高血壓的原因之一。難治性高血壓的基本藥物治療應(yīng)以ARB或ACEI、CCB、噻嗪類利尿劑三聯(lián)治療方案為主。(3)高血壓合并心力衰竭患者。對(duì)于急性心力衰竭或慢性心力衰竭失代償期的高血壓患者，應(yīng)用袢利尿劑或噻嗪類利尿劑既可以消除體內(nèi)過多滯留的液體，使患者處于“干重”狀態(tài)，又能夠降低血壓。目前噻嗪類利尿劑、RAAS抑制劑和β受體阻滯劑組成的三藥聯(lián)合方案，已成為輕中度心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。改善心力衰竭終點(diǎn)方面，起始使用噻嗪類利尿劑比ACEI/CCB更有效。(4)鹽敏感高血壓患者。利尿劑的利鈉縮容機(jī)制特別適宜高鹽攝入患者的血壓控制。(5)原發(fā)性醛固酮增多癥患者。醛固酮受體拮抗劑是原發(fā)性醛固酮增多癥所致高血壓首選降壓藥物，對(duì)某些難治性高血壓可能有效。

4 利尿劑不良反應(yīng)及防治策略

噻嗪類利尿劑主要為代謝不良反應(yīng)(低鉀血癥、低鈉血癥、高尿酸血癥、高血糖和高血脂等)。噻嗪類利尿劑由于劑量-反應(yīng)曲線平坦，小劑量即可達(dá)到較好降壓效果，不良反應(yīng)呈劑量依賴性，所以噻嗪類利尿劑推薦使用小劑量。原發(fā)性高血壓治療中通常使用的小劑量噻嗪類利尿劑(如12.5～25.0 mg氫氯噻嗪或氯噻酮)，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度要低很多。通過應(yīng)用小劑量利尿劑或與ACEI、ARB聯(lián)用可降低利尿劑的不良反應(yīng)。

在利尿劑使用過程中定期檢測血糖、血脂、尿酸、電解質(zhì)和腎功能，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正利尿劑的不良反應(yīng)。痛風(fēng)、低鉀血癥為噻嗪類和袢利尿劑使用禁忌證，重度腎功能不全不用噻嗪類利尿劑。

利益沖突：無