趙小杰，梁碧斯，謝意珍，2，潘鴻輝**

（1.廣東省微生物研究所，省部共建華南應用微生物國家重點實驗室，廣東省菌種保藏與應用重點實驗室，廣東省微生物應用新技術公共實驗室，廣東 廣州 510663；2.廣東粵微食用菌技術有限公司，廣東 廣州 510070）

食（藥）用菌抑制腫瘤干細胞作用研究進展*

趙小杰1，梁碧斯1，謝意珍1，2，潘鴻輝1**

（1.廣東省微生物研究所，省部共建華南應用微生物國家重點實驗室，廣東省菌種保藏與應用重點實驗室，廣東省微生物應用新技術公共實驗室，廣東 廣州 510663；2.廣東粵微食用菌技術有限公司，廣東 廣州 510070）

腫瘤危害人類健康，近年來提出腫瘤干細胞新理論，為治療腫瘤提供新的思路與方法。多項實驗研究表明，食（藥）用菌對腫瘤具有明顯的抑制作用。新的研究表明，食（藥）用菌對腫瘤干細胞同樣具有顯著的抑制作用，為治療腫瘤提供了新的思路和方向。

食（藥）用菌；腫瘤干細胞；信號通路；轉(zhuǎn)錄因子

腫瘤是當今社會對人類健康和生命危害最大的疾病之一，而且近年來在我國發(fā)病率逐年升高，發(fā)病年齡降低，死亡率高，嚴重威脅人們的身體健康，阻礙社會、經(jīng)濟的發(fā)展。目前由于我們對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復發(fā)的原因不甚清楚，所以對其治療和根除仍是一大難題。近年來，學者們提出了腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSC） 理論。干細胞具有復制和分化能力，并能在一定條件下分化形成多種細胞。CSC理論認為，腫瘤中存在少數(shù)細胞具有類似正常組織中干細胞的特性，具有自我更新、多項分化的潛能，對腫瘤形成、復發(fā)、轉(zhuǎn)移和化療耐藥性都有重要影響?，F(xiàn)已證實了存在CSC的腫瘤有：腦腫瘤、乳腺癌腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、胰腺癌腫瘤、結(jié)腸癌腫瘤、前列腺癌腫瘤等[1－3]。這為腫瘤的治療提供了新的思路和方向。現(xiàn)階段，腫瘤的治療手段仍以放療、化療為主，盡管化療藥物可以快速縮小腫瘤體積，但缺少對CSC具有特異性作用的靶點，難以徹底清除CSC。直接導致根除腫瘤干細胞效果差，腫瘤復發(fā)率高，難以達到治愈的目的。目前研究發(fā)現(xiàn)，影響CSC的因素主要有信號通路調(diào)節(jié)異常、轉(zhuǎn)錄因子異常表達、微小RNA、腫瘤微環(huán)境、凋亡基因及表觀遺傳調(diào)節(jié)等方面。多項研究表明，食（藥）用菌具有很好的抗腫瘤作用，其中靈芝、姬松茸、香菇、樟芝、平菇、竹蓀等均有很好的體內(nèi)、體外抗腫瘤作用[4-7]。香菇多糖、云芝多糖等已經(jīng)在臨床上得到廣泛應用；而且，與單純化療相比，食（藥）用菌聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑等藥物治療各種惡性腫瘤，能提高腫瘤患者的免疫能力，糾正化療對機體免疫系統(tǒng)的抑制作用，并且降低化療的毒副反應，改善患者的生活質(zhì)量[8-9]。不僅如此，近幾年新的研究顯示，食（藥）用菌還可以通過調(diào)節(jié)信號通路、轉(zhuǎn)錄因子、微小RNA等途徑抑制腫瘤干細胞的增殖、分化及誘導其凋亡，有明顯的抗腫瘤干細胞作用。

1 抑制轉(zhuǎn)錄因子的異常表達

隨著研究深入發(fā)現(xiàn)，CSC表面存在許多異常表達的轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子的表達與干細胞的自我更新和多項分化能力關系密切，如 CD133、CD138、 c-Myc、 CD24、 CD34、 CD44、 CD90、Lin28、SOX-2、Klf4、Oct等；CD24和CD44在胰腺癌干細胞中的表達量均有所增加。另外，CD24亦在卵巢癌的干細胞中表達量高；在乳腺癌干細胞、胃癌干細胞、結(jié)腸癌干細胞中CD44表達升高；在腦干腫瘤干細胞、肝癌干細胞、結(jié)腸癌干細胞、前列腺癌干細胞中CD133異常表達[10-14]。轉(zhuǎn)錄因子的發(fā)現(xiàn)為疾病監(jiān)測提供了細胞標志物，是未來根除腫瘤的潛在靶位。

1.1 CD133

CD133（prominin-1）是5跨膜蛋白家族的首個成員。Lingala S等[15]證明在肝細胞癌表面存在著CD133蛋白。Suetsugu A等[16]進一步研究表明，CD133蛋白陽性的肝癌細胞具有癌干細胞樣的性質(zhì)。而且人肝癌SMMC7721細胞系中存在著CD133陽性的癌干細胞。

肝癌，在各種癌癥中的病死率排第4位[17]，復發(fā)率和死亡率高。靈芝不僅能降低腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，對腫瘤有明顯的化學防治作用[18]，還可以通過抑制肝癌干細胞糖代謝和標志物蛋白水平達到抑制腫瘤干細胞的增殖作用[19]。安玉會等[19]分別用不同濃度（100 μg·mL-1、200 μg·mL-1、300 μg·mL-1、400 μg·mL-1、500 μg·mL-1）的靈芝L08處理人肝癌SMMC7721細胞24 h、48 h、72 h后，用MTT法測定細胞的成活率，試劑盒法測定己糖激酶活性，Western Blot法測定CD133蛋白的水平。結(jié)果顯示靈芝L08處理人肝癌SMMC7721細胞后，細胞的成活率、己糖激酶活性和CD133蛋白水平都有所降低。而且，隨著濃度和時間的增加，靈芝L08比同樣濃度的環(huán)磷酰胺對細胞的抑制率更高。該實驗證明靈芝可降低肝癌細胞己糖激酶活性和CD133蛋白水平，抑制腫瘤干細胞能量來源和增殖。

1.2 CD44+CD24-

乳腺癌是女性最常見和惡性度極高的乳房疾病之一。有研究表明，常規(guī)化療和放療能有效殺死分化后的乳腺癌細胞，減小病灶體積，但乳腺癌細胞中CD44+CD24-/low干細胞的比例顯著增加，而且停止治療后，極少量具有高侵襲能力和高分化能力的乳腺癌干細胞會再次增殖，是乳腺癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要原因[20-22]。張文濤[23]采用免疫磁珠分選技術從乳腺癌細胞株 MCF-7中分選出乳腺癌干細胞亞群（CD44+CD24-），然后接種于裸鼠右側(cè)腋窩皮下，用靈芝水煎液灌胃，每日1次，連續(xù)給藥12周，測量抑瘤率，血清中TNF-α、IL-2的濃度，以及瘤組織中CD24 mRNA和CD44 mRNA的相對表達量。結(jié)果顯示，與模型組和表柔比星組比較，靈芝能有效延長人乳腺癌干細胞亞群（CD44+CD24-） 成瘤時間，使實驗組裸鼠血清中的免疫因子 TNF-a濃度降低，IL-2的濃度升高，并有效地負調(diào)節(jié)移植瘤組織中CD24 mRNA和CD44 mRNA的表達，為抑制人乳腺癌干細胞成瘤性的研究提供了新的研究領域和思路。

1.3 SOX2

SOX2是SOX基因家族的成員之一，位于人3號染色體上，是一個維持干細胞多潛能性的基因，參與個體的多種發(fā)育過程，不僅是維持胚胎干細胞多能性的重要轉(zhuǎn)錄因子，而且與腫瘤的增殖、分化和轉(zhuǎn)移等過程均有聯(lián)系，在多種實體瘤中呈現(xiàn)過度表達狀態(tài)，是腫瘤干細胞的標志物[24-25]。Nawata J[26]研究將擔子菌蘑菇中提取的活性己糖相關化合物（AHCC）作用于有化學耐藥性的胰腺癌KLM1-R細胞株，通過蛋白免疫檢測發(fā)現(xiàn)，AHCC對Nanog和Oct4無明顯作用，但可以靶向負調(diào)節(jié)SOX2，使其表達量下降。

2 抑制信號通路調(diào)節(jié)異常

2.1 Pten/Akt/β-catenin信號通路

云芝糖肽（PSP）是從云芝Cov-1菌株深層發(fā)酵菌絲體中提取的1種結(jié)合蛋白多糖，主要成分為葡萄糖，是國家級二類抗腫瘤新藥，臨床主要應用于癌癥患者，有增強患者機體自身免疫力、提高生活質(zhì)量，拮抗放療、化療毒副作用，延長癌癥患者生存期的作用。另外，PSP亦可增強亞健康人群和慢性疾病患者的機體免疫力[27]。

近年來，進一步研究顯示，PSP還能通過靶向抑制前列腺癌干細胞群，有效地預防前列腺癌，并對正常的細胞無任何毒副作用。將云芝糖肽作用于PC－3癌細胞48 h后，研究發(fā)現(xiàn)，PSP可以通過失活Pten/Akt/β－catenin信號通路，下調(diào)腫瘤干細胞標記物CD44和CD133的表達，徹底抑制Akt磷酸化和β－catenin，從而抑制腫瘤干細胞的更新。而且，用PSP處理人前列腺癌細胞PC－3和DU145后，可以清除癌干細胞群，從而抑制前列腺球細胞的形成。在SCID鼠體內(nèi)原位注入表達熒光素酶蛋白的PC－3細胞，用PSP預處理72 h，采用生物熒光成像和組織解剖方法發(fā)現(xiàn)，PSP可以預防腫瘤，降低體內(nèi)PC－3－luc細胞成瘤率。當用PSP喂食前列腺癌轉(zhuǎn)基因缺陷小鼠20周發(fā)現(xiàn)，能完全阻止前列腺癌的形成，從上述研究得出結(jié)論，PSP可以通過失活Pten/ Akt/β－catenin信號通路預防腫瘤的發(fā)生[27]。Chen Ying－Yi[28]研究樟芝子實體的乙醇提取物（EEAC）對高轉(zhuǎn)移性CL1－5細胞作用的結(jié)果顯示，EEAC通過抑制ERK1/2、JNK1/2、p38、PI3K和Akt通路，減少MMP－9和MMP－2的表達，證實了樟芝有潛在的防肺癌CL1－5細胞遷移作用。

2.2 Lgr5/Wnt/β-catenin信號通路

4－AcetylantroquinonolB（4－AAQB） 與熟知的安卓奎諾爾（AQ）相關，是從樟芝菌絲體中分離出的1種生物活性分子，有抗炎、降血糖、舒張血管、抑制腫瘤增殖和生長、降低干細胞藥物耐藥性的作用。

Chang TC[29]用4－AAQB和AQ分別對DLD－1、HCT－116、SW－480、RKO和HT－29細胞系處理48 h，檢測細胞活性發(fā)現(xiàn)，4－AAQB對腫瘤細胞增殖的抑制作用較AQ更為顯著，且均呈現(xiàn)劑量依賴性，為研究4－AAQB對CRC－CSC的作用，選用CD44＋/ CD133＋雙陽性的DLD－1細胞系，分別用5－FU和奧沙利鉑處理發(fā)現(xiàn)，ALDH＋結(jié)腸癌干細胞數(shù)量分別增加18.7%和10.7%，也就是說將腫瘤細胞直接暴露在化學試劑中，會導致ALDH＋CSCs細胞數(shù)量增多；將4－AAQB作用于上述細胞，可逆轉(zhuǎn)其化學耐藥性，降低ALDH＋CSCs。為了探究4－AAQB對腫瘤干細胞中JAK－STAT信號通路影響，用10 μmol·L－1或20 μmol·L－1的4－AAQB處理CRC－CSCs細胞，檢測該信號通路下游靶基因結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nanog、TYK2、p－Src和Lgr5表達下調(diào)，抑制腫瘤及干細胞的增殖和生長。作用機制是4－AAQB通過負調(diào)控Lgr5/Wnt/βcatenin、JAK－STAT和非跨膜受體酪氨酸激酶信號通路，并劑量依賴性下調(diào)ALDH和其他干細胞相關因子表達發(fā)揮抗腫瘤和CSC作用。

3 調(diào)節(jié)微小RNA表達

微小RNA是1種長度為 21 nt～25 nt的無編碼功能的單鏈小分子RNA，可以逆向互補結(jié)合全部或部分的靶mRNA的3’－，調(diào)節(jié)mRNA基因及其相關蛋白質(zhì)的表達。在腫瘤微環(huán)境中，mRNA通過調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、血管新生等在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控mRNA基因，影響腫瘤細胞的生長、分化、轉(zhuǎn)移及凋亡。

據(jù)報道，miR－378在許多癌細胞株中過表達，將miR－378轉(zhuǎn)入細胞中，發(fā)現(xiàn)細胞增殖以及血管內(nèi)皮細胞的生長水平明顯升高，具有腫瘤干細胞樣性質(zhì)[30－31]。Wu QP[32]為進一步了解miR－378的生物學功能，構(gòu)建了miR－378表達載體，并且采用RT－PCR和Colony formation assay方法，證實能夠抵抗C2－ceramide的抑制作用，促進細胞存活。同時，在U87中表達miR－378后，用阿糖胞苷及甲氨蝶呤單獨處理或同時處理，結(jié)果與對照相比能顯著提高腫瘤細胞存活率；另外，在MDA－MB－231細胞株中穩(wěn)定表達miR－378后，用表柔比星（2 μg·mL－1）處理，在表達miR－378條件下，明顯提高了該癌細胞對表柔比星的化學耐藥性。分別用0.5 μL·mL－1、 0.6 μL· mL－1、0.7 μL·mL－1濃度的靈芝孢子油作用于轉(zhuǎn)染后的U87腫瘤干細胞后，發(fā)現(xiàn)在0.7 μL·mL－1濃度條件下，對照組（GFP） 只有部分細胞死亡，而實驗組（miR－378M、miR－378C） 均完全死亡；在0.6 μL· mL－1濃度條件下，對照組（GFP） 沒有細胞死亡，而實驗組（miR－378M） 部分細胞死亡，實驗組（miR－378C）完全死亡；上述結(jié)果顯示細胞耐藥性越強（miR－378C＞miR－378M＞GFP）對靈芝孢子油誘導凋亡作用的敏感性（miR－378C＞miR－378M＞GFP）越強。并且用來源不同的的靈芝孢子油作用于MT1腫瘤細胞，通過分析EC50發(fā)現(xiàn)用酶法破壁方法獲得的靈芝孢子油誘導腫瘤細胞凋亡效果最好?？偨Y(jié)發(fā)現(xiàn)低濃度的靈芝孢子油即可以靶向抑制miR－378的表達，誘導干細胞的死亡，并對正常細胞無毒副作用。由于不同的癌細胞可能對靈芝孢子油的敏感性存在差異，因此，需要進一步研究靈芝孢子油對不同癌細胞的影響。

據(jù)報道從國產(chǎn)姬松茸中提取的FA-2-b-β為酸性的RNA-蛋白復合物，經(jīng)ICR/JCL小鼠腫瘤移植后分別進行口服和腹腔注射試驗，3周后對移植肉瘤180的腫瘤抑制率為74.0%和85.8%，6周后腫瘤消失率可達35.2%和33.3%[33]。孫延慶[34]用FA-2-b-β處理HL-60細胞，應用分子生物學及生化技術證明，F(xiàn)A-2-b-β可以上調(diào)Caspase-3mRNA表達，降低端粒酶活性，達到抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡作用。陳徹[35]選用適當濃度的梁金菇多糖作用HL-6細胞后，Caspase-3mRNA表達增強，腫瘤細胞表現(xiàn)為典型的凋亡特征。呂海容[36]研究梁金菇多糖（LJPS）發(fā)現(xiàn)，可促進CBMC內(nèi)IL-2mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，使表達增加，繼而使IL-2的生成增加，增強抗腫瘤活性。

4 癌基因

Bcl-2是凋亡研究中最受重視的癌基因之一，該基因家族分布廣泛，有20多個同源基因，其蛋白家族又分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白兩大類。其中，bcl-2的凋亡機制是，凋亡相關因子可以激活促凋亡蛋白，并通過破壞線粒體完整性達到釋放促凋亡因子，擴大信號轉(zhuǎn)導途徑達到凋亡作用。研究還發(fā)現(xiàn)，Bax是Bcl-2家族中的促凋亡蛋白，拮抗凋亡抑制基因Bcl-2表達，而p53可以在基因轉(zhuǎn)錄水平激活Bax，負調(diào)節(jié)Bcl-2基因的表達，誘導細胞凋亡。

研究國產(chǎn)姬松茸多糖發(fā)現(xiàn)，該多糖可能通過下調(diào)PCNA、升高bcl-6的表達達到誘導K562細胞的凋亡[37]。王月穎發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)姬松茸多糖誘導K562細胞凋亡的機制之一可能是Fas基因的表達量升高[38]。據(jù)報道，梁金菇多糖處理人肝癌細胞株SMMC-7721細胞后，檢測腫瘤細胞內(nèi)凋亡抑制基因bcl-2表達明顯降低，細胞核固縮，形成凋亡小體，并且與藥物濃度和時間呈正相關，是其殺傷腫瘤細胞的主要機制之一[39]。席孝賢用胃癌SGC-7901細胞處理裸小鼠，造模成功后，香菇多糖為陽性藥，采用免疫組織化學方法研究不同濃度的姬松茸菌孢多糖對P53基因蛋白表達的影響，結(jié)果顯示該多糖能顯著降低突變型P53基因蛋白的表達水平。這表明姬松茸菌孢多糖抗腫瘤的作用機制可能是影響突變性抗癌基因p53蛋白的表達[40]。Arora R[41]研究顯示，從長毛香菇（Lentinus crinitus） 中提取的化合物 panepoxydone（PP）處理不同細胞系，都表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活力。用PP處理乳腺癌細胞，會上調(diào)Bax、破壞PARP、下調(diào)Bcl-2、survivin、cyclin D1和caspase 3等基因的表達。PP的抗腫瘤作用，與它抑制NF-κB的磷酸化做作用相關。PP處理細胞，也會下調(diào)FOXM1表達，這個作用與沉默NF-kB及FOXM1基因的作用相似。

5 展望

腫瘤干細胞理論中，CSC只是一小部分具有高度致瘤性和耐藥性的細胞，與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復發(fā)有直接關系，為治療癌癥提供新方向，而靶向干細胞的治療成為治療腫瘤的新方向，開發(fā)新的靶向藥物成為研究熱點。據(jù)Hawksworth估計自然界中的菌物約150萬種，已知被描述的有9萬多種，2010年，我國已描述真菌約14 060種，其中具有藥理作用的食藥用菌有900多種[42-44]，其物種、遺傳、生態(tài)多樣，而且代謝產(chǎn)物多，有明顯的抗腫瘤作用，是國內(nèi)外研究抗腫瘤藥物的重點之一。而且，有報道樟芝中天然產(chǎn)物的衍生物亦具有大幅減緩肝臟祖細胞增殖的作用；姬松茸和靈芝還可影響脊髓神經(jīng)干細胞，造血干細胞的生成與分化[45-46]，這些食（藥） 用菌的作用都為治療腫瘤提供了新的方向。

根據(jù)腫瘤干細胞的特性，只有清除 CSC，才能達到根治腫瘤的目的，從上述文章可知，食藥用菌中的活性成分可以通過調(diào)節(jié)CSC的轉(zhuǎn)錄因子、信號通路、微小RNA等的表達從而發(fā)揮抑制腫瘤干細胞作用，并且對正常細胞無毒副作用，是理想的抗腫瘤藥物，但該項研究尚處于初級階段，仍需大量的科研及臨床數(shù)據(jù)等的支持。

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Research Development on Effects of Edible(Medicinal)Mushrooms on Cancer Stem Cells

ZHAO Xiao-jie1,LIANG Bi-si1,XIE Yi-zhen1,2,PAN Hong-hui1
(1.Guangdong Institute of Microbiology,State Key Laboratory of Applied Microbiology Southern China,Guangdong Provincial Key Laboratory of Microbial Culture Collection and Application,Guangdong Open Laboratory of Applied Microbiology, Guangzhou 510663,China;2.Guangdong Yuewei Edible Fungi Technology Co.Ltd.,Guangzhou 510070,China)

Neoplasm hazard human health severely.A novel treatment aiming at tumor stem cells approached resent years.It is proved that tumor cell proliferation is inhibited by edible(medicinal)mushroom extracts.Moreover,it was revealed these extracts have inhibiting ability on tumor stem cell growth,which may develop a new therapy on cancer.

edible(medicinal)mushrooms;cancer stem cells;signal pathways;transcription factors

S646.9

A

1003-8310（2017）03-0010-06

10.13629/j.cnki.53－1054.2017.03.003

廣東省自然科學基金項目（2015A030313711）；廣州市科技計劃項目（2016201604030072）。

趙小杰（1989－），女，碩士，助理研究員，從事食（藥）用真菌研究及開發(fā)工作。E－mail:820309367＠qq.com

**通信作者：潘鴻輝（1979－），女，博士，副研究員，從事食（藥）用真菌研究及開發(fā)工作。E－mail:phhcys＠126.com

2017－01－20