徐陽(yáng)，孫英剛，孫力勇，張小橋

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異常糖鏈糖蛋白檢測(cè)對(duì)惡性腫瘤患者臨床意義的研究現(xiàn)狀

徐陽(yáng)，孫英剛，孫力勇，張小橋

250031 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院普外科

惡性腫瘤高發(fā)病率、高死亡率是重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。惡性腫瘤的預(yù)防、早期診斷和治療對(duì)于患者的預(yù)后具有重要意義。雖然目前醫(yī)療水平有了很大提高，但影像學(xué)、內(nèi)窺鏡、穿刺活檢等診斷方法對(duì)于潛在的惡變風(fēng)險(xiǎn)及早期惡性腫瘤的診斷仍受到很多限制且不易普及，傳統(tǒng)物理學(xué)檢查方法發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，腫瘤體積已偏大或已發(fā)生轉(zhuǎn)移。而腫瘤標(biāo)記物種類繁多，并非與腫瘤一一對(duì)應(yīng)，單一檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物，敏感性低，準(zhǔn)確性差，臨床意義局限。為此，有效可行的惡性腫瘤早期診斷的方法為眾多研究者所追求。

異常糖鏈糖蛋白（tumor abnormal protein，TAP）與腫瘤關(guān)系密切，是癌細(xì)胞在異常增生過(guò)程中的共同特征，是由細(xì)胞癌基因和抑癌基因突變后所表達(dá)的異常糖蛋白和鈣-組蛋白的復(fù)合物，該復(fù)合物達(dá)到一定程度后釋放入血，并較多地存在于外周血液中[2-3]，因此，通過(guò)測(cè)定 TAP 來(lái)早期診斷腫瘤成為新的思路。TAP 檢測(cè)是一種組合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)檢測(cè)外周血，將二十多種與腫瘤相關(guān)的異常糖鏈進(jìn)行一次性組合檢測(cè)，高濃度聚集多種腫瘤信號(hào)，具有靈敏度高、適用癌譜廣、痛苦小、易于普及等優(yōu)點(diǎn)，具有其他檢測(cè)方法無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)[4]。

1 TAP 檢測(cè)概述

人體每個(gè)細(xì)胞都存在糖基化修飾，蛋白質(zhì)糖基化修飾是最重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾方式之一，蛋白質(zhì)功能的實(shí)現(xiàn)多與糖基化修飾密切相關(guān)，因此糖基化修飾在細(xì)胞與基質(zhì)間識(shí)別信息的傳導(dǎo)、發(fā)育與分化的過(guò)程中有重要意義。糖基化修飾的改變?cè)诎┘?xì)胞外基質(zhì)分離、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性侵襲、細(xì)胞增殖以及黏附到活化的內(nèi)皮細(xì)胞等方面起重要作用[5]，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后[6-7]，因此通過(guò)研究腫瘤的糖基化修飾來(lái)為腫瘤的診斷提供更為有效的依據(jù)成為研究熱點(diǎn)。TAP 檢測(cè)技術(shù)是第二代腫瘤廣譜性篩查技術(shù)，它是烏克蘭醫(yī)學(xué)科學(xué)院在 1967 年首創(chuàng)肝癌診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”甲胎蛋白檢測(cè)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的糖鏈結(jié)構(gòu)異常的糖蛋白來(lái)診斷腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。由于 TAP 更多地存在于外周血中，因此，TAP 檢測(cè)采指端末梢血即可完成標(biāo)本制作，然后利用含有凝聚素（凝集素組合）的 TAP 檢測(cè)試劑盒，輔助和促進(jìn)多種異常糖鏈糖蛋白相互凝聚成特異形狀的類晶體凝聚物，在 TAP 檢測(cè)用圖像分析儀或生物顯微鏡下，可以觀察到特異圖像，這種特異圖像與沒(méi)有 TAP的血液與本試劑所生成的圖像有顯著的區(qū)別，從而可作出受檢者血液內(nèi)有無(wú) TAP 及其含量多少的結(jié)論。TAP 檢測(cè)將多種異常糖鏈進(jìn)行一次性組合檢測(cè)，高度集聚腫瘤信號(hào)，大大提高了腫瘤檢測(cè)的靈敏度和準(zhǔn)確性，能較準(zhǔn)確地反映腫瘤細(xì)胞表面異常糖鏈的表達(dá)情況，從分子水平呈現(xiàn) TAP 與腫瘤的關(guān)系，為病理診斷提供形態(tài)學(xué)診斷以外的客觀依據(jù)，是病理形態(tài)學(xué)診斷的“有益補(bǔ)充”，對(duì)于腫瘤的早期診斷、預(yù)后判斷具有重要意義。

2 TAP 檢測(cè)與惡性腫瘤的關(guān)系

2.1 TAP 檢測(cè)有利于惡性腫瘤的篩查

TAP 檢測(cè)在臨床中已有較多應(yīng)用，研究發(fā)現(xiàn)，TAP 檢測(cè)對(duì)于多種惡性腫瘤的篩查具有重要意義，是一種簡(jiǎn)便、廣譜、高效的惡性腫瘤篩檢方法。邵建華和施南峰[8]發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)要求實(shí)施 TAP 篩查的 1398 例門診就診患者中，TAP 檢測(cè)陽(yáng)性者占總?cè)藬?shù)的 20.6%，而年度健康體檢人群中 TAP 篩查 964 人中，TAP 檢測(cè)陽(yáng)性者占總?cè)藬?shù)的 4.36%，兩者差別明顯。靳麗亞[9]的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，接受篩查體檢的 1200 人，有 150 人 TAP 檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，陽(yáng)性率 12.5%，有 160 例惡性腫瘤患者接受檢測(cè)，145 例陽(yáng)性，陽(yáng)性率 90.63%，兩者有明顯的差異。施南峰[10]對(duì)門診及體檢人群行 TAP 檢測(cè)，2363 人中330 人為陽(yáng)性，陽(yáng)性率為 13.97%，而其中的 378 例惡性腫瘤患者 TAP 檢測(cè)陽(yáng)性者為 326 人，陽(yáng)性率達(dá) 86.25%。以上研究均提示，TAP 檢測(cè)在惡性腫瘤患者中感性高，覆蓋腫瘤范圍廣泛，可作為篩查的指標(biāo)。金韓等[11]對(duì) 626 人行 TAP 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，正常人群、消化道系統(tǒng)腫瘤高危人群及消化道腫瘤患者的 TAP 檢測(cè)陽(yáng)性率呈梯形升高趨勢(shì)，高危人群 TAP 檢測(cè)陽(yáng)性有 50 人，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但隨訪 1 年半后，有 2 人發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，而 TAP 陰性的高危人群均未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，對(duì) TAP 陽(yáng)性但進(jìn)一步檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)腫瘤的患者隨訪 18 個(gè)月后，約 3.6% 的患者發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤，因此 TAP 檢測(cè)陽(yáng)性可作為惡性腫瘤的警報(bào)，需加強(qiáng)隨訪。進(jìn)一步研究證明，對(duì)于篩查發(fā)現(xiàn) TAP 陽(yáng)性但未發(fā)現(xiàn)腫瘤者，經(jīng)過(guò)中醫(yī)、提高免疫力等治療方法易于使 TAP 轉(zhuǎn)為陰性[11]，但經(jīng)過(guò)治療使 TAP 轉(zhuǎn)為陰性是否降低腫瘤的發(fā)生率仍未有報(bào)道。

2.2 TAP 檢測(cè)有利于消化道腫瘤的早期診斷、預(yù)后判斷及療效監(jiān)測(cè)

消化道惡性腫瘤是臨床常見(jiàn)疾病，嚴(yán)重威脅患者生命健康，我國(guó)的消化道惡性腫瘤發(fā)生率、死亡率均較高，發(fā)現(xiàn)時(shí)常因已處于中晚期而治療效果不理想[12-13]。TAP 檢測(cè)簡(jiǎn)便易行，易于推廣，為消化道惡性腫瘤的早發(fā)現(xiàn)、早診斷提供了新的方法。史英等[14]和吳永梅等[15]在對(duì)食管癌、賁門癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌等患者行 TAP 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)性率可達(dá) 87.3%，顯著高于良性組與對(duì)照組，而良性組又顯著高于對(duì)照組，因此認(rèn)為 TAP 檢測(cè)可作為臨床診斷消化道惡性腫瘤的標(biāo)記物。姚淞元和吳永梅[16]的研究認(rèn)為，TAP 檢測(cè)對(duì)消化道腫瘤早期診斷的真實(shí)性、可靠性均較高，隨訪 1 年半后，消化道惡性腫瘤的高危人群、正常人群中TAP 陽(yáng)性者腫瘤發(fā)生率為 23.53%，而 TAP 檢測(cè)陰性者腫瘤的發(fā)生率僅為 0.49%，這表明應(yīng)用 TAP 檢測(cè)為消化道惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)甚至預(yù)防提供了更多的機(jī)會(huì)。張銳[17]研究 TAP 檢測(cè)在肝癌診斷中的價(jià)值發(fā)現(xiàn)，50 例肝癌患者中，TAP 檢測(cè)陽(yáng)性率為 94%，AFP 檢測(cè)陽(yáng)性率為 68%，在 16 例 AFP 檢測(cè)陰性的肝癌患者中，TAP 檢測(cè)陽(yáng)性率仍可達(dá)81%，提示在肝癌的診斷中，TAP 檢測(cè)比 AFP 檢測(cè)具有更高的靈敏度，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者 TAP 陽(yáng)性率明顯低于肝癌患者。因此認(rèn)為，TAP 檢測(cè)可作為肝硬化與肝癌的鑒別手段之一，如與 AFP 聯(lián)合檢測(cè)，可明顯增加肝癌的檢出率。張銳認(rèn)為，腫瘤由單一癌細(xì)胞分裂增殖至一定體積的腫瘤需要一定的時(shí)間，因此在對(duì)普通健康人群進(jìn)行篩查時(shí)，如果 TAP 檢測(cè)結(jié)果為陰性，可認(rèn)為約 1 年內(nèi)不會(huì)發(fā)生惡性腫瘤，因此如果每年 TAP 檢測(cè)一次，惡性腫瘤的發(fā)生會(huì)得到有效的監(jiān)控，如果TAP 檢測(cè)為陽(yáng)性，則需根據(jù)癥狀進(jìn)一步檢查或進(jìn)行嚴(yán)密隨訪。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，肝癌患者手術(shù)切除 14 d 后 TAP 轉(zhuǎn)為陰性，而在介入下行肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)后的患者，TAP 檢測(cè)仍為陽(yáng)性，因此認(rèn)為 TAP 檢測(cè)有預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)的價(jià)值。史英等[14]在對(duì)接受化療后的惡性腫瘤患者行 TAP 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，完全緩解的患者 TAP 檢測(cè)水平下降最明顯，其次是部分緩解患者，而病情進(jìn)展的患者 TAP 檢測(cè)水平呈升高趨勢(shì)，因而 TAP 檢測(cè)對(duì)于評(píng)估治療效果具有重要價(jià)值。姚淞元和吳永梅[16]認(rèn)為TAP 檢測(cè)陽(yáng)性但未診斷為惡性腫瘤者，可按照 GI4P 模式，采用中醫(yī)及免疫調(diào)節(jié)等方法進(jìn)行早期干預(yù)性、阻斷性治療，可降低消化道腫瘤的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率，提高患者生存質(zhì)量，但目前尚缺乏更多的臨床數(shù)據(jù)作為依據(jù)。

2.3 TAP 檢測(cè)在乳腺癌診斷中的輔助診斷價(jià)值

乳腺癌占女性惡性腫瘤第一位，嚴(yán)重威脅女性患者的身心健康[18]，乳腺癌患者常在無(wú)意中發(fā)現(xiàn)乳房包塊而就診，此時(shí)腫瘤常處于中晚期，治療效果差，因此盡早發(fā)現(xiàn)并確診對(duì)于治療方式的選擇、治療效果均有重要的意義。乳腺良性腫瘤的患者中，TAP 檢測(cè)陰性率為 93.54%，而乳腺惡性腫瘤的患者 TAP 檢測(cè)陽(yáng)性率達(dá) 71.42%，因此裴志剛[19]認(rèn)為TAP 檢測(cè)聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)記物可顯著提高乳腺癌早期診斷的敏感性及準(zhǔn)確性，具有良好的輔助診斷價(jià)值。

2.4 TAP 檢測(cè)有利于頭頸部腫瘤的診斷

頭頸部癌可占到全身惡性腫瘤的 5% 左右，而病變部位及病理類型繁多，不易于早期做出準(zhǔn)確的判斷[20]。新的研究發(fā)現(xiàn)，TAP 檢測(cè)對(duì)于頭頸部惡性腫瘤具有較高的診斷價(jià)值，可明顯降低漏診率。趙麗娜和張雷[21]對(duì)頭頸部癌患者行 TAP 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，TAP 陽(yáng)性率達(dá)到 94.6%，其中，喉咽癌患者 TAP 檢測(cè)陽(yáng)性率為 96.4%。由于頭頸部惡性腫瘤的早期血行轉(zhuǎn)移發(fā)生率較其他惡性腫瘤低，TAP 檢測(cè)常表現(xiàn)為可疑陽(yáng)性，因此建議 TAP 檢測(cè)呈可疑陽(yáng)性的患者需進(jìn)一步行內(nèi)鏡及影像學(xué)等檢查以免漏診。

2.5 TAP 有利于早期發(fā)現(xiàn)婦科惡性腫瘤

婦科惡性腫瘤發(fā)病率高、癥狀隱匿，嚴(yán)重威脅女性患者的健康。早期發(fā)現(xiàn)、早期治療是獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵[22]。目前超聲檢測(cè)是診斷婦科惡性腫瘤的重要手段，但超聲檢查是在惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)至一定體積后方能發(fā)現(xiàn)，因此早期診斷易受到較多限制。王義霞等[23]研究發(fā)現(xiàn)早期婦科惡性腫瘤患者 TAP 檢測(cè)陽(yáng)性率達(dá) 89.29%，明顯高于非惡性腫瘤患者及正常健康人群。同時(shí)，TAP 檢測(cè)對(duì)婦科早期惡性腫瘤的靈敏度、約登指數(shù)、陰性預(yù)測(cè)值均明顯高于超聲診斷，提示 TAP 檢測(cè)對(duì)婦科惡性腫瘤的早期診斷具有較高的參考價(jià)值。但 TAP 檢測(cè)特異性較低，具有一定假陽(yáng)性率，值得臨床注意。

2.6 TAP 檢測(cè)可作為肺癌早期診斷及預(yù)后判斷的指標(biāo)

世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均高于其他惡性腫瘤，我國(guó)肺癌患者發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首[24-25]。由于肺癌缺乏特異性臨床癥狀，早期診斷率低，確診時(shí)僅有約 12.5% 的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，而約 80% 患者確診時(shí)已處在晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，因而肺癌的早期診斷對(duì)于患者的預(yù)后至關(guān)重要[26-27]。何萍等[28]對(duì) 42 例肺癌患者行 TAP 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性率達(dá) 86.5%，非腫瘤患者對(duì)照組陽(yáng)性率為 15%，兩者差異明顯，經(jīng)過(guò)治療后進(jìn)展期肺癌患者 TAP 檢測(cè)陽(yáng)性率高于緩解期患者。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不同病理分型肺癌患者經(jīng)過(guò)治療后，TAP 檢測(cè)轉(zhuǎn)為陰性患者比例無(wú)明顯差異，認(rèn)為 TAP 檢測(cè)可以作為肺癌早期診斷、病情分期及預(yù)后判斷的指標(biāo)[29]。

2.7 TAP 檢測(cè)有利于膀胱癌的診斷

膀胱癌約占泌尿系惡性腫瘤的 90%，發(fā)病率和病死率均較高[30]，缺乏有效的早期診斷手段。膀胱鏡檢查并取活檢是診斷、治療及術(shù)后監(jiān)測(cè)隨訪的重要手段，但膀胱鏡檢查為有創(chuàng)檢查，難以廣泛接受，探索出新的有效的膀胱癌早期診斷、預(yù)后判斷的方法尤為重要。最近的研究表明，TAP 檢測(cè)在膀胱癌患者中陽(yáng)性率明顯升高，可達(dá) 79.16%，而非腫瘤病變患者陽(yáng)性率僅為 10.81%[31]，因此TAP 檢測(cè)有利于膀胱癌的診斷。而 TAP 檢測(cè)與膀胱癌患者預(yù)后的關(guān)系仍需進(jìn)一步的研究。

3 問(wèn)題與展望

目前，TAP 檢測(cè)的臨床應(yīng)用越來(lái)越多，其敏感性高、腫瘤譜廣，有利于惡性腫瘤的篩查、早期診斷及預(yù)后判斷。但 TAP 檢測(cè)特異性差，臨床工作中需要根據(jù)具體情況決定是否進(jìn)一步檢查或隨訪。同時(shí) TAP 檢測(cè)對(duì)不同腫瘤的臨床意義是否有差別、同種腫瘤患者 TAP 檢測(cè)數(shù)值的大小與病理分期的關(guān)系、以及經(jīng)過(guò)治療 TAP 檢測(cè)轉(zhuǎn)陰后患者惡性腫瘤的發(fā)生率是否降低等還需進(jìn)一步研究，相信隨著 TAP 檢測(cè)技術(shù)更加完善、臨床研究更加深入，TAP 檢測(cè)將為腫瘤的早期診治開(kāi)辟新的道路。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2017.05.012

張小橋，Email：xqz@vip.163.com

2017-07-03