林 昱 蔡 晶

1)福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350122 2)福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福建 福州 350122

·綜述·

膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)保護作用的研究進展

林 昱1)蔡 晶2)△

1)福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350122 2)福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福建 福州 350122

膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line- derived neurotrophic factor，GDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子的一種，具有促進多巴胺能神經(jīng)元再生、修復(fù)與營養(yǎng)神經(jīng)元、調(diào)控細胞周期等作用。GDNF通過受體復(fù)合物的形式介導(dǎo)其信號通路，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。其主要細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)通路與磷酯酰肌醇- 3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號通路。大量研究證實，GDNF在帕金森病、缺血性腦血管疾病、周圍神經(jīng)疾病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均具有神經(jīng)保護作用，是神經(jīng)科學(xué)尤其是帕金森病等神經(jīng)退行性疾病治療研究的新方向。

膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；神經(jīng)保護；多巴胺能神經(jīng)元；帕金森病

膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell line- derived neurotrophic factor，GDNF)自1993年在大鼠膠質(zhì)瘤細胞系B49中被分離出，隨后即被發(fā)現(xiàn)其可以促進大鼠胚胎中腦多巴胺能神經(jīng)元的存活、形態(tài)分化，并具有強化自身攝取多巴胺的能力，在之后的大量研究中，GDNF還被陸續(xù)證實，其具有促進多巴胺能神經(jīng)元再生、修復(fù)與營養(yǎng)神經(jīng)元、調(diào)控細胞周期等作用。GDNF的這些特性，使其成為神經(jīng)科學(xué)尤其是神經(jīng)退行性疾病治療領(lǐng)域中的研究熱點?，F(xiàn)就GDNF對神經(jīng)系統(tǒng)保護作用的研究進展作一綜述。

1 GDNF及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

1．1 GDNF及其受體GDNF是由Lin等[1]于1993年發(fā)現(xiàn)的由二硫鍵結(jié)合的同源二聚體蛋白質(zhì)，含有134個氨基酸，分子量為33～35 kD，被認為是轉(zhuǎn)化生長因子(TGF- β)超家族的遠系成員。GDNF在全身各組織中均有表達，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)分布較廣，如大腦紋狀體、皮層、海馬、脊髓、頭皮[2]上均可檢測到高度表達。研究發(fā)現(xiàn)，GDNF具有顯著的提高多巴胺能神經(jīng)元存活與分化、抑制運動神經(jīng)元凋亡、修復(fù)中樞運動神經(jīng)元、營養(yǎng)外周神經(jīng)元、調(diào)制細胞間信息等作用[3]。GDNF因自身獨有的營養(yǎng)維持多巴胺能神經(jīng)元的作用，使其成為近年神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域關(guān)注與研究的熱點，在治療帕金森病方面具有較大的研究價值與應(yīng)用前景。GDNF通過其受體復(fù)合體介導(dǎo)其信號通路，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。已知其受體主要有GDNF家族受體(GDNF family receptor α，GFRα)與介導(dǎo)受體酪氨酸激酶Ret。其中GFRα是直接與GDNF結(jié)合的部分，目前已發(fā)現(xiàn)其存在GFRα1～4共4種亞型，而GFRα1是GDNF的主要受體。Ret是一種跨膜蛋白，其胞外有4個鈣黏附分子(CLD1～4)與1個半胱氨酸富集區(qū)(CRD)，胞內(nèi)有酪氨酸激酶區(qū)，細胞內(nèi)外通過跨膜結(jié)構(gòu)域TM相連接[4]。GDNF通過二聚體的形式與受體GFRα結(jié)合后觸發(fā)其與跨膜蛋白Ret的結(jié)合，并引起Ret活化，形成GDNF/GFRα/Ret復(fù)合物[5]，從而引起特異性底物磷酸化，介導(dǎo)激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

1．2 GDNF與MAPK/ERK信號通路ERK1/2通路是MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一部分，是GDNF結(jié)合受體后激活介導(dǎo)的細胞內(nèi)主要轉(zhuǎn)導(dǎo)信號之一。MAPK/ERK通路的活化順序是：GDNF結(jié)合受體形成復(fù)合物后激活連接蛋白Shc使其磷酸化，并同Grb2結(jié)合，依次活化Ras、Raf、MEK、ERK等蛋白激酶，從而實現(xiàn)基因的表達。佟雷等[6]通過檢測不同ERK表達水平下細胞增殖情況，探討ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在新生大鼠海馬神經(jīng)干細胞增殖中的作用，結(jié)果顯示ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被抑制后，神經(jīng)干細胞的增殖能力受到明顯影響，表明ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在神經(jīng)干細胞增殖中起到重要作用。趙宇等[7]的實驗亦表明，MAPKK/MEK- MAPK/ERK信號通路對大鼠神經(jīng)干細胞的存活、分化、增殖起到重要的作用。另一方面，Raf激酶可被Raf激酶抑制蛋白(Raf kinase inhibitory protein，RKIP)所抑制，從而對MAPK/ERK通路起到負調(diào)節(jié)的作用，降低GDNF的表達。有研究表明[8]，RKIP能與Raf- 1、MEK- 1及MEK- 2結(jié)合，進而抑制Raf- 1介導(dǎo)的MEK磷酸化和MEK/ERK信號通路，同時，蛋白激酶C(PKC)可磷酸化RKIP，使其失去與Raf- 1結(jié)合的能力，從而起到抑制MAPK/ERK通路的作用。

1．3 GDNF與PI3K/Akt信號通路GDNF結(jié)合受體后介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路也對其基因表達產(chǎn)生影響。在PI3K/Akt信號通路中，PI3K被激活后，在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP2，PIP2磷酸化成為PIP3，再由PIP3與細胞內(nèi)信號蛋白Akt結(jié)合，使Akt活化，活化的Akt通過磷酸化作用進一步激活下游的mTOR信號通路，最終實現(xiàn)基因表達。Koh[9]認為，PI3K/Akt信號通路可有效調(diào)控內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的增殖、分化與遷移，并提出該通路在神經(jīng)干細胞中的適當(dāng)?shù)募せ羁赡苡兄诟纳颇X梗死后遺癥。另一方面，PI3K/Akt信號通路的活性受到抑癌基因PTEN(protein phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten)負調(diào)節(jié)，該蛋白可通過去磷酸化的方式阻止PIP2轉(zhuǎn)變?yōu)镻IP3，從而抑制Akt的活化，抑制PI3K/Akt信號通路。崔曉萍等[10- 11]通過構(gòu)建干擾轉(zhuǎn)染觀察神經(jīng)干細胞增殖情況，探索PI3K/Akt通路對缺血性神經(jīng)干細胞的增殖作用及PTEN對該信號通路的拮抗作用，結(jié)果顯示PI3K/Akt通路的激活能有效促進腦缺血損傷神經(jīng)干細胞的增殖作用，而PTEN則可抑制該通路，從而影響神經(jīng)干細胞的增殖。

1．4 GDNF的其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制除上述受體及轉(zhuǎn)導(dǎo)通路外，研究發(fā)現(xiàn)[12- 13]，神經(jīng)細胞黏附分子(neural cell adhension molecule，NCAM)與整合素integrinβ1也可以介導(dǎo)GDNF的信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，使其得以不依賴Ret而激活信號通路。這些受體與信號通路都影響著GDNF的基因表達，從而影響其在機體內(nèi)產(chǎn)生的各類生物學(xué)效應(yīng)。

GDNF的各信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制與促進其表達的轉(zhuǎn)錄因子NF- kB或CREB的激活也存在一定關(guān)聯(lián)，它們共同促使GDNF完成修復(fù)受損神經(jīng)元、促進細胞增殖等一系列功能[14]。Micci[15]實驗發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)干細胞通過表達GFRα1受體與Ret受體的形式，與GDNF之間存在正反饋的關(guān)聯(lián)。GDNF可通過Ret受體激活MAPK信號通路，同時PI3K信號通路亦可被GDNF激活，從而達到促進神經(jīng)干細胞增殖與分化的目的[16]。

2 GDNF的神經(jīng)保護作用

2．1 GDNF在帕金森病中的神經(jīng)保護作用帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又名震顫麻痹，是好發(fā)于中老年的神經(jīng)退行性疾病，以運動遲緩、肌強直與震顫為主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機制復(fù)雜，目前主要研究認為紋狀體多巴胺缺少致基底節(jié)皮質(zhì)環(huán)路影響、乙酰膽堿興奮加強、環(huán)境毒物因素等均可能是此病的病因[17]。帕金森病主要的病理改變包括中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性丟失及殘存多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)形成路易小體(Lewy body，LB)；除上述損傷因素外，如膠質(zhì)細胞- 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)失衡引起的神經(jīng)營養(yǎng)因子等保護因素的缺失也是帕金森病的病理機制之一，這些神經(jīng)營養(yǎng)因子包括腦源性神經(jīng)生長因子(brain- derived neurophicfactor，BDNF)、神經(jīng)生長因子(Nerve Growth Factor，NGF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子等，其中GDNF與該疾病密切相關(guān)。帕金森病的病理生理改變可分為五個階段：第一期，路易小體可在延髓的嗅核中被發(fā)現(xiàn)；第二期，損傷進展至腦橋部位；第三期，病變發(fā)生至中腦與基底前腦；第四期，病變累及前腦膽堿能神經(jīng)；第五期，病變蔓延至大腦新皮層。目前帕金森病的治療方法分為藥物治療與手術(shù)治療。手術(shù)治療擁有術(shù)后效果明顯的優(yōu)勢[18]，但臨床上仍以藥物治療為主。藥物治療無法從發(fā)病機制上加以干預(yù)，且治療過程可伴隨癥狀波動與劑末惡化等療效減退現(xiàn)象[19]，因而探索帕金森病的治療新對策十分重要。

多項實驗研究表明，GDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子中對中腦多巴胺能神經(jīng)元營養(yǎng)作用最為強大的一種，可通過外源性給予或內(nèi)源性激發(fā)的方式達到帕金森病的治療目的。Zhang等[20]通過對紅景天苷對PD模型小鼠的神經(jīng)保護作用的研究，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可介導(dǎo)激活PI3K/Akt/GSK3β通路，從而防止多巴胺能神經(jīng)元丟失，由此可見PI3K/Akt通路的激活轉(zhuǎn)導(dǎo)可對多巴胺能神經(jīng)元起到保護作用。段奎甲等[21]通過對GDNF基因修飾后的神經(jīng)干細胞移植于PD模型大鼠紋狀體區(qū)的治療作用的研究，發(fā)現(xiàn)GDNF基因修飾神經(jīng)干細胞移植組較對照組和GFP基因修飾神經(jīng)干細胞移植組有明顯的行為改善，且檢測到更多細胞存活，向多巴胺能神經(jīng)元分化較其他2組都有增加趨勢，推論GDNF基因修飾神經(jīng)干細胞移植可顯著改善PD大鼠的運動障礙。Deng等[22]通過往PD模型大鼠顱腦內(nèi)移植穩(wěn)定過表達GDNF的神經(jīng)干細胞與胎兒神經(jīng)干細胞的方式觀察其治療效果，證實GDNF可有效促進多巴胺能神經(jīng)元在體內(nèi)的存活與增殖。因此，GDNF不僅可通過激活細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的方式起到保護多巴胺能神經(jīng)元的作用，還可通過促進神經(jīng)干細胞的增殖、誘導(dǎo)神經(jīng)干細胞向多巴胺能神經(jīng)元分化的方式，起到內(nèi)源性的神經(jīng)保護作用，這些對于帕金森病的治療具有十分重要的意義。

2．2 GDNF在缺血性腦血管疾病的神經(jīng)保護作用除對多巴胺能神經(jīng)元的保護作用外，GDNF還可修復(fù)與營養(yǎng)其他受損神經(jīng)元，抑制細胞凋亡，并促進神經(jīng)細胞增殖，因此也被應(yīng)用于缺血性腦卒中等腦血管疾病的研究與治療。其具體機制大致為：腦缺血可上調(diào)GDNF受體GFRα1的表達水平，從而提高周邊缺血區(qū)神經(jīng)元的增殖與再生能力[23]。李文娟等[24]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，單用GDNF可顯著改善缺血型腦質(zhì)周圍白質(zhì)軟化模型大鼠的腦白質(zhì)病變，推測GDNF可促進腦補內(nèi)源性神經(jīng)再生，并調(diào)整內(nèi)部微環(huán)境。陳貴軍等[25]通過觀察對中風(fēng)后大鼠缺血側(cè)腦內(nèi)GAP- 43水平的表達，發(fā)現(xiàn)移植GDNF基因修飾后的神經(jīng)干細胞可有效提升大鼠腦內(nèi)GAP- 43表達水平，證實GDNF能促進神經(jīng)干細胞的增殖，更好地實現(xiàn)神經(jīng)修復(fù)與神經(jīng)重塑。于紅麗等[26]對局灶性腦缺血后大鼠腦內(nèi)神經(jīng)干細胞增殖情況與GDNF的表達變化的相關(guān)性進行了實驗與分析，結(jié)果表明，GDNF表達增加可能對神經(jīng)干細胞的增殖與再生起到促進作用，或許可考慮作為缺血性腦疾病的一個治療途徑。

2．3 GDNF對周圍神經(jīng)疾病的神經(jīng)保護作用周圍神經(jīng)病變即原發(fā)于周圍神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能損傷的疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜，多數(shù)研究認為其與軸突病變致其運輸系統(tǒng)受累有關(guān)。該類疾病多因周圍神經(jīng)的不同部位損傷引發(fā)各相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中相同，GDNF對外周神經(jīng)系統(tǒng)同樣具有修復(fù)、保護作用[27]。研究表明，GDNF的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有利于軸突的再生，其受體神經(jīng)細胞黏附分子NCAM參與細胞間黏附與突觸可塑性[28- 29]，可起到促進外周神經(jīng)元突觸分化與軸突再生的作用，從而起到修復(fù)外周神經(jīng)損傷的作用。尚修超[30]通過實驗將GDNF通過載體傳遞至干細胞，定向誘導(dǎo)后植入周圍神經(jīng)受損模型，發(fā)現(xiàn)植入經(jīng)GDNF基因誘導(dǎo)的干細胞實驗組各方面檢測指標均較對照組為好，且掃描電鏡下觀察周圍神經(jīng)再生更加明顯。馮明萌等[31]對坐骨神經(jīng)損傷后給予GDNF治療時間比較的實驗表明，GDNF對于損傷的坐骨神經(jīng)亦有良好的修復(fù)作用。因而GDNF有望成為周圍神經(jīng)損傷疾病治療研究的新方向。

3 面臨的問題與展望

多項研究表明，GDNF具有提高多巴胺能神經(jīng)元存活、抑制運動神經(jīng)元凋亡、修復(fù)中樞運動神經(jīng)元、營養(yǎng)外周神經(jīng)元、調(diào)制細胞間信息等作用，可有效促進神經(jīng)干細胞的增殖與定向分化，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療上的價值越發(fā)為人們所重視。但以往研究發(fā)現(xiàn)，外源性給予GDNF治療效果尚不理想，且存在毒性作用、載體移植排斥反應(yīng)等安全性風(fēng)險，具一定的局限性[32]，要使GDNF成為一種成熟、有效、安全的臨床治療手段，仍有待進一步研究及反復(fù)論證。關(guān)于GDNF的根本來源與代謝去處，以及如何調(diào)控GDNF的分泌和表達水平，使其安全、高效、穩(wěn)定地發(fā)揮作用，避免對機體的負面影響，都亟待進一步探索與挖掘。對于這些問題的深入研究，有利于增進人們對GDNF的認識，從而更好地利用其生物學(xué)特性，更好地為臨床治療服務(wù)，實現(xiàn)其廣闊的臨床應(yīng)用價值。

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10.3969/j.issn.1673- 5110.2017.20.026

本研究受國家衛(wèi)生和計劃生育委員會科研基金(WKJ- FJ- 38)資助。

△通信作者：蔡晶，教授，醫(yī)學(xué)博士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病。Email：caij1@163.com

R742.5

A

1673- 5110(2017)20- 0106- 04

(收稿2017- 02- 22)

關(guān)慧