陳奇權(quán) 宋志強(qiáng) 郝飛

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

老年性慢性蕁麻疹的臨床特點(diǎn)及治療選擇

陳奇權(quán) 宋志強(qiáng) 郝飛

400038重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科

蕁麻疹是以風(fēng)團(tuán)和瘙癢以及伴或者不伴血管性水腫為主要臨床表現(xiàn)的常見(jiàn)皮膚病。國(guó)內(nèi)外指南將反復(fù)發(fā)作超過(guò)6周的蕁麻疹劃歸為慢性蕁麻疹，根據(jù)誘發(fā)因素不同又分為慢性自發(fā)性蕁麻疹和可誘導(dǎo)性蕁麻疹［1?2］。目前非常缺乏老年人群體中慢性蕁麻疹的研究［3］。老年人獨(dú)特的生理機(jī)能變化、常伴發(fā)系統(tǒng)疾病和服用大量藥物等，使得老年性慢性蕁麻疹不但臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，且治療也具有一定的挑戰(zhàn)性，因此更應(yīng)受到關(guān)注。

一、流行病學(xué)特征

本文將60歲以上慢性蕁麻疹患者定義為老年性慢性蕁麻疹。我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在所有慢性蕁麻疹患者中，60～79歲患者占25.1%，80歲以上患者占3.4%［4］。一項(xiàng)對(duì)101例60歲以上非裔美籍人自我報(bào)告皮膚病調(diào)查發(fā)現(xiàn)，4.9%報(bào)告有蕁麻疹［5］。Magen等［6］分析1 598例成人慢性自發(fā)性蕁麻疹，其中，9.4%為老年患者。中國(guó)的一項(xiàng)多中心臨床流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，慢性蕁麻疹患者中60歲以上者占3%［7］?，F(xiàn)有的有限研究均是占比分析，未真正揭示老年人慢性蕁麻疹的發(fā)病率，更缺少不同亞型慢性蕁麻疹發(fā)病率。有研究者認(rèn)為，老年人常常同時(shí)服用多種藥物，藥物誘導(dǎo)的蕁麻疹或許在老年人中更加常見(jiàn)［8］。

二、常見(jiàn)病因及誘因

與其他年齡段慢性蕁麻疹相比，老年性慢性蕁麻疹的病因及誘因有其自身特點(diǎn)且更為復(fù)雜。首先，老年人生理機(jī)能退化、抵抗力下降等，使感染在老年人中較高發(fā)，有些感染已被證實(shí)是慢性蕁麻疹的誘發(fā)或加重因素，如幽門螺桿菌及線蟲是目前研究較多的與慢性蕁麻疹發(fā)病相關(guān)的感染因素［9］。其次，一些老年人常見(jiàn)的疾病本身就是誘發(fā)慢性蕁麻疹的高危因素，例如甲狀腺疾病被認(rèn)為與自身免疫性蕁麻疹密切相關(guān)［10］。越來(lái)越多的研究表明，腫瘤特別是血液系統(tǒng)腫瘤與慢性蕁麻疹相關(guān)，一項(xiàng)病例回顧性分析發(fā)現(xiàn)老年期新發(fā)的慢性蕁麻疹與意義未明的單克隆丙種球蛋白病顯著相關(guān)，合并有意義未明的單克隆丙種球蛋白病的慢性蕁麻疹患者發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的可能性更大［11］。也有人報(bào)道，慢性蕁麻疹與甲狀腺未分化乳頭瘤可能具有相關(guān)性［12］。除了以上并發(fā)疾病本身，老年人對(duì)相關(guān)疾病的管理過(guò)程也會(huì)對(duì)蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，如老年人長(zhǎng)期服用一種或多種藥物，藥物本身及藥物之間的相互作用對(duì)慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了不可忽略的影響。很多藥物可通過(guò)免疫途徑或者非免疫途徑激活肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)其脫顆粒并促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)或加重蕁麻疹癥狀，如老年人常用的非甾體類抗炎藥（NSAID）就是誘發(fā)蕁麻疹的主要藥物。此外，老年人生理機(jī)能處于衰退期，消化和代謝功能相對(duì)較差，對(duì)食物中變應(yīng)原和假變應(yīng)原的處理能力下降，表現(xiàn)出對(duì)不同食物的高反應(yīng)性；隨著年齡的增長(zhǎng)，肝腎功能均有不同程度的損傷，導(dǎo)致藥物代謝能力下降而產(chǎn)生更多的藥物不良作用，這也對(duì)老年性慢性蕁麻疹的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生復(fù)雜的影響。老年患者合并精神緊張、焦慮、孤獨(dú)及其他心理疾病的比例較其他患者群體高，這進(jìn)一步加劇慢性蕁麻疹的癥狀，這樣的惡性循環(huán)在老年患者中極為普遍［13］。最后，老年人皮膚光損傷長(zhǎng)期累積、免疫功能和生理機(jī)能逐漸退化、皮膚屏障不同程度被破壞、神經(jīng)酰胺逐漸被降解以及表皮寄生菌群改變等，均是導(dǎo)致老年性慢性蕁麻疹發(fā)生和加重的因素。

三、臨床表現(xiàn)

慢性自發(fā)性蕁麻疹仍然是老年蕁麻疹最常見(jiàn)的類型。相對(duì)于其他年齡段患者，老年性慢性自發(fā)性蕁麻疹表現(xiàn)為風(fēng)團(tuán)更少，發(fā)生血管性水腫的比例也較低，較少合并皮膚劃痕癥，自體血清皮膚試驗(yàn)檢查的陽(yáng)性率較低［4］。另有研究發(fā)現(xiàn)，老年性慢性自發(fā)性蕁麻疹過(guò)敏原檢查陽(yáng)性率及阿司匹林不耐受性均低于非老年性慢性自發(fā)性蕁麻疹人群［14］?？烧T導(dǎo)性蕁麻疹中人工蕁麻疹仍最為常見(jiàn)，單純性皮膚劃痕癥在老年性人工蕁麻疹的比例較低，大部分為瘙癢明顯的癥狀性皮膚劃痕癥，可能與老年人皮膚屏障受損有關(guān)。寒冷性蕁麻疹也可見(jiàn)于老年人，但相對(duì)于其他人群則明顯減少；膽堿能性蕁麻疹基本不發(fā)生于老年人，其他可誘導(dǎo)性蕁麻疹和特殊類型蕁麻疹也極少見(jiàn)于老年患者［15］。此外，老年性慢性蕁麻疹常與其他皮膚疾病合并存在，如濕疹或皮炎、瘙癢癥、慢性單純性苔蘚、真菌感染等［16］。慢性蕁麻疹的自然病程是醫(yī)生及患者最為關(guān)注的問(wèn)題，然而由于涉及長(zhǎng)期隨訪的復(fù)雜性，目前相關(guān)研究還非常匱乏，而老年性慢性蕁麻疹的病程則尚未有研究涉及。

四、治療選擇

根據(jù)國(guó)內(nèi)外蕁麻疹診療指南［1?2］，結(jié)合老年患者自身特點(diǎn)，將蕁麻疹的治療總結(jié)為患者教育、病因治療和控制癥狀三個(gè)部分。

由于慢性蕁麻疹癥狀反復(fù)，病程長(zhǎng)，且老年患者常常對(duì)該病沒(méi)有很好地認(rèn)識(shí)而導(dǎo)致巨大的精神壓力和負(fù)擔(dān)，因此充分的患者教育在治療中顯得尤為重要。老年患者常同時(shí)服用多種藥物進(jìn)行慢病管理，如NSAID和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等，對(duì)懷疑為藥物誘導(dǎo)的蕁麻疹，可考慮避免或用其他藥物替代。感染和慢性炎癥相關(guān)的慢性蕁麻疹在老年患者中也尤為普遍，如果患者有明確的感染和慢性炎癥的證據(jù)或表征，如幽門螺桿菌性胃炎等，可酌情考慮先抗感染和控制炎癥。另外，由于老年人消化功能退化，各種原因?qū)е碌奈改c黏膜受損更為常見(jiàn)，因而食物中變應(yīng)原和假變應(yīng)原誘發(fā)的癥狀反復(fù)也應(yīng)足夠重視，可囑患者記飲食日記查找可能的致敏食物并加以避免［1?2］。

抗組胺藥仍然是控制蕁麻疹癥狀的基礎(chǔ)用藥。第1代抗組胺藥受體選擇性差，容易通過(guò)血腦屏障，長(zhǎng)期使用這類藥物會(huì)影響老年人的認(rèn)知能力、注意力、語(yǔ)言能力及反應(yīng)能力。另外老年人常有前列腺肥大、膀胱肌力減弱等，容易造成排尿困難，這類藥物會(huì)嚴(yán)重加劇這一障礙。老年人肝腎功能不全，相同劑量下更容易產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)，眼干、口干、頭暈及嗜睡等在老年患者中顯得更加突出和難以忍受［17］。應(yīng)盡量避免使用第1代抗組胺藥治療老年性慢性蕁麻疹。第2代抗組胺藥由于不良反應(yīng)少，是國(guó)內(nèi)外指南推薦的一線用藥［1?2］。大部分慢性蕁麻疹患者使用常規(guī)劑量的2代抗組胺藥物能夠較好地控制癥狀，針對(duì)常規(guī)劑量癥狀控制不理想的患者，推薦增加抗組胺藥用量直至最高4倍常規(guī)劑量，大部分患者能夠從中受益。但該方案的安全性和有效性研究還比較少，僅西替利嗪、左西替利嗪和地氯雷他定得到證實(shí)和認(rèn)可［18］，而已有的研究均不是針對(duì)老年性慢性蕁麻疹，甚至大部分研究在入選病例時(shí)都將老年患者排除在外。此外，2代抗組胺藥中西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定和比拉斯汀等主要通過(guò)腎臟代謝，老年人腎功能不全者使用時(shí)應(yīng)慎重；依巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀和盧帕他定等則主要通過(guò)肝臟代謝，老年人同時(shí)服用其他主要通過(guò)肝臟代謝的藥物及飲酒等可能對(duì)這一類抗組胺藥物的代謝產(chǎn)生影響，代謝周期延長(zhǎng)，容易造成體內(nèi)蓄積，特別是加大劑量時(shí)更應(yīng)注意［19］。2代抗組胺藥物很少穿過(guò)血腦屏障，如非索非那定透過(guò)血腦屏障的比例幾乎可以忽略，它們產(chǎn)生中樞神經(jīng)不良反應(yīng)的可能性很小。但有研究發(fā)現(xiàn)，增大西替利嗪的劑量能夠提高其與腦內(nèi)H1受體的結(jié)合率，在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了該現(xiàn)象［20］；還有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，慢性自發(fā)性蕁麻疹患者使用4倍劑量的盧帕他定時(shí)，嗜睡的發(fā)生率也提高4倍［21］。因此隨著劑量加大，一些2代抗組胺藥也有可能產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)靜作用，甚至少部分2代抗組胺藥如咪唑斯汀在常規(guī)劑量下也易在老年人中引起鎮(zhèn)靜效應(yīng)。還有研究發(fā)現(xiàn)，西替利嗪和盧帕他定與酒一起服用時(shí)可能對(duì)認(rèn)知能力和精神表現(xiàn)產(chǎn)生影響，因此增大劑量使用這類藥物時(shí)應(yīng)囑患者忌酒［22］。以往認(rèn)為大部分抗組胺藥物加大劑量使用不會(huì)造成心臟不良反應(yīng)，但已有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，咪唑斯汀可能對(duì)老年人的心臟復(fù)極化產(chǎn)生影響［23］，且該藥已經(jīng)禁用于心率失常和心功能不全患者。此外盧帕他定和依巴斯汀也被建議慎用于心率失常及心功能不良的患者。

對(duì)于增加抗組胺藥至4倍常規(guī)劑量仍然無(wú)法完全控制癥狀的難治性慢性蕁麻疹，指南推薦在常規(guī)劑量抗組胺藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用三線藥物，例如環(huán)孢素、孟魯司特、奧馬珠單抗等，對(duì)于癥狀特別嚴(yán)重的患者，可以考慮短期（不超過(guò)10 d）系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療［24］。使用環(huán)孢素時(shí)血壓和腎功能是需要注意的兩個(gè)指標(biāo)，特別是老年人。對(duì)腎移植患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增大，環(huán)孢素清除能力下降，老年患者血液中T細(xì)胞內(nèi)環(huán)孢素的蓄積增加［25］。因此，在使用環(huán)孢素治療老年性慢性蕁麻疹時(shí)應(yīng)慎重選擇劑量，建議按照治療閾值的下限劑量用起。老年人清除白三烯受體拮抗劑的能力下降，且孟魯司特能夠與許多藥物相互作用而抑制或者誘導(dǎo)肝內(nèi)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4、CYP2C8和CYP2C9系統(tǒng)從而影響藥物代謝［26］。還有研究證實(shí)，孟魯司特是男性復(fù)發(fā)性心梗的危險(xiǎn)因素［27］，因此不建議超劑量用于老年患者及肝腎功能不全患者。奧馬珠單抗2014年才被FDA批準(zhǔn)用于慢性蕁麻疹的治療，臨床使用經(jīng)驗(yàn)還比較少，前期的臨床研究未發(fā)現(xiàn)其在老年人中的有效性和安全性與其他人群有明顯差異［28］。老年人系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素更易誘發(fā)或加重如糖尿病、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松等；此外老年人常服用NSAID，也需警惕合并使用糖皮質(zhì)激素時(shí)消化道潰瘍的發(fā)生。

老年慢性蕁麻疹患者與其他人群患者在臨床表現(xiàn)上有許多不同之處，治療更需要特別關(guān)注。老年性慢性蕁麻疹的流行病學(xué)資料需要進(jìn)一步完善，研究部分臨床表現(xiàn)與其他人群不同的機(jī)制以及探索老年性慢性蕁麻疹更加安全有效的治療方案等，都是需要解決的問(wèn)題。

［1］Zuberbier T,Aberer W,Asero R,et al.The EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO Guideline for the definition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013 revision and update［J］.Allergy,2014,69（7）:868?887.DOI:10.1111/all.12313.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組.中國(guó)蕁麻疹診療指南（2014版）［J］.中華皮膚科雜志,2014,47（7）:514?516.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2014.07.019.

［3］Ventura MT,Cassano N,Romita P,et al.Management of chronic spontaneous urticaria in the elderly［J］.Drugs Aging,2015,32（4）:271?282.DOI:10.1007/s40266?015?0249?x.

［4］Chen YJ,Wu CY,Shen JL,et al.Cancer risk in patients with chronic urticaria:a population ?based cohort study［J］.Arch Dermatol,2012,148（1）:103 ?108.DOI:10.1001/archdermatol.2011.682.

［5］Caretti KL,Mehregan DR,Mehregan DA.A survey of self?reported skin disease in the elderly African?American population［J］.Int J Dermatol,2015,54（9）:1034?1038.DOI:10.1111/ijd.12520.

［6］Magen E,Mishal J,Schlesinger M.Clinical and laboratory features of chronic idiopathic urticaria in the elderly［J］.Int J Dermatol,2013,52（11）:1387?1391.DOI:10.1111/ijd.12109.

［7］Zhong H,Song Z,Chen W,et al.Chronic urticaria in Chinese population:a hospital?based multicenter epidemiological study［J］.Allergy,2014,69（3）:359?364.DOI:10.1111/all.12338.

［8］Ventura MT,Napolitano S,Buquicchio R,et al.An approach to urticaria in the elderly patients ［J］. Immunopharmacol Immunotoxicol,2012,34（3）:530?533.DOI:10.3109/08923973.2011.631549.

［9］陳奇權(quán),郝飛.感染與蕁麻疹［J］.中華皮膚科雜志,2015,48（4）:292?294.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2015.04.026.

［10］Sugiyama A,Nishie H,Takeuchi S,et al.Hashimoto′s disease is a frequent comorbidity and an exacerbating factor of chronic spontaneous urticaria［J］.Allergol Immunopathol（Madr）,2015,43（3）:249?253.DOI:10.1016/j.aller.2014.02.007.

［11］Karakelides M,Monson KL,Volcheck GW,et al.Monoclonal gammopathies and malignancies in patients with chronic urticaria［J］.Int J Dermatol,2006,45（9）:1032 ?1038.DOI:10.1111/j.1365?4632.2006.02982.x.

［12］Manganoni AM,Tucci G,Venturini M,et al.Chronic urticaria associated with thyroid carcinoma:report of 4 cases［J］.J Investig Allergol Clin Immunol,2007,17（3）:192?195.

［13］Staubach P,Dechene M,Metz M,et al.High prevalence of mental disordersand emotionaldistressin patientswith chronic spontaneous urticaria［J］.Acta Derm Venereol,2011,91（5）:557?561.DOI:10.2340/00015555?1109.

［14］Ban GY,Kim MY,Yoo HS,et al.Clinical features of elderly chronic urticaria［J］.Korean J Intern Med,2014,29（6）:800 ?806.DOI:10.3904/kjim.2014.29.6.800.

［15］Ramos?Romey C,López?Malpica F,Nazario S,et al.Urticaria in the elderly［J］.Bol Asoc Med P R,2008,100（3）:32?35.

［16］Panuganti B,Tarbox M.Evaluation and management of pruritus and scabies in the elderly population［J］.Clin Geriatr Med,2013,29（2）:479?499.DOI:10.1016/j.cger.2013.01.009.

［17］Slavin RG.Treating rhinitis in the older population:special considerations［J］.Allergy Asthma Clin Immunol,2009,5（1）:9.DOI:10.1186/1710?1492?5?9.

［18］Sánchez?Borges M,Caballero?Fonseca F,Capriles?Hulett A.Treatment of recalcitrant chronic urticaria with nonsedating antihistamines:is there evidence for updosing?［J］.J Investig Allergol Clin Immunol,2013,23（3）:141?144.

［19］Hansen J,Klimek L,H?rmann K.Pharmacological management of allergic rhinitis in the elderly［J］.Drugs Aging,2005,22（4）:289?296.DOI:10.2165/00002512?200522040?00002.

［20］Tashiro M,Kato M,Miyake M,et al.Dose dependency of brain histamine H（1）receptor occupancy following oral administration of cetirizine hydrochloride measured using PET with［11C］doxepin［J］.Hum Psychopharmacol,2009,24（7）:540?548.DOI:10.1002/hup.1051.

［21］Dubertret L,Zalupca L,Cristodoulo T,et al.Once?daily rupatadine improves the symptoms of chronic idiopathic urticaria:a randomised,double?blind,placebo?controlled study［J］.Eur J Dermatol,2007,17（3）:223?228.DOI:10.1684/ejd.2007.0153.

［22］Barbanoj MJ,García?Gea C,Antonijoan R,et al.Evaluation of the cognitive, psychomotor and pharmacokinetic profiles of rupatadine,hydroxyzine and cetirizine,in combination with alcohol,in healthy volunteers［J］.Hum Psychopharmacol,2006,21（1）:13?26.DOI:10.1002/hup.741.

［23］Taglialatela M,Pannaccione A,Castaldo P,et al.Inhibition of HERG1 K（+）channels by the novel second?generation antihistamine mizolastine［J］.Br J Pharmacol,2000,131（6）:1081?1088.DOI:10.1038/sj.bjp.0703654.

［24］Makris M,Maurer M,Zuberbier T.Pharmacotherapy of chronic spontaneous urticaria［J］.Expert Opin Pharmacother,2013,14（18）:2511?2519.DOI:10.1517/14656566.2013.850490.

［25］Falck P,Asberg A,Byberg KT,et al.Reduced elimination of cyclosporine A in elderly （＞ 65 years） kidney transplant recipients［J］.Transplantation,2008,86（10）:1379?1383.DOI:10.1097/TP.0b013e31818aa4b6.

［26］Cardona V,Guilarte M,Luengo O,et al.Allergic diseases in the elderly［J］.Clin Transl Allergy,2011,1（1）:11.DOI:10.1186/2045?7022?1?11.

［27］Ingelsson E,Yin L,B?ck M.Nationwide cohort study of the leukotriene receptor antagonist montelukast and incident or recurrent cardiovascular disease［J］.J Allergy Clin Immunol,2012,129（3）:702?707.e2.DOI:10.1016/j.jaci.2011.11.052.

［28］Urgert MC,van den Elzen MT,Knulst AC,et al.Omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria:a systematic review and GRADE assessment［J］.Br J Dermatol,2015,173（2）:404?415.DOI:10.1111/bjd.13845.

郝飛，Email：haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.08.020

2016?07?28）

（本文編輯：顏艷）