孫潔 龔春燕

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所藥劑科

治療斑塊狀銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的新藥
——阿普斯特

孫潔 龔春燕

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所藥劑科

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚疾病，斑塊狀銀屑病是最常見的類型，約占80%［1］。7%～40%的銀屑病患者會(huì)發(fā)展成關(guān)節(jié)病性銀屑?。?］。傳統(tǒng)治療銀屑病的藥物包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A等，治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的藥物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特等，它們各有不同程度的療效，但不良反應(yīng)也多。同時(shí)，患有嚴(yán)重銀屑病和關(guān)節(jié)病性銀屑病的患者多數(shù)有各種合并癥［3］，如代謝綜合征、缺血性心臟病和非酒精性脂肪肝等，這也限制了治療藥物的選擇范圍。近10年，生物制劑不斷發(fā)展，腫瘤壞死因子α（TNF?α）抑制劑、白細(xì)胞介素17（IL?17）抑制劑等的有效性和安全性均高于傳統(tǒng)藥物，但持續(xù)靜脈給藥的方式和昂貴的價(jià)格降低患者的依從性。另外，生物制劑的療效會(huì)由于中和抗體的產(chǎn)生而下降［4］。阿普斯特是一種口服的小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑，2014年已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和EMA（European Medicines Agency）批準(zhǔn)治療銀屑病和關(guān)節(jié)病性銀屑病。

一、藥理機(jī)制

cAMP和cGMP是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第二信使，可以參與控制基因表達(dá)和調(diào)節(jié)關(guān)鍵生物過程，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)［5］。PDE家族包括11個(gè)成員，PDE1、2、3、10和11參與cAMP和cGMP的水解，PDE4、7、8參與cAMP的水解，PDE5、6、9參與cGMP的水解［6］。PDE4存在于與銀屑病發(fā)病機(jī)制有關(guān)的所有炎癥細(xì)胞中，如T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞和單核細(xì)胞［7］。阿普斯特是一種PDE4抑制劑，阻斷了cAMP的降解，產(chǎn)生抗炎作用。Schafer等［8］研究顯示，在體外試驗(yàn)中，阿普斯特可以減少外周血單核細(xì)胞中促炎性因子如TNF?α、IL?2、IL?23、IL?12和炎癥趨化因子如CXCL9和CXCL10合成，另外可以減少自然殺傷細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞中TNF?α的合成。Schafer等［9］研究顯示，阿普斯特組治療2～24周，患者血漿IL?8、TNF?α和IL?6水平顯著低于安慰劑組；24～40周，阿普斯特組IL?17、IL?23、IL?6顯著減少而IL?1和IL?10受體拮抗劑顯著升高，表明阿普斯特可以抑制Th1和Th17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。阿普斯特通過升高細(xì)胞內(nèi)cAMP的水平，激活cAMP依賴的蛋白激酶A，使cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMP?response element?binding protein，CREB）磷酸化，激活轉(zhuǎn)錄因子?1（ATF?1），從而抑制NF?kB的轉(zhuǎn)錄活性，減少促炎性因子產(chǎn)生［10］。

二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)［11］

阿普斯特口服吸收率較高，占73%，不受食物影響，血漿蛋白結(jié)合率為68%，達(dá)峰濃度時(shí)間為2.5 h。阿普斯特通過細(xì)胞色素P450蛋白酶（cytochrome P450 proteins，CYP）氧化代謝，并被非CYP酶水解，在體外，主要通過CYP3A4代謝，其次為CYP1A2和CYP2A6代謝，聯(lián)用利福平會(huì)降低其療效。尿液和糞便中代謝物分別為58%和39%。阿普斯特代謝率高，尿液和糞便中原型藥物僅占3%和7%，半衰期6～9 h。

阿普斯特推薦劑量為30 mg每日2次。輕中度腎損傷患者劑量無需調(diào)節(jié)，嚴(yán)重腎損傷患者服用單劑量30 mg阿普斯特，藥時(shí)曲線下面積會(huì)增加88%，Cmax升高42%，阿普斯特的劑量建議減量至30 mg日1次。對于中至重度肝損患者阿普斯特代謝不受影響。

服用單劑量30 mg阿普斯特，65～85歲老年受試者與年輕受試者（18～55歲）比較，AUC增加13%，而Cmax升高6%。對于0～17歲的患者暫無研究數(shù)據(jù)。健康受試者藥代動(dòng)力學(xué)研究中，女性AUC比男性高31%，Cmax高8%。對于妊娠期和哺乳期婦女，阿普斯特的研究尚不明確。

三、臨床療效評價(jià)

1.斑塊狀銀屑?。阂寻l(fā)布評價(jià)阿普斯特治療斑塊狀銀屑病療效和安全性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)有4項(xiàng)，有2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)和2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)：2012年一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對照試驗(yàn)［12］中，352例患者分為安慰劑組和阿普斯特10 mg日2次、20 mg日2次、30 mg日2次組，治療第16周，10 mg組銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)較基線降低至少75%（PASI75）的患者比例為11.2%（P=0.19），20 mg組為28.7%，30 mg組為40.9%，而安慰劑組僅為5.7%（P＜0.000 1）。另一項(xiàng)數(shù)據(jù)來源相同的Ⅱb期試驗(yàn)［13］評價(jià)了患者阿普斯特治療后的結(jié)果，治療第16周，阿普斯特20 mg日2次組皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology life quality index，DLQI）分值降低5.9，30 mg日2次組降低4.4，而安慰劑組上升1.9（P≤0.005）；3組該值達(dá)到最小臨床意義變化值（MCID）的患者比例為49.4%、44.3%和25.0%（P≤0.005）。瘙癢視覺模擬量表（VAS）評分中，阿普斯特20 mg組降低比例為35.5%，30 mg組為43.7%，而安慰劑組僅為6.1%。SF?36健康調(diào)查簡表評分顯示所有阿普斯特治療組精神健康評分（P≤0.008）、軀體疼痛（P＜0.05）改善顯著高于安慰劑組。

2013年一項(xiàng)12周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［14］中，259例患者分為3組，阿普斯特20 mg日2次組、20 mg日1次組和安慰劑組。結(jié)果顯示，阿普斯特20 mg日2次組患者達(dá)到PASI75的患者比例為24.4%，20 mg日1次組和安慰劑組均為10.3%（P= 0.023）；20 mg日1次組患者體表受累面積（BSA）下降15.2%，20 mg日2次組下降30.8%，而安慰劑組僅為3.2%（P= 0.104，P＜0.001）。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)：2015年，在一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)ESTEEN（efficacy and safety trial evaluating the effects of apremilast in psoriasis）1［15］中，844例患者按2∶1分為阿普斯特30 mg日2次組和安慰劑組，結(jié)果顯示，在16周阿普斯特組達(dá)到PASI75的患者占33.1%，而安慰劑組僅5.3%（P＜0.000 1）。阿普斯特組靜態(tài)醫(yī)師整體評估（sPGA）達(dá)到0∕1的為21.7%，安慰劑組為3.9%（P＜0.000 1）。32～52周，將阿普斯特組中達(dá)到PASI75的154例患者分成阿普斯特組和安慰劑組，結(jié)果顯示，52周時(shí)，77例阿普斯特組患者中61%仍可達(dá)到PASI75，而安慰劑組83.1%的患者達(dá)不到PASI75。ESTEEN 2［16］研究中，411例患者按照2∶1分為阿普斯特30 mg日2次組和安慰劑組，結(jié)果顯示，阿普斯特組16周達(dá)到PASI75的患者比例為28.8%，而安慰劑組僅為5.8%（P＜0.001）；32～52周，將阿普斯特組中達(dá)到PASI50的123例患者分成阿普斯特組和安慰劑組，結(jié)果顯示，52周時(shí)，61例阿普斯特組患者中80%仍可達(dá)到PASI50，而安慰劑組48%（30例）的患者保持PASI50，其余32例患者重新予以阿普斯特治療后，21例獲得PASI50。對于指甲銀屑病和頭皮銀屑病患者，上述兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示其有效［17］。在ESTEEN 1第16周，363例患者中指甲銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（nail psoriasis severity index，NAPSI）平均降低22.5%，安慰劑組上升6.5%（P＜0.0001）；46.5%的患者頭皮銀屑病醫(yī)師整體評估（scalp physician′s global assessment，ScPGA）為0∕1，顯著高于安慰劑組（17.5%，P＜0.0001）。在ESTEEN 2第16周，阿普斯特組達(dá)到NAPSI50評分比例（44.6%）顯著高于安慰劑組（18.7%，P＜0.001）；同時(shí)達(dá)到ScPGA 0∕1評分的比例（40.9%）也高于安慰劑組（17.2%，P＜0.001）。

2.關(guān)節(jié)病性銀屑?。含F(xiàn)已發(fā)布的評價(jià)阿普斯特治療關(guān)節(jié)病性銀屑病療效和安全性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)有5項(xiàng)，包括1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)和4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)：2012年一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［18］中，204例患者分為安慰劑組（68例）、阿普斯特20 mg日2次組（69例）和阿普斯特40 mg日1次組（67例），20 mg日2次組在12周達(dá)到美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)20%改善標(biāo)準(zhǔn)（ACR20）的患者比例為43.5%，40 mg組35.8%，而安慰劑組僅為11.8%（P＜0.001，P=0.002）；ACR50的患者20 mg日2次組為17.4%，40 mg日1次組為13.4%，安慰劑組僅為2.9%（P=0.012，P=0.056）；ACR70各組間無明顯區(qū)別。阿普斯特20 mg組在SF?36調(diào)查表評分方面較安慰劑組獲得顯著改善，20 mg日2次和40 mg日1次組在VAS評分方面較安慰劑組也獲得顯著改善［19］。

Ⅲ期臨床試驗(yàn)：關(guān)節(jié)病性銀屑病長程臨床療效評估（psoriatic arthritis long?term assessment of clinical efficacy，PALACE）試驗(yàn)研究長達(dá)5年，包含4個(gè)設(shè)計(jì)相同的試驗(yàn)。PALACE 1研究［20］中，504例患者分為阿普斯特20 mg日2次組、30 mg日2次組和安慰劑組，16周達(dá)到ACR20的患者比例分別為30.4%、38.1%和19%（P=0.0166，P=0.0001）。健康評估問卷殘疾指數(shù)（health assessment questionnaire disability index，HAQ?DI）20 mg組降低0.2，30 mg組降低0.24，而安慰劑組僅降低0.09（P=0.0252，P=0.0017）。24周后將安慰劑組中未達(dá)到ACR20的患者重新分配至阿普斯特20 mg日2次組和30 mg日2次組［21］。52周后，原有的20 mg日2次組患者中63%達(dá)到ACR20，30 mg日2次組中54.6%達(dá)到ACR20；安慰劑組重新分配后20 mg日2次組達(dá)到ACR20的患者比例為53.1%，30 mg日2次組為50.0%。104周后［22］，所有20 mg組達(dá)到ACR20的患者仍有61.3%，30 mg組有66.3%，兩組達(dá)到PASI75的比例分別為36.6%和30.2%。30 mg組（139例）和20 mg組（129例）在156周達(dá)到ACR20的患者仍有65%和68%，達(dá)到PASI75的比例分別為35.8和31.9%［23］，可見長期使用阿普斯特治療仍有較好的療效。PALACE 2［24］、PALACE 3［25］、PALACE 4［26］分別入組484例、505例和527例患者，試驗(yàn)設(shè)計(jì)相同，結(jié)果支持PALACE 1的研究結(jié)果。

四、安全性和耐受性

根據(jù)已發(fā)布的臨床試驗(yàn)，阿普斯特最常見的不良反應(yīng)是頭痛、惡心、腹瀉。胃腸道不良反應(yīng)主要發(fā)生在治療的前2周，通常在用藥1個(gè)月內(nèi)可減退，不再發(fā)生。為了減少胃腸道反應(yīng)，阿普斯特可從10 mg日1次開始，在1周內(nèi)每天上調(diào)10 mg至推薦劑量30 mg日2次，長期隨訪中腹瀉和惡心的發(fā)生率較低。

ESTEEN 1試驗(yàn)顯示［15］，在0～16周內(nèi)，30 mg組69.3%的患者出現(xiàn)至少一種不良反應(yīng)，安慰劑組為55.7%。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（18.8%∕7.1%，阿普斯特∕安慰劑）、惡心（15.7%∕6.7%）、上呼吸道感染（10.2%∕7.4%）、鼻咽炎（7.3%∕8.2%）和頭痛（5.5%∕4.6%）。出現(xiàn)腹瀉和惡心的患者72.4%和77.4%發(fā)生在治療的前2周，兩類不良反應(yīng)中分別有61%和65.6%的患者在1個(gè)月內(nèi)好轉(zhuǎn)。阿普斯特不會(huì)誘發(fā)結(jié)核病和系統(tǒng)性血管病，實(shí)驗(yàn)室參數(shù)輕度改變，但無臨床意義。PALACE 1試驗(yàn)顯示，較低概率的患者因?yàn)槲改c道不良反應(yīng)而中斷治療，安慰劑組為2.4%，20 mg組為1.8%，30 mg組為4.2%，20 mg和30 mg組腹瀉和惡心發(fā)生的持續(xù)時(shí)間為29.5 d和17 d。52～104周，不良反應(yīng)主要是鼻咽炎和上呼吸道感染（≥5%），腹瀉和惡心發(fā)生的概率低于0～52周（1.7%、1.2%∕15.3%、12.4%）。

ESTEEM 1試驗(yàn)中，患者體重減輕的中位數(shù)為1.4 kg，52周后，19%的患者體重下降大于5%，1%的患者認(rèn)為體重減輕是一項(xiàng)不良反應(yīng)，但無其他不良影響。一項(xiàng)PALACE 1、2、3綜合分析［27］顯示，在0～16周，安慰劑組3.9%的患者體重下降＞5%，20 mg組為12.7%，30 mg組為11.0%；在52周試驗(yàn)中，20 mg組57.3%和30 mg組57.1%的患者體重減輕，但不會(huì)引起后遺癥和其他藥物反應(yīng)，體重減輕與胃腸道反應(yīng)無關(guān)。

匯總分析［28］顯示，52周試驗(yàn)中，30 mg日2次組中1.9%的患者出現(xiàn)抑郁。大多數(shù)患者為輕中度，僅有1例（0.1%）為嚴(yán)重抑郁。對患者入組基線情況分析顯示，13.6%的患者有抑郁史。104周試驗(yàn)［29］顯示，0～52周抑郁發(fā)生率為2%，而52～104周發(fā)生率為0.5%，長期治療并不會(huì)增加抑郁的發(fā)生率。銀屑病患者本身焦慮、抑郁和自殺的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加［30］，阿普斯特治療后抑郁的發(fā)生率低于銀屑病人群中抑郁的發(fā)生率（16.5%）［31］。

五、治療前景

一項(xiàng)研究［32］綜合比較阿普斯特和生物制劑的療效和治療費(fèi)用，結(jié)果顯示，16周阿普斯特組達(dá)到PASI75的患者為31.9%，依那西普為52.6%，阿達(dá)木單抗為65.9%，烏司奴單抗45 mg組為68.6%，烏司奴單抗90 mg組為74%，阿普斯特療效不如生物制劑，但16周達(dá)到PASI75的患者接受阿普斯特治療的平均消費(fèi)最低為18 938美元，依那西普33 508美元，阿達(dá)木單抗20 294美元，烏司奴單抗45 mg 21 497美元和烏司奴單抗90 mg 39 857美元。與傳統(tǒng)非生物系統(tǒng)治療藥物相比，阿普斯特較貴，因此可能不宜作為一線治療方案。

阿普斯特治療的優(yōu)勢在于：①對銀屑病和關(guān)節(jié)病性銀屑病均有效；②結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)未增加；③無需經(jīng)常監(jiān)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；④體重減輕對于肥胖的嚴(yán)重銀屑病患者也可作為一項(xiàng)優(yōu)勢，但需進(jìn)一步研究體重減輕的機(jī)制，保證不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；⑤半衰期短，治療如需中斷安全性高。因此，阿普斯特可應(yīng)用于傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物治療無效或者有禁忌證的斑塊狀銀屑病和關(guān)節(jié)病性銀屑病患者以及對生物制劑療效欠佳或依從性差的患者。阿普斯特與甲氨蝶呤聯(lián)用不會(huì)影響兩種藥物的代謝［33］，但其療效對比尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。另有1例報(bào)道顯示，阿普斯特聯(lián)合阿達(dá)木單抗治療可提高頑固性斑塊狀銀屑病的療效［34］。

阿普斯特有應(yīng)用前景，已發(fā)表的研究最長隨訪時(shí)間3年，5年的試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，長期的有效性和安全性、特殊人群中的安全性以及與其他銀屑病治療方案的聯(lián)用或交替使用的療效尚待進(jìn)一步研究。

［1］Boehncke WH,Sch?n MP.Psoriasis［J］.Lancet,2015,386（9997）:983?994.DOI:10.1016∕S0140?6736（14）61909?7.

［2］吳華香,李軍,鄭敏.銀屑病關(guān)節(jié)炎的臨床特征和治療［J］.中華皮膚科雜志,2005,38（3）:170?171.DOI:10.3760∕j.issn:0412?4030.2005.03.013.

［3］Griffiths CE,Barker JN.Pathogenesis and clinical features of psoriasis［J］.Lancet,2007,370（9583）:263?271.DOI:10.1016∕S0140?6736（07）61128?3.

［4］Aslam A,Griffiths CE.Drug therapies in dermatology［J］.Clin Med（Lond）,2014,14（1）:47?53.DOI:10.7861∕clinmedicine.14?1?47.

［5］Ahmad F,Murata T,Shimizu K,et al.Cyclic nucleotide phospho?diesterases:important signaling modulators and therapeutic targets［J］.Oral Dis,2015,21（1）:e25?50.DOI:10.1111∕odi.12275.

［6］Hansen RB,Kavanaugh A.Novel treatments with small molecules in psoriatic arthritis［J］.Curr Rheumatol Rep,2014,16（9）:443. DOI:10.1007∕s11926?014?0443?6.

［7］Martin TJ.PDE4 inhibitors?a review of the recent patent literature［J］.IDrugs,2001,4（3）:312?338.

［8］Schafer PH,Parton A,Gandhi AK,et al.Apremilast,a cAMP phosphodiesterase?4 inhibitor,demonstrates anti?inflammatory activity in vitro and in a model of psoriasis［J］.Br J Pharmacol, 2010,159（4）:842?855.DOI:10.1111∕j.1476?5381.2009.00559.x.

［9］Schafer PH,Chen P,Fang L,et al.The pharmacodynamic impact ofapremilast,an oralphosphodiesterase 4 inhibitor,on circulating levels of inflammatory biomarkers in patients with psoriatic arthritis:substudy results from a phaseⅢ,randomized, placebo?controlled trial（PALACE 1）［J］.J Immunol Res,2015, 2015:906349.DOI:10.1155∕2015∕906349.

［10］Schafer PH,Parton A,Capone L,et al.Apremilast is a selective PDE4 inhibitor with regulatory effects on innate immunity［J］. Cell Signal,2014,26（9）:2016?2029.DOI:10.1016∕j.cellsig.2014. 05.014.

［11］Otezla（apremilast）prescribing information［DB∕OL］.December 2014.http:∕∕www.otezla.com∕otezla?prescribing?information.pdf.

［12］Papp K,Cather JC,Rosoph L,et al.Efficacy of apremilast in the treatment of moderate to severe psoriasis:a randomised controlled trial［J］.Lancet,2012,380（9843）:738?746.DOI:10.1016∕S0140?6736（12）60642?4.

［13］Strand V,Fiorentino D,Hu C,et al.Improvements in patient?reported outcomes with apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in the treatment of moderate to severe psoriasis:results from a phaseⅡb randomized,controlled study［J］.Health Qual Life Outcomes,2013,11：82.DOI:10.1186∕1477?7525?11?82.

［14］Papp KA,Kaufmann R,Tha?i D,et al.Efficacy and safety of apremilast in subjects with moderate to severe plaque psoriasis: results from a phaseⅡ,multicenter,randomized,double?blind, placebo?controlled,parallel?group,dose?comparison study［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27（3）:e376?383.DOI: 10.1111∕j.1468?3083.2012.04716.x.

［15］Papp K,Reich K,Leonardi CL,et al.Apremilast,an oral phosphodiesterase 4（PDE4）inhibitor,in patients with moderate to severe plaque psoriasis:results of a phaseⅢ,randomized, controlled trial（Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis［ESTEEM］1）［J］.J Am Acad Dermatol,2015,73（1）:37?49.DOI:10.1016∕j.jaad.2015.03.049.

［16］Paul C,Cather J,Gooderham M,et al.Efficacy and safety of apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in patients with moderate?to?severe plaque psoriasis over 52 weeks:a phaseⅢ, randomized controlled trial（ESTEEM 2）［J］.Br J Dermatol, 2015,173（6）:1387?1399.DOI:10.1111∕bjd.14164.

［17］Rich P,Gooderham M,Bachelez H,et al.Apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in patients with difficult?to?treat nail and scalp psoriasis:results of 2 phaseⅢ randomized, controlled trials（ESTEEM 1 and ESTEEM 2）［J］.J Am Acad Dermatol,2016,74（1）:134?142.DOI:10.1016∕j.jaad.2015.09.001.

［18］Schett G,Wollenhaupt J,Papp K,et al.Oral apremilast in the treatment of active psoriatic arthritis:results of a multicenter, randomized,double?blind,placebo?controlled study［J］.Arthritis Rheum,2012,64（10）:3156?3167.DOI:10.1002∕art.34627.

［19］Strand V,Schett G,Hu C,et al.Patient?reported Health?related Quality of Life with apremilast for psoriatic arthritis:a phaseⅡ, randomized,controlled study［J］.J Rheumatol,2013,40（7）:1158?1165.DOI:10.3899∕jrheum.121200.

［20］Kavanaugh A,Mease PJ,Gomez?Reino JJ,et al.Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised,placebo?controlled trial with apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor［J］. Ann Rheum Dis,2014,73（6）:1020?1026.DOI:10.1136∕annrheumdis?2013?205056.

［21］Kavanaugh A,Mease PJ,Gomez?Reino JJ,et al.Longterm（52?week）results of a phaseⅢ randomized,controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis［J］.J Rheumatol, 2015,42（3）:479?488.DOI:10.3899∕jrheum.140647.

［22］Kavanaugh A,Adebajo A,Gladman D,et al.Long?term（104?week） efficacy and safety profile ofapremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in patients with psoriatic arthritis: Results from a phaseⅢ,randomized,controlled trial and open?label extension（PALACE 1）［C∕OL］∕∕70th Annual Meeting of the Canadian Rheumatology Association,Quebec City,QC Canada, 2015.Canada:J Rheumatol,2015,42（7）.

［23］Kavanaugh A,Gladman DD,Gomez?Reino JJ,et al.Long?term（156?week）efficacy and safety profile of apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in patients with psoriatic arthritis: Results from a phaseⅢ,randomized,controlled trial and open?label extension（PALACE 1）［J］.Arthritis Rheumatol,2015,72（5 Suppl 1）:AB227.

［24］Cutolo M,Myerson GE,Fleischmann RM,et al.Long?term（52?week）results of a phase 3,randomized,controlled trial of apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in patients with psoriatic arthritis（PALACE 2）［C∕OL］∕∕ACR∕ARHP Annual Meeting,San Diego,2013.

［25］Edwards CJ,Blanco FJ,Crowley J,et al.Apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement:a phaseⅢ,randomised,controlled trial（PALACE 3）［J］.Ann Rheum Dis,2016,75（6）:1065?1073.DOI:10.1136∕annrheumdis?2015?207963.

［26］Edwards CJ,Wells AF,Adebajo AO,et al.Apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,is associated with long?term（52?Week）improvements in enthesitis or dactylitis in patients with psoriatic arthritis:resultsfrom the PALACE 4 phase 3, randomized,controlled trial.Annual European Congress of Rheumatology（EULAR）,Paris,2014［J］.Paris:Ann Rheum Dis,2014,73:735.DOI:10.1136∕annrheumdis?2014?eular.1574.

［27］Mease P,Gladman D,Kavanaugh A,et al.Change in weight from baseline during the Palace Clinical Trial Program with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor:pooled results from 3 phase 3,randomized,controlled trials［J］.Ann Rheum Dis,2014,73（Suppl2）:1055.DOI:10.1136∕annrheumdis?2014?eular.2391.

［28］Menter A,Paul C,Stevens RM,et al.Psychiatric disorders and depression incidence with apremilast,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor:pooled analysis of the ESTEEM 1 and ESTEEM 2 trials［C∕OL］∕∕23rd Congress of the European Academy of Dermatology and Venereology,Amsterdam,2014.

［29］Papp KA,Reich K,Sobell JM,et al.Two?year safety of apremi?last,an oral phosphodiesterase 4 inhibitor,in patients with moderate to severe plaque psoriasis:results from a phase 3, randomized,controlled trial（ESTEEM 1）［J］.J Am Acad Dermatol,2015,72（5 Suppl 1）:AB256.

［30］Kurd SK,Troxel AB,Crits?Christoph P,et al.The risk of depression,anxiety,and suicidality in patients with psoriasis:a population?based cohort study［J］.Arch Dermatol,2010,146（8）: 891?895.DOI:10.1001∕archdermatol.2010.186.

［31］Cohen BE,Martires KJ,Ho RS.Psoriasis and the risk of depression in the US population:national health and nutrition examination survey 2009?2012［J］.JAMA Dermatol,2016,152（1）:73?79.DOI:10.1001∕jamadermatol.2015.3605.

［32］Feldam SR,Tencer T,Clancy Z,et al.Cost per responder of apremilast versus etanercept,adalimumab,and ustekinumab in patients with moderate to severe psoriasis［C∕OL］∕∕73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology,San Francisco, CA,2015.

［33］Liu Y,Zhou S,Nissel J,et al.The pharmacokinetic effect of coadministration of apremilast and methotrexate in individuals with rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis［J］.Clin Pharmacol DrugDev,2014,3（6）:456?465.DOI:10.1002∕cpdd.109.

［34］Danesh MJ,Beroukhim K,Nguyen C,et al.Apremilast and adalimumab:a novel combination therapy for recalcitrant psoriasis［J∕OL］.Dermatol Online J,2015,21（6）［2016?03?20］.http:∕∕escholarship.org∕uc∕item∕5gf406zs.

龔春燕，Email：13057687408@163.com

10.3760∕cma.j.issn.0412?4030.2017.02.030

2016?03?31）

（本文編輯：顏艷）