聶鴻雁 綜述，陳 軍 審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430060)

慢性酒精依賴(lài)患者腦的結(jié)構(gòu)及功能MRI研究進(jìn)展

聶鴻雁 綜述，陳 軍*審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430060)

慢性酒精依賴(lài)是一種嚴(yán)重危害患者心理和身體健康的成癮性疾病，表現(xiàn)為對(duì)酒精的過(guò)度渴望以及不可控制性攝入。近年MR已廣泛用于物質(zhì)成癮性研究，尤其對(duì)慢性酒精依賴(lài)的研究取得了顯著進(jìn)展，對(duì)酒精依賴(lài)的早期預(yù)防、診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。本文就慢性酒精依賴(lài)患者腦的結(jié)構(gòu)及功能MRI研究進(jìn)展作一綜述。

酒精中毒；行為，成癮；磁共振成像

慢性酒精依賴(lài)是一種以酒精的持續(xù)性、過(guò)度性和不可控制性攝入為特點(diǎn)的成癮性疾病，可導(dǎo)致心理和身體的雙重依賴(lài)[1]。長(zhǎng)期大量飲酒可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等造成損害，特別是對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害尤為顯著，表現(xiàn)為一系列神經(jīng)及精神癥狀，如記憶力減退、執(zhí)行控制能力減低、決策障礙、認(rèn)知障礙等[2]，因此酒精依賴(lài)的早期預(yù)防、診斷、治療以及預(yù)后評(píng)估尤為重要。目前，慢性酒精依賴(lài)的發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷則主要根據(jù)第5版精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(the 5th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，缺乏客觀的診斷依據(jù)。近年迅速發(fā)展的功能MRI，在物質(zhì)依賴(lài)的發(fā)病機(jī)制研究及早期臨床診斷上展示出巨大的優(yōu)勢(shì)，有助于深入了解酒精依賴(lài)者腦結(jié)構(gòu)、功能和代謝的改變。本文對(duì)慢性酒精依賴(lài)患者的腦結(jié)構(gòu)MRI(structural MRI, sMRI)及功能MRI研究進(jìn)展作一綜述。

1 sMRI

傳統(tǒng)的腦體積測(cè)量多采用手動(dòng)方法，需要耗費(fèi)大量時(shí)間與精力，測(cè)量結(jié)果也存在較大誤差；近年，基于MRI原理的多種新型定量圖像分析技術(shù)發(fā)展迅速，被廣泛應(yīng)用于腦組織形態(tài)與結(jié)構(gòu)的測(cè)量分析。尤其是基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)(voxel-based morphometry, VBM)在腦形態(tài)結(jié)構(gòu)研究中展現(xiàn)了巨大的優(yōu)勢(shì)。

研究[4]表明,長(zhǎng)期酗酒可導(dǎo)致腦組織不同程度的萎縮以及腦室、腦池?cái)U(kuò)大，其中腦組織萎縮最突出區(qū)域?yàn)轭~葉。有研究[5]指出，腦萎縮的程度與飲酒的量以及年限呈明顯正相關(guān)。2015年的一項(xiàng)Meta分析[6]發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)者的前額葉皮層、背側(cè)紋狀體/島葉、扣帶回皮層灰質(zhì)萎縮最為顯著。與對(duì)照組相比，酒精依賴(lài)組獎(jiǎng)賞相關(guān)功能腦區(qū)的灰質(zhì)體積明顯減小[7]，而獎(jiǎng)賞功能異常在酒精成癮機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。

近年也有學(xué)者研究酒精依賴(lài)者腦組織形態(tài)和結(jié)構(gòu)的改變是否存在性別差異。Hommer等[8]發(fā)現(xiàn)女性酒精依賴(lài)者灰質(zhì)和白質(zhì)體積減小更明顯，同時(shí)腦室、腦池的擴(kuò)大也更明顯。然而，另一個(gè)基于性別的研究卻發(fā)現(xiàn)男性和女性酒精依賴(lài)者的腦室擴(kuò)大程度、大腦灰質(zhì)和白質(zhì)萎縮程度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。研究結(jié)果不完全一致，仍然需要后續(xù)設(shè)計(jì)更優(yōu)化、大樣本的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

2 功能MRI

2.1 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor image, DTI) DTI利用組織內(nèi)水分子擴(kuò)散的各向異性原理評(píng)價(jià)組織結(jié)構(gòu)及其生理狀態(tài)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)腦白質(zhì)神經(jīng)纖維束的無(wú)創(chuàng)精細(xì)三維重建，并可反應(yīng)其解剖連通性的方向，屬于廣義的功能MRI范疇，常用的量化參數(shù)包括各向異性(fractional anisotropy, FA)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)等。

研究[10-12]發(fā)現(xiàn)，酒精依賴(lài)者部分腦白質(zhì)纖維束稀疏并存在一定的中斷，從而導(dǎo)致受損腦區(qū)神經(jīng)功能異常。Chanraud等[10]研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)者中腦和腦橋間的白質(zhì)纖維束連接損壞，導(dǎo)致一系列的神經(jīng)功能、認(rèn)知的異常。Yeh等[11]研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)者額葉和邊緣系統(tǒng)纖維束部分中斷，導(dǎo)致獎(jiǎng)賞系統(tǒng)腦區(qū)功能異常，從而揭示了酒精依賴(lài)者成癮的可能機(jī)制。另一項(xiàng)研究[12]發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)者雙側(cè)額枕束受損，從而導(dǎo)致視覺(jué)處理能力減低；而視覺(jué)處理能力減低，可能導(dǎo)致一定程度的認(rèn)知障礙。

慢性飲酒對(duì)腦白質(zhì)的影響也可能存在一定的性別和年齡差異；Pfefferbaum等[13]研究發(fā)現(xiàn)，女性腦白質(zhì)纖維束更容易發(fā)生破壞。Sorg等[14]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飲酒會(huì)破壞額葉白質(zhì)的完整性，且額葉白質(zhì)受損程度與年齡呈正相關(guān)。Zou等[15]利用4.0T MR掃描儀對(duì)慢性飲酒者不同戒斷時(shí)期白質(zhì)纖維束變化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，酒精依賴(lài)組戒斷1周時(shí)胼胝體、右側(cè)扣帶回、外囊和海馬FA值減低，戒斷4周后僅胼胝體體部FA值仍低于對(duì)照組，其他腦區(qū)FA值均恢復(fù)到正常范圍，說(shuō)明酒精依賴(lài)者戒斷后腦白質(zhì)纖維可能存在一定程度的修復(fù)，為臨床的早期治療以及治療后療效評(píng)估提供了影像學(xué)依據(jù)。

2.2 磁共振波譜( magnetic resonance spectroscopy，MRS) 物質(zhì)依賴(lài)患者早期即可發(fā)生腦代謝物的異常變化，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于腦病理結(jié)構(gòu)的改變。MRS利用化學(xué)位移原理區(qū)分不同共振頻率的原子核，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)不同代謝產(chǎn)物的檢測(cè)，是目前唯一能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)活體組織化學(xué)物質(zhì)濃度進(jìn)行無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的技術(shù)。目前應(yīng)用于臨床的主要是1H-MRS和31P-MRS，以1H-MRS的應(yīng)用較為廣泛。

人腦1H-MRS檢測(cè)的代謝產(chǎn)物主要包括N-乙酰天門(mén)冬氨酸(N-acetylaspartate， NAA)、肌酸(creatine， Cr)、膽堿(choline， Cho)、乳酸(lactate, Lac)等，其中NAA主要存在于功能正常的神經(jīng)元，其濃度減低被認(rèn)為是神經(jīng)元缺失或受損的標(biāo)志；Cr濃度相對(duì)穩(wěn)定，常用作參照物；Cho反映細(xì)胞膜的代謝狀態(tài)，在細(xì)胞膜合成旺盛時(shí)升高；Lac是無(wú)氧糖酵解的終產(chǎn)物，通常在病理狀態(tài)下可檢測(cè)到異常的乳酸峰。

目前關(guān)于酒精依賴(lài)患者的MRS研究結(jié)果并不完全一致，但多數(shù)研究認(rèn)為慢性飲酒者額葉NAA和Cho水平減低。Mason等[16]研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)者戒斷1～3個(gè)月后NAA水平無(wú)明顯改變。近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，戒斷前和戒斷2周后海馬區(qū)NAA水平始終處于減低的狀態(tài)[17]。然而，Bartsch等[18]指出戒斷 6～7周時(shí)NAA水平相對(duì)升高，戒斷1～3個(gè)月后小腦和額葉Cho水平也有所回升，表明酒精戒斷后大腦可能存在潛在的修復(fù)。這些研究結(jié)果存在部分不一致性，可能與掃描設(shè)備差異、個(gè)體的神經(jīng)可塑性、酒精戒斷的時(shí)間長(zhǎng)短以及受試者年齡的差異有關(guān)。

Schweinsburg等[19]對(duì)不同性別酒精依賴(lài)者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)僅女性額葉前扣帶回皮質(zhì)區(qū)的NAA水平顯著降低，表明慢性飲酒對(duì)腦代謝的影響可能存在一定的性別差異，即女性額葉神經(jīng)元可能更容易受到損傷。Prisciandaro等[20]研究發(fā)現(xiàn)，掃描前2周重度飲酒的酒精依賴(lài)者比掃描前輕度飲酒的酒精依賴(lài)者背側(cè)前扣帶回皮質(zhì)NAA濃度下降更明顯，而背側(cè)前扣帶回功能障礙可能導(dǎo)致情緒調(diào)節(jié)異常、執(zhí)行控制能力減低。苗煥民等[21]研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)組右側(cè)海馬頭部的Cho/Cr、NAA/Cr較對(duì)照組減低，而海馬在記憶功能中發(fā)揮著重要的作用，推測(cè)酒精依賴(lài)者記憶功能的減低可能與右側(cè)海馬神經(jīng)元的損傷存在一定的聯(lián)系。

2.3 磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging, PWI) PWI可反映活體組織血流灌注狀況、評(píng)價(jià)局部組織活力。傳統(tǒng)灌注成像通常采用動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)(dynamic susceptibility contrast enhancement, DSC)技術(shù)，DSC基于血腦屏障模型，需要使用外源性對(duì)比劑，而近年來(lái)由于硬件設(shè)備的進(jìn)步，重新興起的動(dòng)脈自旋標(biāo)記(artery spin labeling, ASL)灌注成像則利用自身動(dòng)脈血作為天然內(nèi)源性示蹤劑，具有安全無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性好、利于隨訪的優(yōu)勢(shì)。

Gazdzinski等[22]采用ASL研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)者額葉、頂葉灰質(zhì)灌注較正常對(duì)照組減低，且額葉灰質(zhì)灌注減低的程度比頂葉明顯，還發(fā)現(xiàn)當(dāng)酒精依賴(lài)者同時(shí)合并尼古丁依賴(lài)時(shí)，額頂葉的灌注減低更明顯。Durazzo等[23]研究發(fā)現(xiàn)，酒精依賴(lài)者在進(jìn)行短期戒斷后，戒斷后復(fù)飲組頂葉灰質(zhì)灌注恢復(fù)正常，而額葉灰質(zhì)的灌注仍低于持續(xù)戒斷組，說(shuō)明額葉不可逆的灌注減低可能導(dǎo)致腦功能異常，從而誘發(fā)復(fù)飲；推測(cè)額葉灰質(zhì)的灌注是否減低可用于預(yù)測(cè)酒精依賴(lài)者戒斷后是否會(huì)產(chǎn)生復(fù)飲現(xiàn)象。Rickenbacher等[24]研究發(fā)現(xiàn)，酒精對(duì)腦灌注的影響存在一定的性別差異。Jordaan等[25]采用固定劑量氟哌啶醇治療19例酒精引起精神障礙的患者，并對(duì)治療前后的腦灌注進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)治療后左尾狀核和左額葉血流量增加，額葉、顳葉、頂葉、枕葉、丘腦和小腦局部血流量的變化與癥狀的嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)，提示可能存在這些腦區(qū)的功能障礙，從而導(dǎo)致一系列的神經(jīng)功能及認(rèn)知障礙，如記憶力減退、執(zhí)行控制能力減低等。

2.4 BOLD-fMRI BOLD-fMRI利用功能活動(dòng)腦區(qū)耗氧量的增加引起氧合血紅蛋白濃度改變的原理，從而檢測(cè)信號(hào)的改變。近年來(lái)BOLD-fMRI被廣泛應(yīng)用于腦功能活動(dòng)研究，具有無(wú)創(chuàng)、易于采集、分辨率高、可重復(fù)好等優(yōu)點(diǎn)；其主要的研究方法包括任務(wù)相關(guān)fMRI以及靜息態(tài)fMRI。

任務(wù)相關(guān)fMRI通過(guò)在線索刺激下采集實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，比較試驗(yàn)組和對(duì)照組線索刺激時(shí)腦功能活動(dòng)的差異。Grusser等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，酒精依賴(lài)組在面對(duì)酒精相關(guān)視覺(jué)線索刺激時(shí)，中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、視覺(jué)空間注意網(wǎng)絡(luò)、顳葉存在明顯的功能激活。另一項(xiàng)研究[27]發(fā)現(xiàn)輕度飲酒者在線索刺激時(shí)腹側(cè)紋狀體的激活，而重度飲酒組則出現(xiàn)背側(cè)紋狀體的激活；Dager等[28]也研究發(fā)現(xiàn)與輕度飲酒者相比，重度飲酒者給予酒精圖片刺激時(shí)背側(cè)紋狀體激活明顯增加；說(shuō)明輕、重度飲酒者激活腦區(qū)存在差異。Claus等[29]在一項(xiàng)大樣本研究中發(fā)現(xiàn)被酒精線索激活的核心區(qū)域主要包括背側(cè)紋狀體，島額皮質(zhì)、前扣帶皮層和腹側(cè)被蓋區(qū)。上述研究表明背側(cè)紋狀體在酒精成癮及復(fù)飲機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。

在對(duì)情緒的處理上，酒精依賴(lài)者存在一定的功能異常；一項(xiàng)研究[30]發(fā)現(xiàn)，酒精依賴(lài)者枕、顳葉對(duì)不同情緒表情刺激的敏感性減低；Kim等[31]研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)者在誘發(fā)厭惡反應(yīng)的圖片線索時(shí)，杏仁核和顳中回的激活減少；表明酒精依賴(lài)者可能對(duì)厭惡線索刺激的敏感性減低。在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)事件的決策上，酒精依賴(lài)者表現(xiàn)出一定的決策障礙，其更易做出高風(fēng)險(xiǎn)的決策，表現(xiàn)出獎(jiǎng)勵(lì)網(wǎng)絡(luò)，認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的異常激活[32]。

人腦即使在靜息狀態(tài)下也存在自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，而靜息態(tài)fMRI即在無(wú)任務(wù)的狀態(tài)下進(jìn)行，可得到靜息狀態(tài)下腦功能活動(dòng)的改變，且受試者配合更好，數(shù)據(jù)一致性也較高。

Weiland等[32]研究發(fā)現(xiàn)，問(wèn)題飲酒者的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)以及初級(jí)視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的功能連接較對(duì)照組明顯降低，且執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的功能連接強(qiáng)度與酒精濫用程度呈明顯負(fù)相關(guān)，可能導(dǎo)致酒精的濫用、依賴(lài)以及復(fù)飲。國(guó)內(nèi)學(xué)者郭靈紅等[33]研究發(fā)現(xiàn)酒精成癮者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的右側(cè)楔前葉功能連接較對(duì)照組減低，提示酒精依賴(lài)者情景提取功能可能存在異常，從而導(dǎo)致戒斷后復(fù)飲。Zhu等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，酒精依賴(lài)組凸顯網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、眶額皮層網(wǎng)絡(luò)、左側(cè)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)、杏仁核紋狀體網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)；而執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)以及視覺(jué)輸入網(wǎng)絡(luò)的功能連接增強(qiáng)，可能是一種潛在的神經(jīng)功能代償[35]。Jansen等[36]研究發(fā)現(xiàn)酒精依賴(lài)組左側(cè)額頂葉的執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)與獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)功能連接增強(qiáng)，從而推測(cè)出酒精依賴(lài)的可能成癮機(jī)制。

3 展望

在傳統(tǒng)MRI的基礎(chǔ)上，各類(lèi)新型功能成像技術(shù)發(fā)展迅速，為物質(zhì)依賴(lài)的發(fā)病機(jī)制、早期診斷、治療指導(dǎo)、預(yù)后評(píng)估等方面提供了證據(jù)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)酒精依賴(lài)者的腦結(jié)構(gòu)、代謝、功能等多個(gè)方面展開(kāi)了研究，為慢性酒精依賴(lài)的預(yù)防、早期診斷與治療打下了理論基礎(chǔ)；尤其近年來(lái)腦復(fù)雜功能網(wǎng)絡(luò)研究為酒精成癮、復(fù)飲的機(jī)制提供了新的視角，同時(shí)也解釋了酒精依賴(lài)者認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制；隨著今后與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相結(jié)合的sMRI和fMRI研究逐步開(kāi)展，MRI新技術(shù)將在酒精依賴(lài)上展現(xiàn)出更大的臨床價(jià)值。

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ProgressesofstructuralMRIandfunctionalMRIinpatientswithchronicalcoholdependence

NIEHongyan,CHENJun*

(DepartmentofRadiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Chronic alcohol dependence is an addictive disorder, which is characterized by the excessive craving and uncontrollable drinking. It seriously endangers the patients' psychological and physical health. Recently, MRI has been widely used in the research of substance addiction, especially the alcohol dependence and has made a great progress. It has a great impact on the early prevention, diagnosis, treatment and prognosis of the disease. The progresses of structural and functional MRI in chronic alcohol dependence were reviewed in this article.

Alcoholism; Behavior, addictive; Magnetic resonance imaging

R749.62; R445.2

A

1003-3289(2017)12-1902-05

湖北省衛(wèi)生計(jì)生西醫(yī)類(lèi)一般項(xiàng)目(WJ2015MB095)。

聶鴻雁(1990—)，女，湖北宜昌人，在讀碩士。研究方向：中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)。E-mail： niehongyan@whu.edu.cn

陳軍，武漢大學(xué)人民醫(yī)院放射科，430060。

E-mail：whuchenjun@163.com

2017-06-05

2017-09-04

10.13929/j.1003-3289.201706030