孫 慶，儲(chǔ)明星

（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，農(nóng)業(yè)部動(dòng)物遺傳育種與繁殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193）

奶牛乳房炎抗性育種研究進(jìn)展

孫 慶，儲(chǔ)明星

（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，農(nóng)業(yè)部動(dòng)物遺傳育種與繁殖重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100193）

乳房炎是奶牛最常見(jiàn)的疾病之一，也是造成奶牛產(chǎn)奶量低下的重要原因。文章介紹了奶牛乳房炎的感染機(jī)制、檢測(cè)方法和傳統(tǒng)治療方式，重點(diǎn)闡述了奶牛乳房炎的抗性育種研究進(jìn)展，并對(duì)其進(jìn)行了展望，以期為奶牛乳房炎的抗性分子育種提供參考。

奶牛；乳房炎；抗性育種

奶牛乳房炎通常是由機(jī)械性刺激、病原微生物侵入及化學(xué)物理性損傷所引起的一種很常見(jiàn)的多因素疾病，存在于世界各地。罹患乳房炎的奶牛產(chǎn)奶量以及奶品質(zhì)會(huì)下降，而且可能會(huì)面臨死亡或者被淘汰的危險(xiǎn)，所以奶牛乳房炎造成了奶牛產(chǎn)業(yè)的巨大經(jīng)濟(jì)損失。研究表明，革蘭氏陽(yáng)性菌是引起奶牛乳房炎的主要細(xì)菌，百分之八九十的病例由葡萄球菌和鏈球菌引起，葡萄球菌中與乳房炎密切相關(guān)的是金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，鏈球菌中與奶牛乳房炎相關(guān)的是無(wú)乳鏈球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、化膿鏈球菌和獸疫鏈球菌。除了細(xì)菌感染以外，對(duì)奶牛乳房炎造成影響的還有遺傳因素、奶牛乳房形狀、環(huán)境因素和奶牛自身防御機(jī)能［1-2］。

1 奶牛乳房炎的感染機(jī)制

奶牛在正常情況下不會(huì)感染乳房炎，但是在擠奶時(shí)或者分娩前，奶牛乳腺中因積蓄了很多乳汁，乳內(nèi)壓升高，乳頭管擴(kuò)張，括約肌需要很長(zhǎng)時(shí)間才能恢復(fù)過(guò)來(lái)，這個(gè)時(shí)候就會(huì)給細(xì)菌侵襲的機(jī)會(huì)。

奶牛乳房炎屬于炎癥的一種，慢性炎癥反應(yīng)的主要分子機(jī)理是在病灶部位出現(xiàn)大量激活的CD4+T輔助細(xì)胞（Th），識(shí)別并幫助CD8+T細(xì)胞殺死外源病原菌。除此以外，細(xì)菌進(jìn)入乳頭后，會(huì)釋放毒素，此時(shí)，白細(xì)胞和上皮細(xì)胞會(huì)釋放趨化因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素IL-1、IL-2、IL-8等。趨化因子的釋放會(huì)使中性粒細(xì)胞（PMN）聚集在感染部位。中性粒細(xì)胞的作用是吞噬和殺死入侵細(xì)菌，而巨噬細(xì)胞在中性粒細(xì)胞完成任務(wù)后會(huì)吞噬它。在此過(guò)程中，除了凋亡和脫落的乳腺上皮細(xì)胞，還會(huì)有一些凋亡的白細(xì)胞被分泌到牛奶中，即會(huì)導(dǎo)致奶牛體細(xì)胞計(jì)數(shù)（SCC）的升高［3］。

2 奶牛乳房炎的檢測(cè)方法

2.1 根據(jù)體細(xì)胞計(jì)數(shù)（SCC）檢測(cè)奶牛乳房炎

奶牛體細(xì)胞計(jì)數(shù)是與奶牛乳房炎呈正相關(guān)的一個(gè)性狀，可以使用自動(dòng)化擠奶設(shè)備記錄，從而檢測(cè)奶牛是否患乳房炎。根據(jù)國(guó)際規(guī)定，當(dāng)牛奶中的SCCgt;50萬(wàn)/mL時(shí)，奶牛極有可能已經(jīng)患乳房炎［4］。使用自動(dòng)化擠奶設(shè)備屬于直接檢測(cè)法，另外還有屬于間接檢測(cè)法的加利福尼亞乳房炎檢測(cè)法以及屬于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的威斯康辛乳房炎檢測(cè)法。

2.2 差異細(xì)胞計(jì)數(shù)法檢測(cè)奶牛乳房炎

研究表明，差異細(xì)胞計(jì)數(shù)法也是檢測(cè)乳房炎的有效手段，差異細(xì)胞計(jì)數(shù)法會(huì)顯示炎癥反應(yīng)中細(xì)胞相對(duì)比例的變化，以此可以區(qū)分奶牛乳腺中的健康和發(fā)炎腺體［5］。

2.3 MTT法檢測(cè)奶牛乳房炎

MTT（四甲基偶氮唑鹽，商品名為噻唑藍(lán)）法可直接用于檢測(cè)乳房炎牛奶的細(xì)菌藥敏試驗(yàn)。MTT法的藥敏試驗(yàn)在檢測(cè)細(xì)菌藥敏性時(shí)具有準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、快捷等優(yōu)點(diǎn)，適合在基層臨床獸醫(yī)中推廣應(yīng)用，方便快捷，可避免延誤治療［6］。

2.4 其他方法

主成分分析（PCA）是一種分析多變量的技術(shù)，也被稱作為潛變量法或投影法，是一種較新的方法［7］。除此以外，還有利用PCR檢測(cè)乳房炎和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)乳房炎等經(jīng)典方法，在實(shí)際中應(yīng)用也較多。另外蔡一欣等［8］設(shè)計(jì)出便攜式計(jì)算機(jī)視覺(jué)快速檢測(cè)系統(tǒng)，這種系統(tǒng)更加快速、高效、便捷，擁有更高的針對(duì)性，符合未來(lái)檢測(cè)手段的發(fā)展方向。紅外熱像儀（IRT）技術(shù)是一種間接非侵入性篩查乳房炎的方法，對(duì)于早期治療乳房炎非常有效［9］。

診斷技術(shù)下一步發(fā)展方向是更多地借助于生物標(biāo)記物來(lái)診斷，另外提高現(xiàn)有技術(shù)的靈敏性以及特異性也是一個(gè)發(fā)展方向。

3 奶牛乳房炎的治療

抗生素療法一直是比較傳統(tǒng)、高效的預(yù)防及治療方法，但是長(zhǎng)期使用抗生素會(huì)使奶牛產(chǎn)生耐藥性，所以更多的治療方法漸漸出現(xiàn)。中草藥和蒙獸藥治療奶牛乳房炎都是非常好的方法。有研究表明，這些療法效果可能好于抗生素療法，研究者下一步目標(biāo)是探究中草藥、蒙獸藥等在治療奶牛乳房炎過(guò)程中的作用機(jī)制，從而為中草藥和蒙獸藥的質(zhì)量提高以及標(biāo)準(zhǔn)化使用奠定良好的基礎(chǔ)［10-13］。

4 奶牛乳房炎抗性育種研究進(jìn)展

乳房炎的診斷以及治療是抑制乳房炎的有效手段，但想要從根本上消除乳房炎，還要通過(guò)分子育種的手段從遺傳的角度培育出抗乳房炎的奶牛品種。近年來(lái)奶牛乳房炎的相關(guān)調(diào)控機(jī)制方面的研究較多，但奶牛乳房炎抗性育種方面還有大量的工作要做。下面從SNP技術(shù)、候選基因以及表觀遺傳學(xué)角度等方面概述一下近年來(lái)奶牛乳房炎抗性育種取得的成果。

4.1 利用SNP技術(shù)進(jìn)行奶牛乳房炎抗性育種

SNP（single nucleotide polymorphism，SNP），即單核苷酸多態(tài)性，指在基因組DNA序列中出現(xiàn)了特定位點(diǎn)的單核苷酸的替換，進(jìn)而使得基因組DNA序列出現(xiàn)多態(tài)性。利用SNP技術(shù)進(jìn)行分子育種有許多優(yōu)點(diǎn)，SNP在遺傳上比較穩(wěn)定、數(shù)目眾多且具有代表性，并且現(xiàn)在檢測(cè)SNP也比較直接方便［14］。另外，由于乳房炎的遺傳力較低等原因，奶牛體細(xì)胞計(jì)數(shù)（SCC）常作為奶牛乳房炎研究的指示性狀。

Usman 等［15］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，IL-17F 和 IL-17A 中的SNP與奶牛乳房炎的抗性有極大的關(guān)聯(lián)，而這個(gè)SNP可以在奶牛乳房炎育種工作中作為有效的遺傳標(biāo)記。Adrianna等［16］研究發(fā)現(xiàn)，CXCR1 基因的 735 位的 CG 基因型和472位的GG基因型是導(dǎo)致奶牛出現(xiàn)低SCS的原因，這就說(shuō)明這兩個(gè)基因型是與奶牛乳房炎相關(guān)的，但是他們的研究沒(méi)有能夠證實(shí)CXCR1基因中的SNP與奶牛乳房炎相關(guān)，所以后續(xù)還需要對(duì)此進(jìn)行研究。Pokorska 等［17］發(fā)現(xiàn)，CXCR1 c.365Tgt;C 的突變是與奶牛乳房炎抗性相關(guān)的一個(gè)新的候選分子遺傳標(biāo)志。Guo等［18］通過(guò)最小二乘法分析了中國(guó)荷斯坦奶牛α1-AT基因G5503A和G5746C的突變與SCS之間的關(guān)系，結(jié)果表明，BBDD的基因型組合可能是乳房炎抗性的有利組合，這意味著他們研究中的B等位基因和BD單體型可用作中國(guó)荷斯坦奶牛抗乳房炎的遺傳標(biāo)記。陳仁金等［19］研究中國(guó)荷斯坦牛TOLL樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）基因的遺傳多態(tài)性及其與體細(xì)胞評(píng)分（SCS）的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)中國(guó)荷斯坦奶牛TLR4基因中的SNP-226 Ggt;C突變和SNP-1760 Cgt;T突變都可能與奶牛乳房炎抗性相關(guān)。陳仁金等［20］研究CXCR1基因與奶牛乳房炎的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)此基因的-1830（A/G）位點(diǎn)AA基因型、-1 768（T/A）位點(diǎn) TT 基因型和-344（T/C）位點(diǎn) TT 基因型以及單倍型Haplo2（ATTA）純合體對(duì)中國(guó)荷斯坦牛的SCS具有較大的遺傳效應(yīng)，可以作為分子標(biāo)記應(yīng)用于奶牛乳房炎抗性的篩選。Wang等［21］發(fā)現(xiàn)，在奶牛由鏈球菌引起的乳房炎中，CD46基因因?yàn)閮?nèi)含子8上的突變會(huì)對(duì)奶牛產(chǎn)生有害的影響。Li等［22］在HMGB1基因的3’UTR區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的SNP位點(diǎn)g.+2776 Agt;G會(huì)改變HMGB1和bta-miR-223的結(jié)合，從而影響奶牛體細(xì)胞評(píng)分，這個(gè)新的基因型可用作乳房炎抗性育種的候選標(biāo)記物。王夢(mèng)琦等［23］研究發(fā)現(xiàn)，TLR1-245 G＞T與中國(guó)荷斯坦牛日產(chǎn)奶量及SCS極顯著相關(guān)（P＜0.01），TLR1-245 G＞T與奶?；寂R床乳房炎次數(shù)顯著相關(guān)（P＜0.05），TT型個(gè)體患臨床乳房炎次數(shù)顯著低于GG和GT型個(gè)體（P＜0.05），此研究結(jié)果為提高荷斯坦牛產(chǎn)奶量和控制乳中體細(xì)胞數(shù)的分子標(biāo)記選擇提供了參考。

4.2 通過(guò)篩選候選基因進(jìn)行奶牛乳房炎抗性育種

奶牛乳房炎感染機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，包括了很多的通路和基因。研究者們目前已經(jīng)篩選出很多與奶牛乳房炎相關(guān)的基因，并且對(duì)這些基因進(jìn)行了較為深入的研究，包括乳鐵蛋白（LF）基因，主要組織相容性抗原復(fù)合體（MHC）基因，ToLL樣受體家族基因，β-防御素基因，熱休克蛋白 70 基因等［24］。2015 年 Wang 等［25］通過(guò) SNP技術(shù)以及GO富集分析發(fā)現(xiàn)TRAPPC9基因和ARHGAP39基因是與奶牛乳房炎相關(guān)的候選基因。Song等［26］研究發(fā)現(xiàn)，NRG1、MST1和NAT9基因與金黃色葡萄球菌感染的亞臨床型乳房炎強(qiáng)烈相關(guān)，對(duì)乳房炎抗性育種是一個(gè)強(qiáng)有力的分子標(biāo)記。胡海川等［27］利用PCR-SSCP技術(shù)檢測(cè)了Nrampl基因exon11的多態(tài)性，得出結(jié)論可以將Nrampl基因作為與奶牛乳房炎相關(guān)的一個(gè)候選基因，也可作為奶牛乳房炎育種工作中的分子標(biāo)記物。

免疫系統(tǒng)的主要功能是防止外界細(xì)菌入侵，消除存在的感染，殺死侵入的細(xì)菌，并進(jìn)行組織修復(fù)。奶牛乳房炎的感染也涉及到奶牛的免疫反應(yīng)過(guò)程，這其中涉及到很多基因，研究者們近年來(lái)也對(duì)此做了相當(dāng)多的研究。Kadri等［28］研究發(fā)現(xiàn)，CARD6 蛋白在細(xì)胞凋亡、NF-κB活化以及炎癥反應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中起關(guān)鍵作用，另外LIFR基因具有抗炎癥功能，因此這兩個(gè)基因可以作為乳房炎抗性研究的重要候選基因。另外Sugimoto等［29］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EZL基因在奶牛感染乳房炎的組織中較高表達(dá)，所以認(rèn)為此基因是與奶牛乳房炎相關(guān)的一個(gè)候選基因。

4.3 從表觀遺傳學(xué)角度進(jìn)行奶牛乳房炎抗性育種

研究發(fā)現(xiàn)，除了傳統(tǒng)意義上的DNA遺傳信息以外，還有一些DNA序列以外的遺傳調(diào)控，即表觀遺傳調(diào)控。表觀遺傳主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾以及非編碼RNA，其中DNA甲基化研究較多。有研究表明，表觀遺傳是炎癥發(fā)生發(fā)展的主要調(diào)控機(jī)制，所以研究者就表觀遺傳在奶牛乳房炎中的調(diào)控方面做了相應(yīng)的研究。

羅國(guó)靜等［30］利用生物信息學(xué)分析以及亞硫酸氫鹽測(cè)序PCR等實(shí)驗(yàn)方法研究發(fā)現(xiàn)，COLIA2基因在不同乳腺組織中差異表達(dá)，而這很有可能與其啟動(dòng)子區(qū)CpG島轉(zhuǎn)錄因子SP1結(jié)合區(qū)域內(nèi)的第4 CpG位和第5 CpG位點(diǎn)甲基化程度差異有關(guān)系，他們還發(fā)現(xiàn)此基因在這兩個(gè)位點(diǎn)中甲基化表達(dá)程度與奶牛乳房炎有關(guān)聯(lián)。He等［3 1］研究發(fā)現(xiàn)，泌乳奶牛通過(guò)組蛋白H3調(diào)節(jié)金黃色葡萄球菌和淋巴細(xì)胞之間的相互作用，H3K27me3基因與奶牛金黃色葡萄球菌乳房炎易感性有關(guān)，此基因可以作為奶牛乳房炎的一個(gè)關(guān)鍵候選基因。

4.4 其他與奶牛乳房炎抗性育種相關(guān)的最新研究進(jìn)展

研究者通過(guò)篩選SNP位點(diǎn)、QTL定位、選擇候選基因等方法在奶牛乳房炎抗性育種方面進(jìn)行了相當(dāng)多的研究，也取得了很多的成果，近幾年，也有從其他角度進(jìn)行奶牛乳房炎育種工作的，比如Yang等［32］的研究結(jié)果表明，注射褪黑素可以降低奶牛體細(xì)胞計(jì)數(shù)從而提高牛奶的質(zhì)量，但是這其中具體的反應(yīng)機(jī)理還需要進(jìn)一步研究。Heringstad等［33］研究發(fā)現(xiàn)，奶牛乳房炎易感性與奶牛的蛋白產(chǎn)量存在拮抗關(guān)系，其中的具體作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。Franzén等［34］建立了一種從乳房炎感染到恢復(fù)的包含整個(gè)過(guò)程的模型，能夠得到從感染乳房炎到恢復(fù)的整個(gè)過(guò)程中的所有育種值，這對(duì)于乳房炎抗性育種研究是很有利的。

5 小結(jié)與展望

研究者通過(guò)努力在奶牛乳房炎防治以及抗性育種工作中取得了很多的成果，目前對(duì)于奶牛乳房炎從預(yù)防、檢測(cè)和治療以及抗性育種工作都各自有一套非常系統(tǒng)的解決方案。奶牛乳房炎的預(yù)防、檢測(cè)、治療的各種儀器、技術(shù)正朝著更加高效、專一、先進(jìn)的方向發(fā)展，未來(lái)的研究方向是力求進(jìn)一步提高這些技術(shù)的高效性和專一性。將奶牛乳房炎的預(yù)防、檢測(cè)、治療的一系列技術(shù)結(jié)合起來(lái)，提高互相之間的聯(lián)系性，從而使各個(gè)技術(shù)通過(guò)互相聯(lián)系變得更加準(zhǔn)確和高效也是亟待解決的問(wèn)題。在奶牛乳房炎抗性育種方面，研究者通過(guò)檢測(cè)SNP、篩選候選基因以及其他研究已經(jīng)取得了很多成果。下一步的目標(biāo)即是利用好這些研究結(jié)果，徹底探究奶牛乳房炎的感染以及恢復(fù)機(jī)制，及時(shí)準(zhǔn)確地找到一些與奶牛乳房炎相關(guān)的基因，并且利用這些基因進(jìn)行奶牛乳房炎抗性育種工作，早日培育出具有乳房炎抗性的奶牛群體。

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Advances in Resistance Breeding of mastitis in Dairy Cattle

Sun Qing，Chu Mingxing
（Key Laboratory of Animal Genetics，Breeding and Reproduction of Ministry of Agriculture，Institute of Animal Science，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing100193，China）

Mastitis is one of the most common disease and causes decrease of milk yield heavily in dairy cow.In this paper，the infectious mechanism，detection method and traditional treatment ways for dairy cow mastitis were introduced.The advance and prospect of mastitis resistance breeding in dairy cattle were emphatically elaborated，which would provide a reference for mastitis resistance molecular breeding.

dairy cattle；mastitis；resistance breeding

S823.2

A

2095-3887（2017）06-0052-04

10.3969/j.issn.2095-3887.2017.06.015

2017-07-17

中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院科技創(chuàng)新工程（ASTIP-IAS13）；國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題（2006BAD04A10）；北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目（6022015）

孫慶（1994-），男，碩士研究生，主要從事動(dòng)物分子育種研究。

儲(chǔ)明星，研究員，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事動(dòng)物遺傳育種研究。