李鄰峰 王楷

100050北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科（李鄰峰）；首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院皮膚科（王楷）

·專論·

慢性難治性蕁麻疹的診斷及治療策略

李鄰峰 王楷

100050北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科（李鄰峰）；首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院皮膚科（王楷）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是皮膚科常見病，多數(shù)病因不明、誘因復(fù)雜多樣，治療效果并不盡如人意。國內(nèi)外指南均推薦一種常規(guī)劑量非鎮(zhèn)靜二代抗組胺藥作為CU的一線治療，但臨床研究顯示，有10% ～ 50%的患者不能有效控制癥狀［1?3］，這些CU被學(xué)者稱為慢性難治性蕁麻疹。其中一部分即使將抗組胺藥物增加至4倍劑量，依然無效，稱為抗組胺類藥物抵抗性蕁麻疹［4?6］?，F(xiàn)對慢性難治性蕁麻疹的診斷現(xiàn)狀及治療策略進(jìn)行探討。限于篇幅，本文僅涉及成年人慢性難治性蕁麻疹。

一、診斷

雖然并不少見，但國際上尚無公認(rèn)的慢性難治性蕁麻疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)。要診斷本病，必須滿足兩個(gè)條件。首先需要符合CU的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除其他類似的疾病。使用一種常規(guī)劑量二代抗組胺藥治療2周后，療效不佳；即癥狀依然存在，每周≥3 d出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)及瘙癢，伴有或者不伴有血管神經(jīng)性水腫。根據(jù)國際蕁麻疹指南［5］：單日蕁麻疹活動(dòng)度評分＞2分，或每天評分連續(xù)7 d蕁麻疹活動(dòng)度評分總分下降＜25%，即使在服藥期間患者生活質(zhì)量也較差［4?5］。如果原使用的二代抗組胺藥物（一種）劑量增加至常規(guī)劑量的4倍，治療1～4周后，仍出現(xiàn)上述的癥狀和評分，則稱為抗組胺藥物抵抗性蕁麻疹［6］。抗組胺藥物抵抗性蕁麻疹是慢性難治性蕁麻疹的重型。

二、臨床特征

目前還不能夠單純從臨床表現(xiàn)上判定CU是否是慢性難治性蕁麻疹。研究表明，本病好發(fā)于20～60歲女性［4?5，7］，具備慢性蕁麻疹的特征性表現(xiàn)，給予一種常規(guī)劑量的二代抗組胺藥物治療后癥狀仍未明顯改善；且臨床癥狀重、風(fēng)團(tuán)數(shù)量多、發(fā)作頻繁，風(fēng)團(tuán)持續(xù)時(shí)間長、癥狀評分高?；颊呷粘Ｉ钯|(zhì)量明顯降低。病程多數(shù)＞2年［5］。40%的患者伴發(fā)可誘導(dǎo)性蕁麻疹，其中以皮膚劃痕癥最常見［5］；合并血管神經(jīng)性水腫者占7%～40%［5］。容易伴發(fā)哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、甲狀腺疾病、高血壓、胃炎等疾?。?，8］。

三、實(shí)驗(yàn)室研究現(xiàn)狀

1.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：國際最新指南不推薦對CU進(jìn)行大規(guī)模實(shí)驗(yàn)室檢查。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測只推薦血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白檢測［6］。研究顯示，抗組胺藥物抵抗患者易出現(xiàn)外周血嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量減少，平均血小板體積增大，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，C反應(yīng)蛋白及血清補(bǔ)體C3、C5a水平升高［9］。而紅細(xì)胞沉降率、血清抗溶血性鏈菌O、類風(fēng)濕因子水平與抗組胺藥物治療效果無關(guān)。也無尿糞常規(guī)、血糖、血脂、腎功能異常的報(bào)道。

研究發(fā)現(xiàn)，在CU的發(fā)作期，患者外周血嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目降低，但在風(fēng)團(tuán)及正常皮膚中可以檢測到嗜堿性粒細(xì)胞。到疾病緩解期外周血嗜堿性粒細(xì)胞則恢復(fù)正常。研究也發(fā)現(xiàn)，嗜堿性粒細(xì)胞可以抑制抗IgE抗體引起的IgE受體介導(dǎo)的組胺釋放［5］，因此，外周血嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目的降低可能與自身免疫性抗IgE抗體有關(guān)，可以作為自身免疫性蕁麻疹的標(biāo)志之一，值得深入研究。血清補(bǔ)體C3、C5a水平升高的原因和意義尚不明確。與瘙癢及變態(tài)反應(yīng)遲發(fā)相明顯相關(guān)的外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目在難治性蕁麻疹中未發(fā)現(xiàn)異常。

2.變態(tài)反應(yīng)相關(guān)檢測：CU患者血清總IgE水平升高，血清變應(yīng)原特異性IgE陽性率也增高，但與疾病嚴(yán)重程度無相關(guān)性。與抗組胺藥物的療效也無明顯關(guān)聯(lián)［8］。由于真正由變態(tài)反應(yīng)引起的CU很少，因此，對于每日發(fā)作或幾乎每日發(fā)作的CU不推薦過敏原檢測［6］。對于間斷性發(fā)作的患者，過敏原檢測的意義更大。變態(tài)反應(yīng)在慢性難治性蕁麻疹發(fā)病中的作用尚缺乏研究。與慢性難治性蕁麻疹關(guān)系更大的可能是假性變態(tài)反應(yīng)。觀察過敏原是否與蕁麻疹發(fā)病有關(guān)最好的辦法是可疑變應(yīng)原（過敏原檢測陽性或者病史懷疑）回避試驗(yàn)。一般由速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)引起的蕁麻疹，在停止暴露于可疑過敏原后24～48 h，蕁麻疹的癥狀即會(huì)消失。而由假性變態(tài)反應(yīng)原引起的蕁麻疹，則需要連續(xù)停止暴露可疑物質(zhì)3周左右，蕁麻疹癥狀才會(huì)消失。因此，對于懷疑由食物引起的假性變態(tài)反應(yīng)性蕁麻疹，應(yīng)該食用無可疑假性變態(tài)反應(yīng)性食物3周。診斷食物過敏的金標(biāo)準(zhǔn)依然是雙盲、安慰劑對照的口服激發(fā)試驗(yàn)。

3.可疑感染檢測：國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究顯示，CU患者中慢性胃炎、慢性乙型肝炎、扁桃體炎、中耳炎、尿道炎、陰道炎的發(fā)病率低，甚至低于一般人群［10］，提示相關(guān)感染可能不是CU患者首先開展的檢查。國外報(bào)道CU與牙部感染、幽門螺旋桿菌感染等相關(guān)［11］。清除感染可以使部分患者受益。Magen等對46例抗組胺治療抵抗的CU患者進(jìn)行C13呼氣試驗(yàn)檢測，結(jié)果29例（63%）陽性，其中18例陽性患者服藥清除幽門螺旋桿菌，16周后UAS評分顯著降低，28周后5例（27.8%）癥狀完全緩解，而11例陽性患者未治療癥狀無緩解。也有學(xué)者認(rèn)為，清除幽門螺旋桿菌對CU癥狀改善無作用。對于可疑感染，尤其是幽門螺旋桿菌感染的篩查是國際最新指南推薦的擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目之一［6］，對于難治性蕁麻疹，建議進(jìn)行可疑感染的篩查。

4.自身免疫檢測：Grattan 等［12］最早發(fā)現(xiàn)部分CU患者血清內(nèi)存在針對IgE及IgE Fc受體的自身抗體，將這些CU稱為自身免疫性蕁麻疹，并開發(fā)了檢測試劑盒。在最新國內(nèi)外蕁麻疹診治指南中，雖然不再提自身免疫性蕁麻疹，但均推薦進(jìn)行自身免疫學(xué)檢測?？笽gE及抗IgE Fc∈R1α自身抗體與CU病程、癥狀相關(guān)性尚不明確。張杰等［13］研究顯示，常規(guī)劑量抗組胺藥物治療有效的CU患者的血清抗Fc∈R1α抗體滴度低于無效者，抗Fc∈R1α抗體滴度高的患者可能對常規(guī)抗組胺藥治療抵抗。

自 體血清 試驗(yàn)（autologous serum skin test，ASST）是唯一可以廣泛應(yīng)用的自身免疫檢測試驗(yàn)。陽性結(jié)果表示血清中有功能性自身抗體和組胺釋放因子。本試驗(yàn)特異性并不強(qiáng)，40%～45%的正常人也可以出現(xiàn)陽性反應(yīng)［6］。ASST在CU患者中的陽性率為4.1%～76.5%，在抗組胺藥物抵抗性蕁麻疹患者中的陽性率為74%，高于抗組胺藥物有效的CU患者及健康人［8］。一些研究認(rèn)為，ASST陽性的患者需要更多的抗組胺藥，但也有相反意見［7］。使用自體血清激發(fā)的體外嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放試驗(yàn)可能特異性更好，值得進(jìn)一步研究［6］。

其他自身抗體如，血清抗核抗體及甲狀腺自身抗體如抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過氧化物酶抗體，在CU患者中的陽性率分別為10%～14%及15%～25%。這些抗體陽性的患者易出現(xiàn)抗組胺藥物抵抗。ASST陽性的CU患者，如果血清中又檢測出抗甲狀腺抗體，對常規(guī)劑量一種抗組胺藥物的治療也往往無效。也有些學(xué)者認(rèn)為抗甲狀腺抗體陽性多為伴隨現(xiàn)象，與藥物反應(yīng)無關(guān)。國際最新蕁麻疹指南推薦蕁麻疹進(jìn)一步檢查項(xiàng)目包括甲狀腺自身抗體及甲狀腺功能的檢測?？贵w陽性者提示存在自身免疫性蕁麻疹，治療往往效果差，而甲狀腺功能低下者可行甲狀腺素治療［6］。

5.凝血及纖溶系統(tǒng)：CU患者外周血凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血酶時(shí)間正常。有報(bào)道凝血酶原激活片段F1+2、D二聚體、凝血因子Ⅶ、凝血酶?抗凝血酶復(fù)合物、纖維蛋白原及降解產(chǎn)物及可溶性的纖維蛋白單體復(fù)合物水平較正常人群顯著升高，并與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。其中D二聚體水平增高的CU患者臨床癥狀更為嚴(yán)重，對抗組胺藥反應(yīng)性差［14］。

6.腫瘤篩查：CU與腫瘤沒有明顯關(guān)聯(lián)，因此，無論是否是難治性蕁麻疹，均不推薦進(jìn)行腫瘤篩查。但是對于有可疑腫瘤存在的患者，比如短期內(nèi)體重明顯下降者，可以篩查腫瘤［6］。

7.組織病理學(xué)：皮膚活檢的主要目的是鑒別蕁麻疹性血管炎，否則不需要進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。研究也發(fā)現(xiàn)，有些蕁麻疹組織病理學(xué)檢查可以見到明顯的淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞或者嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，這些情況單純抗組胺治療往往效果較差。

8.其他：Kim等［7］研究發(fā)現(xiàn)，血清Clusterin 蛋白水平可用于早期判定慢性蕁麻疹患者是否對抗組胺藥物有效。當(dāng)血清Clusterin水平＜202 μg/ml，ASST陰性時(shí)，92.3%患者對抗組胺藥無效。

四、治療策略

國外指南推薦CU的一線治療是常規(guī)劑量一種二代抗組胺藥物治療，對于一線治療無效的慢性難治性蕁麻疹，首選的二線治療方案是增加抗組胺藥物的劑量［6］。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抗組胺藥物增加劑量到2或3倍時(shí)，癥狀緩解率明顯提高。增加至4倍時(shí)將近75%的CU患者可以控制癥狀。目前已證實(shí)用到4倍劑量有效的二代抗組胺藥物有西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、比拉斯汀及盧帕他定［6］。最近，Guillén?Aguinaga等［15］對CU患者抗組胺藥物劑量增加至4倍的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，劑量增加可以明顯改善瘙癢，但對風(fēng)團(tuán)數(shù)量依然沒有有效的控制。

根據(jù)我國的國情，國內(nèi)指南［16］建議常規(guī)劑量二代抗組胺藥物使用1～2周后不能有效控制癥狀時(shí)，二線治療可以有以下多種選擇：①更換品種或增加2～4倍劑量；②聯(lián)合第一代抗組胺藥；③聯(lián)合第二代抗組胺藥；④聯(lián)合抗白三烯藥物，特別是對于非甾體抗炎藥誘導(dǎo)的蕁麻疹。其中更換品種存在著再次治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，一旦更換品種后依然無效，患者肯定不會(huì)滿意。而由于當(dāng)前醫(yī)患關(guān)系的影響及醫(yī)療保險(xiǎn)政策的要求，超出藥品說明書劑量用藥也存在一定困難，因此建議首選2～4種抗組胺藥物聯(lián)合治療?？紤]到長期用藥對患者學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力的影響，最好聯(lián)合使用第二代抗組胺類藥物。聯(lián)合臨床上患者沒有使用過的抗組胺藥比聯(lián)合患者使用過的抗組胺藥物可以提高患者的依從性，因此會(huì)提高療效。也可以聯(lián)合白三烯拮抗劑。國外有報(bào)告［17］，白三烯拮抗劑孟魯司特聯(lián)合西替利嗪及法莫替丁治療難治性蕁麻疹可將有效率提高至66.7%。療程同樣以3個(gè)月為1個(gè)療程。在癥狀完全控制的情況下，可以逐漸減少劑量或者品種，比如3種藥物聯(lián)合，改為兩種聯(lián)合再逐步遞減用藥種類；每日給藥改為隔日給藥，然后隔兩日給藥等，緩慢減量直至停藥。阿伐斯汀每日3次給藥，減量時(shí)可能更容易讓患者接受。

上述治療無效的患者，需要三線藥物治療［6，16］。研究顯示，糖皮質(zhì)激素能控制50%抗組胺藥物治療無效的CU，然而減量或停藥后大部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。國際指南推薦劑量為潑尼松20～50 mg/d，短期使用，癥狀控制后即停藥，療程不超過10 d［6］。為保證療效，建議起始潑尼松0.5 ～ 1.0 mg·kg?1·d?1。環(huán)孢素可完全或基本控制約2/3的抗組胺藥抵抗性CU的癥狀。劑量3～5 mg·kg?1·d?1，分2 ～ 3次口服。奧馬珠單抗對慢性抗組胺藥物抵抗性CU有肯定療效。劑量為150 mg或300 mg，每隔4周皮下注射，有效率可達(dá)75%以上，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。其他如甲狀腺素、抗凝劑、柳氮磺胺嘧啶、甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、咪唑立賓、他克莫司、IVIG、血漿置換均有成功治療難治及抵抗性蕁麻疹的案例，但都為個(gè)案報(bào)道，缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)，僅在特殊的病例慎重使用。

五、結(jié)語

慢性難治性蕁麻疹并不少見，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，尚無明確的生物學(xué)標(biāo)記物或臨床特征可以協(xié)助早期診斷。建議：①開展多中心大樣本前瞻性研究，明確臨床中常見第二代抗組胺藥物治療CU的有效率，以篩選出更高效、安全的第二代抗組胺藥，提高臨床一線治療的有效率；②加強(qiáng)慢性難治性蕁麻疹的臨床及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查特征研究，尋找與慢性難治性蕁麻疹有關(guān)的臨床癥狀及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查特征，比如驗(yàn)證外周血嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的CU是否一定是慢性難治性蕁麻疹；③明確變態(tài)反應(yīng)、假性變態(tài)反應(yīng)、感染及自身免疫在慢性難治性蕁麻疹發(fā)病中的比重及檢測意義；④加強(qiáng)慢性難治性蕁麻疹生物標(biāo)記物的研究；⑤治療方面，除了國際推薦的抗組胺藥劑量增加至4倍外，聯(lián)合治療似乎更加符合我國現(xiàn)狀，需要進(jìn)一步加強(qiáng)研究。

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李鄰峰，Email：zoonli@sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.01.001

2016?08?12）

（本文編輯：吳曉初）