朱漢華綜述,李浪審校

冠狀動脈易損斑塊的炎癥標志物的研究進展

朱漢華綜述,李浪審校

冠狀動脈易損斑塊定義為具有血栓形成傾向、極有可能快速進展成罪犯斑塊的冠狀動脈粥樣硬化斑塊，穩(wěn)定斑塊常無臨床癥狀或者僅出現(xiàn)穩(wěn)定性心絞痛，從穩(wěn)定斑塊進展為易損斑塊，常常是炎癥反應的結(jié)果。因此，在易損斑塊出現(xiàn)急性心血管事件之前，循環(huán)中能找到可靠識別易損斑塊的炎癥標記物就顯得非常重要，目前臨床與基礎(chǔ)研究中，發(fā)現(xiàn)許多炎癥標志物可提供易損斑塊的診斷及預后價值。本文就冠狀動脈易損斑塊的炎癥標記物最新研究進展作一綜述。

綜述;炎癥;生物學標記;急性冠狀動脈綜合征

冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或內(nèi)膜侵蝕繼發(fā)血栓形成導致冠狀動脈部分或者完全阻塞，是急性冠狀動脈綜合征的重要病理基礎(chǔ)。易損斑塊的定義為具有血栓形成傾向、極有可能快速進展成罪犯斑塊的冠狀動脈粥樣硬化斑塊。其病理學特征為薄纖維帽，大的壞死脂質(zhì)核伴豐富的炎癥細胞和少量平滑肌細胞，斑點狀鈣化以及正性重構(gòu)[1]。目前許多侵入性與非侵入性檢查已經(jīng)可以影像學識別易損斑塊，檢查技術(shù)包括：冠狀動脈造影、冠狀動脈內(nèi)血管超聲（IVUS）、血管內(nèi)超聲彈性圖、血管鏡、近紅外線分光鏡、光學相干斷層顯像（OCT）、斑塊溫度記錄圖、斑塊pH測量法、對比劑增強的磁共振顯像、氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描、多層和多排螺旋CT等技術(shù)。斑塊中炎癥反應導致斑塊纖維帽中膠原降解以及通過加速平滑肌細胞死亡而抑制膠原合成，最終使得斑塊的纖維帽變薄、自發(fā)或者由于血流動力學異常導致斑塊破裂；斑塊內(nèi)炎癥細胞死亡，尤其是富含脂質(zhì)的泡沫細胞死亡，也進一步促進斑塊內(nèi)壞死核擴大；斑塊內(nèi)新生血管破裂，導致斑塊內(nèi)出血、體積急劇擴大，最終誘發(fā)急性血栓形成，導致急性冠狀動脈綜合征。這些病理生理過程，炎癥反應均起著極其重要的作用[2]。

1 易損斑塊概念及常見影像學檢測手段

目前已明確高度懷疑為易損斑塊的組織學亞型有3種:（1）薄帽纖維粥樣硬化（即有較大的脂質(zhì)核心、薄纖維帽和富含巨噬細胞的斑塊）;（2）富含糖蛋白基質(zhì)或炎癥導致內(nèi)皮受侵蝕和血栓形成;（3）鈣化結(jié)節(jié)斑塊。易損斑塊檢測常用手段是IVUS、OCT，IVUS具有良好的冠狀動脈血管穿透性,能夠提供血管壁詳細結(jié)構(gòu)圖像,IVUS所檢出的易損斑塊特征為：①薄的纖維帽<65 mm、大的脂質(zhì)核心＞1 mm2；②偏心分布的低回聲脂質(zhì)斑塊；③斑塊內(nèi)低回聲區(qū)占斑塊面積>20%；④斑塊分布處的血管面積較大，管腔面積狹窄率明顯增加，呈現(xiàn)出明顯的正性重構(gòu)；⑤表淺型鈣化、點狀鈣化。OCT 分辨率是 IVUS 的 10 倍，可達到 10 μm，接近于組織病理學，對于發(fā)現(xiàn)薄纖維帽斑塊（TCFA ）具有非常高的檢測價值，對于檢測脂質(zhì)核心、鈣化和巨噬細胞浸潤與病理結(jié)果高度相關(guān)，敏感性與特異性均在 90%以上，尚可對斑塊內(nèi)巨噬細胞的含量進行定量分析，同時可以分辨出斑塊內(nèi)的微血管及膽固醇結(jié)晶等成分、能夠發(fā)現(xiàn)斑塊破裂及血栓形成[3]。

2 易損斑塊的炎癥標記物檢測

一系列炎癥因子參與易損斑塊的形成過程。當存在血管內(nèi)或血管外源的氧化應激和感染等促炎危險因素時,機體即在白細胞介素（IL）-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等促炎因子作用下,通過信使細胞因子IL-6誘導肝細胞產(chǎn)生C反應蛋白（CRP）等,觸發(fā)急性炎癥反應,使大量的白細胞、單核細胞浸潤在斑塊局部,激活為巨噬細胞,分泌基質(zhì)金屬蛋白酶,如基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）等,降解細胞外基質(zhì),使斑塊的纖維帽變薄,斑塊不穩(wěn)定,導致斑塊破裂和繼發(fā)血栓形成。此外內(nèi)皮黏附分子活化,如細胞間黏附因子-1（ICAM-1）和E-選擇素,也能促進單核細胞以及白細胞滲出到血管外間隙中，斑塊內(nèi)的炎癥還能刺激血管生長,引起斑塊出血[2,4]。

2.1 CRP：CRP是目前研究得最為廣泛的炎癥標記物，可以作為心血管不良事件的預測因子，無論在健康人群、還是穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動脈綜合征患者中。主要由肝細胞合成，也有少部分由斑塊內(nèi)巨噬細胞、平滑肌細胞合成[4]。易損斑塊動物實驗亦證實在斑塊中表達hs-CRP[5]。Kaptoge等[6]在一個入選246 669病例的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，對于經(jīng)傳統(tǒng)心血管危險因素預測有中等心血管風險的患者，如果增加對升高的CRP或者纖維蛋白原控制，其10年心血管風險會明顯下降。Kohei等通過OCT檢測出具有易損斑塊特征的薄纖維帽患者，循環(huán)血液中hs-CRP顯著升高[7，8]。PROSPECT 亞組隨訪研究也證實急性冠狀動脈綜合征患者CRP水平越高，其非罪犯血管病變出現(xiàn)主要心臟不良事件也顯著升高，提示CRP與冠狀動脈斑塊的易損性有關(guān)[9]。國內(nèi)張靜等[10]也經(jīng)iMAP- 血管內(nèi)超聲證實，hs-CRP 與急性冠狀動脈綜合征患者易損斑塊有良好的相關(guān)性，可作為預測易損斑塊的炎性標志物。

2.2 IL-6：IL-6是一個促炎癥因子，在冠狀動脈斑塊中可見，在急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛中明顯升高，但與梗死面積無明顯相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛程度越嚴重，其血液中IL-6濃度越高，表明IL-6可能與易損斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)[4]。最近Kohei等[8]研究發(fā)現(xiàn)存在OCT檢測到的冠狀動脈易損斑塊的患者，其外周血中IL-6水平顯著升高，其敏感性與特異性均超過CRP。

2.3 IL-18：IL-18主要由巨噬細胞分泌，可誘導T淋巴細胞激活，其分泌的γ干擾素能幾乎完全抑制膠原纖維合成并影響膠原組織的維持和修復，促進斑塊不穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)在人體動脈粥樣硬化斑塊中富含巨噬細胞的斑塊處存在IL-18。Imanishi等[11]研究證實在外周血中急性冠狀動脈綜合征患者較穩(wěn)定型冠心病或者對照組顯著升高，且發(fā)現(xiàn)IL-18水平與近期心肌梗死相關(guān)，IL-18也是獨立的冠心病死亡預測因子。

2.4 脂蛋白磷脂酶 A2（Lp-PLA2）：Lp-PLA2同時具備抗動脈粥樣硬化和促動脈粥樣硬化的兩種作用。其中血漿中的Lp-PLA2升高是冠心病的獨立危險因子，Lp-PLA2能夠降解低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）中的氧化磷脂，導致單核-巨噬細細胞介導的炎癥反應增強，引起氧化應激反應和內(nèi)皮損傷。歐洲心血管病預防指南支持將Lp-PLA2作為一種動脈粥樣硬化斑塊破裂與血栓形成事件的高度一致性及精確性的獨立炎癥因子。然而最近Mullard等發(fā)現(xiàn)darapladib , 一種 Lp-PLA2抑制劑，在大規(guī)模隨機臨床研究中， 并沒有使穩(wěn)定冠心病獲益。這些結(jié)果使Lp-PLA2作為一種易損斑塊的炎癥標記物存疑，有待針對易損斑塊進行大規(guī)模臨床研究來明確[12，13]。

2.5 PAPP-A：PAPP-A是一種鋅離子結(jié)合的基質(zhì)金屬結(jié)合蛋白,可誘導促生長因子IGF-1活化，促進斑塊內(nèi)炎癥進展及脂質(zhì)吸收，進而引發(fā)斑塊不穩(wěn)定。病理研究發(fā)現(xiàn)其主要在破裂及侵蝕斑塊區(qū)域表達，一些臨床研究證實在不穩(wěn)定性心絞痛中PAPP-A 含量升高水平與心血管事件（死亡、心肌梗死、再次血運重建）發(fā)生有顯著正相關(guān)[14]。Hájek等[15]發(fā)現(xiàn)PAPP-A具有診斷急性冠狀動脈綜合征的較高陽性預測值。一些研究亦證實在急性心肌梗死患者中，PAPP-A含量顯著升高，且持續(xù)時間較短[16]。

2.6 MMP-9：MMP-9主要在巨噬細胞表達，可以降解斑塊中纖維帽的細胞外基質(zhì)，使粥樣斑塊的纖維帽變薄，形成易損斑塊。有研究通過檢測冠狀動脈內(nèi)膜切除術(shù)后的標本發(fā)現(xiàn)MMP-9存在冠狀動脈斑塊中，在頸動脈易損斑塊模型中，發(fā)現(xiàn)斑塊中MMP-9含量顯著升高[17]。急性冠狀動脈綜合征患者血漿中MMP-9水平顯著超過穩(wěn)定性心絞痛患者。Blankenberg 等發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中MMP-9水平可以作為冠心病患者心血管死亡的預測因子[18，19]。

2.7 microRNA：microRNA是來源于內(nèi)源性染色體的非編碼單鏈短序列RNA，對基因進行轉(zhuǎn)錄后的表達調(diào)控，調(diào)節(jié)多種炎癥因子。在急性心肌梗死患者外周血中可以檢測到。其中miR-155被認為是未來預測冠心病預后的很有希望的預測因子[20，21]。Leistner等[22]發(fā)現(xiàn)在具有經(jīng)OCT證實的冠狀動脈易損斑塊冠心病患者中，循環(huán)中microRNA（miR-126-3p、miR-145-5p、miR-155-5p、 miR-29b-3p ）水平顯著升高。

2.8 髓過氧化物酶（MPO）：MPO是白細胞（主要是中性粒細胞）來源的蛋白酶，其可活化基質(zhì)金屬蛋白酶，抑制金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP），從而促進粥樣斑塊的纖維帽變薄，形成易損斑塊。已有研究證實，在許多胸痛患者中，入院時測定的MPO濃度可獨立預測入院后急性心肌梗死的發(fā)生。尤其在急性冠狀動脈綜合征中表達超過穩(wěn)定性心絞痛，其血漿中水平可以獨立預測致死性心血管事件的發(fā)生。然而其臨床應用還待大規(guī)模臨床研究證實[4,23]。

2.9 CD40/CD40L：CD40，TNF家族成員，也是免疫系統(tǒng)中抗原遞呈細胞的刺激性受體，通過與CD40L結(jié)合，誘導炎癥進展。最近在動脈易損斑塊的實驗中發(fā)現(xiàn)sCD40L血漿水平明顯升高[8]。在急性冠狀動脈綜合征循環(huán)血液中顯著升高，與斑塊不穩(wěn)定相關(guān)。在CAPTURE研究中發(fā)現(xiàn)，sCD40L的升高與6個月的死亡或者非致死性心肌梗死相關(guān)，可以作一個獨立的心血管預后因子[24，25]。

2.10 穿透素-3 （Pentraxin-3）：Pentraxin-3是一種炎癥急性反應蛋白，與CRP同屬Pentraxin家族，由巨噬細胞、血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞分泌的一種組織原形長鏈穿透素分子。在動物及人體粥樣斑塊中，Pentraxin-3明顯表達[5]。在人體中是動脈粥樣硬化的標志物，在不穩(wěn)定性心絞痛中，其診斷價值超過TNI[26]。在急性ST段抬高型心肌梗死中，Pentraxin-3可以作為預測3個月心血管死亡的標記物[27]。最近通過IVUS檢測冠狀動脈易損斑塊，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中Pentraxin-3水平是冠狀動脈易損斑塊中薄纖維帽的重要預測因子[28]。

3 結(jié)束語

冠狀動脈粥樣硬化斑塊從穩(wěn)定斑塊變?yōu)橐讚p斑塊，最終導致急性冠狀動脈綜合征，炎癥反應在其中起著重要作用。這個過程包含著多種細胞介質(zhì)、炎癥因子的相互作用，許多炎癥因子出現(xiàn)在循環(huán)血液中，因此可以通過檢測這些生物標志物來區(qū)分疾病的不同時期。本文概述了十種炎癥標記物在冠狀動脈易損斑塊內(nèi)表達、對易損斑塊的預測價值以及對斑塊破裂引發(fā)急性心血管事件的預測價值，然而目前臨床研究尚未達成一致意見，許多炎癥因子研究的樣本較少，未來需要更多大量臨床實踐來證實。而且，這些炎癥因子的檢測閾值、樣本檢測的條件均需要進一步標準化。畢竟，尋找簡單方便、無創(chuàng)、準確率非常高的預測冠狀動脈易損斑塊的炎癥標記物，對于及時干預易損斑塊、最終減少急性心血管事件具有重要意義。

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2016-09-25)

(編輯:汪碧蓉)

廣西醫(yī)療衛(wèi)生重點科研課題（重2011020）

541002 桂林市，廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院 心內(nèi)科（朱漢華）；廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科（李浪）

朱漢華 副主任醫(yī)師 博士研究生 主要從事冠心病介入治療及其防治 Email：sdx0214@163.com 通訊作者：李浪 Email:drlilang@163.com

R541

A

1000-3614（2017）05-0518-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.023