李 云，戴 岳，夏玉鳳

（中國藥科大學中藥學院，江蘇南京 210009）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種直結腸慢性、非特異性的炎癥性疾病，其臨床癥狀有表層黏膜炎癥、直腸出血和腹瀉腹痛等［1］，反復發(fā)作可發(fā)展為結腸癌，被世界衛(wèi)生組織列為難治病之一。UC多發(fā)于歐美國家，但近年來，由于飲食結構和生活環(huán)境等的改變，在我國發(fā)病率也明顯增高，但發(fā)病機制尚未明確［1-2］。

代謝物是生理過程的綜合產物，代謝表型可反映機體的生命狀態(tài)。代謝組學技術通過定性定量分析內源性物質的實時變化來體現機體對生理刺激或基因修飾的應答。和其他組學相比，其檢測的物質種類相對較少，卻能放大基因和蛋白質水平上的微小差異；同時有效減少不表達基因和無活性蛋白質的干擾，準確性更高。因此，近20年來代謝組學發(fā)展迅速。

人體是宿主和微生物共同組成的超級生物體［3］，腸道菌群參與人體的吸收、代謝、免疫、防御并維持腸道穩(wěn)定［4］。但長期以來，由于種類和數量眾多，相互關系錯綜復雜并缺少高效便捷的分析方法，腸道菌群對于維持人體平衡的重要作用一直被低估。腸道菌群除了通過自身形成黏膜屏障、多信號通路調節(jié)來維持腸道穩(wěn)態(tài)，宿主與腸道菌群的共代謝產物也是一種主要調節(jié)方式［5］。腸道菌群參與宿主代謝，產生大量小分子物質和激素，代謝物進入到宿主體內參與機體循環(huán)并影響宿主穩(wěn)態(tài)，如腸道菌群產生的鞭毛蛋白和脂多糖通過核因子白細胞介素3（nuclear factor interleukin-3）和生物鐘調節(jié)人體脂肪代謝［6］，因此腸道菌群既是代謝參與者又是調節(jié)者。代謝物的變化也可預示著腸道菌群的異常，如尿液中有機酸含量上升提示腸道中艱難梭菌（Clostridium difficile）、普拉氏梭桿菌（Faecali?bacterium prausnitzii）、雙歧桿菌屬（Bifidobacteriumspp.）、罕見小球菌屬（Subdoligranulumspp.）和乳桿菌屬（Lactobacillusspp.）菌群過度生長［7-8］。

代謝組學技術和微生物研究技術的發(fā)展為深入研究宿主代謝和腸道菌群變化提供了強有力的工具。本文以UC為出發(fā)點，重點綜述宿主代謝物水平和腸道菌群的變化及其共變化。

1 內源性代謝物的變化

目前，UC的研究多從單一因素入手，忽視了各種因素交互影響的共同作用結果，缺乏整體性。代謝組學系統(tǒng)性、全面性的研究特點彌補了這一缺陷，在UC生物標志物篩選、發(fā)病機制探究以及藥物療效評價方面有獨特優(yōu)勢。

1.1 氨基酸

氨基酸及其代謝物約占機體組成20%，對于維持機體穩(wěn)態(tài)具有重要意義。UC患者的糞、尿、血漿、血清和結腸組織中均存在氨基酸代謝異常［9］。Marchesi等［10］使用核磁共振第一次繪制了UC患者糞便代謝譜，與正常對照相比，賴氨酸和谷氨酸含量升高；Bjerrum等［11］發(fā)現，UC患者糞便中亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸和賴氨酸上升；超高效液相色譜-串聯質譜（ultra performonce liquid chromatographytandem mass，UPLC-MS）檢測發(fā)現，6～17歲UC患者的糞便中精氨酸、甘氨酸、色氨酸、丙氨酸、瓜氨酸、絲氨酸、尿氨酸和丙氨酸含量均上升［12］。靶向代謝組學中發(fā)現，UC患者的血漿氨基酸譜發(fā)生了改變，使用氨基酸指數技術的多變量指數（multivariate index using“AminoIndexTMtechnology”，MIAI）可有效區(qū)分UC患者與正常對照者，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）達到89%，表明MIAI的診斷價值較高；其中組氨酸和色氨酸顯著下降，且二者含量越低，病情越嚴重［13］；核磁共振分析血清發(fā)現纈氨酸、谷氨酸和甘氨酸降低，苯丙氨酸升高［14-15］。

糞便與腸道充分接觸，糞便中內源性代謝物能直觀地反映腸道信息。UC患者糞便中氨基酸含量總體上升，普遍認為腸道黏膜受損導致氨基酸的吸收減少是主要原因；也有學者提出，機體通過分解蛋白質來修復受損的黏膜，引起氨基酸積聚［16］，蛋白質代謝產物苯乙烯在UC患者體內顯著上升且與UC嚴重程度密切相關也證實了這一點［16］。

血漿和血清攜帶機體各部分代謝的綜合信息，也是代謝組學研究常用的檢測樣本。與糞便樣品相反，UC患者血漿和血清中氨基酸含量大都下降，如組氨酸、色氨酸、纈氨酸、谷氨酸和甘氨酸。色氨酸具有免疫調節(jié)作用，吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）是色氨酸沿犬尿氨酸途徑代謝分解的限速酶，蛋白質組學和基因組學研究發(fā)現，炎癥狀態(tài)下IDO增加，從而導致色氨酸消耗增加［17］。近來有研究認為，甘氨酸具有抗炎和免疫調節(jié)作用，其機制可能與門控氯離子通道有關［18］。由此可知，具有抗炎作用的色氨酸和甘氨酸含量的下降可能是UC患者產生炎癥的原因之一。

1.2 能量代謝相關物質

炎癥是一個高耗能過程，機體需要充足的能量來維持生理功能的正常行使［19］。因此，UC狀態(tài)下能量需求顯著增加。尿液中三羧酸循環(huán)（tricarboxylic acid cycle，TCA）中間體檸檬酸下降［20］；血清中乳酸和葡萄糖下降，丙酮酸上升［14］；活動期患者血清中丙酮、乙酰乙酸和β-羥丁酸含量顯著高于緩解期患者［21］。大量參與能量代謝的物質發(fā)生了改變，充分表明UC狀態(tài)下能量代謝異常。

有氧氧化是糖氧化的主要方式，為機體提供大部分的能量，包括糖酵解途徑和TCA。丙酮酸是糖酵解途徑的產物，在無氧條件下生成乳酸，有氧條件下轉變?yōu)橐阴］o酶A參與TCA，同時丙酮酸也是聯系糖、蛋白質和脂質3大代謝物的重要樞紐。在UC狀態(tài)下，丙酮酸含量上升，而上游葡萄糖、下游乳酸、TCA中間體檸檬酸均下降，表明機體糖代謝增加除產生更多能量之外，還動員氨基酸與脂質轉變?yōu)楸釣闄C體供能。丙酮、乙酰乙酸和β-羥丁酸統(tǒng)稱為酮體，在長期饑餓和糖供給不足時會代替葡萄糖參與供能。

1.3 脂質

脂肪酸在UC患者糞便中具有明顯的變化，包括短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA，如乙酸、丙酸和丁酸）［10-11］和中鏈脂肪酸（戊酸、己酸、庚酸、辛酸和壬酸）的顯著下降［16］。脂肪酸通過β-氧化參與供能，丁酸氧化可為結腸細胞提供60%能量，再次提示UC狀態(tài)下能量代謝異常。SCFA通過腫瘤壞死因子α、NF-κB通路以及活化G蛋白偶聯受體41（G protein receptor 41，GPR41）和GPR43以發(fā)揮抗炎作用，炎癥引起的SCFA下降會使得炎癥持續(xù)［11］。中鏈脂肪酸可激活過氧化物酶體增殖物激活受體以發(fā)揮抗炎作用［16］。

甲胺、三甲胺和氧化三甲胺是膽堿在胃腸道菌群作用下的產物，其減少表明膽堿代謝受到擾動［10］。膽堿是組成細胞膜的重要成分，是維持細胞膜完整的關鍵，UC患者糞便中膽堿上升［12］，膽堿代謝產物甘油磷酰膽堿下降［14］，表明UC患者腸道細胞膜完整性改變，炎癥可能導致腸黏膜受損。低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和極低密度脂蛋白（very low densit lipoprotein，VLDL）是肝脂肪代謝的產物，二者在血清中含量下降是炎癥增加磷脂酶A2活性、促進LDL和VLDL中磷脂質水解、同時促炎因子抑制水解甘油三酯的脂肪酶表達而引起的［18］。

2 腸道菌群的變化

以16S rRNA為基礎的分子生物學方法的發(fā)展打開了研究腸道微生物的新大門，腸道菌群在健康與疾病中的作用也成為研究熱點。研究表明，腸道菌群及其代謝物可激活腸黏膜免疫系統(tǒng)，導致UC遺傳易感人群腸黏膜免疫功能紊亂，引起UC［22］。腸道菌群失調是UC的顯著特征，二者的因果與先后關系一直是難以解開的科學問題。

2.1 腸道菌群多樣性降低

UC狀態(tài)下腸道菌群失調的典型表現是腸道菌多樣性降低。熒光PCR分析發(fā)現，UC患者糞便總細菌菌落減少［23］；應用腸桿菌基因間重復序列（enterobacterial repetitive intergenic consensus-PCR，ERIC-PCR）建立腸道菌DNA指紋圖譜發(fā)現，UC患者腸道菌群多樣性和豐富度顯著降低［24］；變性梯度凝膠電泳（denaturing gradient gel electrophoresis，DGGE）分析發(fā)現，UC患者糞便腸道菌多樣性顯著降低［25］；在宏基因組研究中，患者糞便樣本細菌種群多樣性指數降低，提示UC狀態(tài)下腸道菌群的豐富度不足；主坐標分析（principal coordinate analysis，PCoA）可見，UC患者樣本聚集，且與正常人樣本明顯分開，可見患者腸道菌群的組成結構相似，差異較小，且與正常人明顯不同［26］。

健康的腸道菌群始終處于平衡狀態(tài)，物種多樣性是衡量腸道健康的重要指標。物種多樣對外來微生物有更強大的耐受力，同時功能相似的物種可及時補償另一物種的異常所導致的功能變化。UC狀態(tài)下腸道菌群的多樣性和豐富度明顯降低，充分說明UC狀態(tài)下腸道抵御環(huán)境變化的能力減弱［27］。

腸道炎癥也是導致腸道菌群多樣性降低的原因之一。研究表明，慢性炎癥通過增加血流量、釋放活性氧類等來提高腸道內氧濃度［28］，而腸道內微生物主要為厭氧菌，因此厭氧菌生長會受到抑制。

2.2 厚壁菌門細菌減少

厚壁菌門（Firmicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）細菌占人體腸道菌群的90%，大量研究表明，UC狀態(tài)下厚壁菌門細菌顯著下降。DGGE分析發(fā)現，UC患者糞便中普拉氏梭桿菌和直腸真桿菌（Eubacterium rectale）顯著減少［26］；焦磷酸測序針對十二指腸進行菌群分析發(fā)現，厚壁菌門細菌顯著減少，包括乳酸菌屬和芽孢桿菌屬（Bacillus）［29］；基于16S rRNA分析結腸袋黏膜組織顯示，普拉氏梭桿菌顯著減少［30］；Shah等［31］針對黏膜研究發(fā)現，羅斯伯里菌屬（Roseburia）細菌減少。

厚壁菌門細菌具有抗炎作用［5］。普拉氏梭桿菌屬于梭菌屬，梭菌屬細菌對于維持免疫功能具有平衡作用。普拉氏梭桿菌被認為是抗炎微生物，其數量與UC嚴重程度呈負相關。體外研究發(fā)現，其具有抗炎作用，在體內可通過參與代謝物SCFA調節(jié)炎癥［32］。羅斯伯里菌屬細菌參與T細胞調節(jié)，誘導T調節(jié)細胞分化。羅斯伯里菌屬細菌的鞭毛蛋白是有效的免疫調節(jié)蛋白，可直接參與免疫反應，同時能分泌黏液層附著到腸上皮細胞表面作為腸道屏障［33］。

2.3 擬桿菌門細菌減少

UC狀態(tài)下擬桿菌門細菌顯著減少。體外培養(yǎng)［34］和高通量測序［35］發(fā)現，患者糞便中擬桿菌門細菌減少；焦磷酸測序針對UC患者的十二指腸進行菌群分析，發(fā)現擬桿菌門細菌減少［30］；DGGE發(fā)現，UC患者糞便中脆弱擬桿菌（Bacteroides fragillis）減少［36］。宏基因組研究顯示，UC患者腸道菌群的讀段（reads）明顯減少，變化最為顯著的菌屬為擬桿菌屬（Bacteroides）和普氏菌屬（Prevotella）［37］。

擬桿菌門細菌在腸道內有數量優(yōu)勢，其含量下降預示著UC腸道內菌群異常。脆弱擬桿菌可減少多糖A促進的T調節(jié)細胞分化來調節(jié)Th1/Th2平衡［34］，其在UC狀態(tài)下呈現下降趨勢表明其免疫調節(jié)作用減弱。

2.4 變形菌門細菌增加，放線菌門細菌減少

UC患者腸道內變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）細菌也發(fā)生了改變。體外培養(yǎng)UC患者糞便發(fā)現，雙歧桿菌屬（Bifidobac?terium）細菌減少［34］；熒光PCR分析發(fā)現，雙歧桿菌屬細菌顯著減少，腸球菌屬細菌和大腸埃希菌增加［24］；焦磷酸測序針對UC患者的十二指腸進行菌群分析發(fā)現，放線菌門細菌顯著減少［30］。宏基因組研究分析發(fā)現，患者糞便內的雙歧桿菌屬細菌，尤其是雙歧桿菌的下降與UC密切相關［27］；患者腸道脫硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）細菌增多［37］。基于16S rRNA分析結腸袋黏膜組織結果顯示，UC患者腸道變形菌門細菌顯著增加［31］。

雙歧桿菌屬細菌屬于放線菌門，是常見的益生菌，也具有免疫調節(jié)作用，可增強先天防御能力［27］，被用于益生菌療法治療UC，可有效減輕UC癥狀并對腸道菌群失調有糾偏作用［38］。大多數變形菌門細菌是有害菌，大腸桿菌（E.coli）是其中常見的致病菌，在UC狀態(tài)下增加。黏附侵襲性大腸桿菌被認為是UC的參與者，具有強大的侵襲和附著能力，黏附在腸上皮細胞，可以改變腸的通透能力及腸菌組成，同時也是一類促炎細菌，通過調節(jié)促炎因子基因表達而引起炎癥［5］。

綜上可知，UC患者腸道菌群失調，表現為腸道菌群多樣性降低，抗炎菌群生長受到抑制，而促炎菌群生長旺盛。因此，益生菌、益生元和糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）成為治療UC的有效方法。E.coliNissle 1917和VSL#3是研究比較多的治療UC的益生菌，可以通過調節(jié)腸道菌群結構發(fā)揮腸道屏障保護和免疫作用，調節(jié)異常微生物群落結構，緩解活動期UC并使之維持在緩解期［39］。益生元作為營養(yǎng)物質促進腸內有益菌的生長［39］。FMT通過移植正常人的功能菌群到UC患者胃腸道內，改變患者腸道菌群組成，重構患者腸道穩(wěn)態(tài)來發(fā)揮治療作用［40］。

3 代謝物和腸道菌群的共變化

UC代謝組學中的大量差異代謝物與腸道菌群密切相關，梭菌屬細菌和擬桿菌門細菌參與對甲酚的合成［20］；梭菌屬細菌與馬尿酸水平呈現正相關［41］；腸道菌群參與膽堿-三甲胺-甲胺的代謝過程，也參與了一些氨基酸的代謝和蛋白質的發(fā)酵。有學者綜合分析UC患者的血清代謝物和糞便腸菌組成，發(fā)現患者的血清中有18個代謝物是宿主和腸道菌群共同參與代謝的，苯乙酸、羥基苯乙酸、3-吲哚乙酸、琥珀酸、延胡索酸和苯丙酸的含量變化可反映體內參與苯丙氨酸和酪氨酸代謝的梭菌屬和擬桿菌屬細菌的活性變化［42］。因此，有觀點認為，糞便代謝譜是評價腸道菌群代謝活性的有效方法［43］。

3.1 短鏈脂肪酸

SCFA是UC狀態(tài)下代謝組學與腸道菌群相關性研究較多的內源性物質。SCFA是不易消化的碳水化合物在普拉氏梭桿菌、羅斯伯里菌屬、真桿菌屬（Eubacterium）和雙歧桿菌綱（Bifidobacteria）細菌作用下的產物［44］，主要包括乙酸、丙酸、丁酸和異丁酸。糞便中SCFA的含量可以反映機體腸道菌群的狀態(tài)。Kumari等［45］報道，UC活動期患者糞便中丁酸、異丁酸和乙酸顯著下降，球形梭菌（Cl.coccoides）、柔嫩梭菌（Cl.leptum）、普拉氏梭桿菌和腸道羅斯伯里菌（R.intestinalis）含量下降；相關性分析發(fā)現，產丁酸菌普拉氏梭桿菌和腸道羅斯伯里菌與丁酸、異丁酸和乙酸呈正相關，而在緩解期異常腸道菌趨于正常。因此該研究認為，腸道菌群紊亂導致SCFA含量下降與UC的發(fā)病相關。丁酸是結腸上皮細胞的能量來源，乙酸參與脂肪生成和糖異生，二者異常代謝表明炎癥致使腸道內能量代謝紊亂。乙酸和丁酸通過活化GPR41、GPR43和抑制組蛋白去乙酰化酶發(fā)揮抗炎作用［46］。調節(jié)SCFA腸內產量成為治療UC的新靶點，以此研發(fā)的藥物備受青睞。

3.2 色氨酸

腸道菌群參與的色氨酸代謝也是調節(jié)免疫系統(tǒng)的重要信號通路。已有研究證實，缺少腸道菌的情況下色氨酸代謝減弱，表現為色氨酸含量升高而活性代謝物減少。腸源色氨酸代謝物可以調節(jié)免疫細胞中維持免疫平衡的關鍵因子的芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）活性，AhR可以有效的平衡T調節(jié)細胞和Th17。吲哚是色氨酸在腸桿菌科表達的色氨酸酶作用下的產物［47］，可保護腸菌膜的完整性，減少病原菌的黏附并促進抗炎因子白細胞介素10的生成，同時減少炎癥因子的生成［48］。吲哚-3-丙酸是吲哚在腸道菌群作用下的產物，它的產生需要生孢梭菌（Cl.sporogenes）參與［49］，吲哚-3-丙酸可以通過孕烷X受體抑制炎癥信號，提高腸道屏障完整性［48］。

腸道菌群與代謝產物的研究還處于起步階段，多局限于菌群數量和代謝物相關性的初步探索，但多數代謝產物與腸道菌群并不是簡單的一一對應關系，一種腸道菌可在多種代謝物的生成中發(fā)揮作用，一個代謝產物的產生也需要多種菌的參與，因此腸道菌群與內源性代謝物的相關性研究應注重功能的研究。腸道菌群研究方興未艾，新技術層出不窮，腸道菌群與代謝產物的相關性研究也將蓬勃發(fā)展，從多角度填充這一領域的空白。

4 結語

UC的發(fā)病機制錯綜復雜，現有的治療手段均達不到理想的治療效果。本研究總結了UC患者體內主要代謝物和腸道菌群的異常，為發(fā)病機制的研究提供一個新的切入點。也提示在探討疾病發(fā)病機制中要著重關注機體的整體平衡對于健康的作用，注重機體內源性代謝產物與特定腸道菌群的功能及藥理活性；在藥效評價與藥物開發(fā)中不可忽視藥物對代謝與腸道菌群的調節(jié)作用。

代謝組學、分子生物學和宏基因組學等的迅速發(fā)展，改變了對疾病的傳統(tǒng)認識，使大眾逐漸意識到代謝這一生理過程對于人類健康的重要作用，而腸道菌群作為代謝的參與者和調節(jié)者，又是人類基因組中的可調節(jié)因素，對機體通過代謝維持體內平衡的意義更是不容小覷。理清腸道菌結構、功能與代謝的錯綜復雜的關系是未來腸道菌與疾病研究的一個主要方向，這將有助于闡明腸道菌群在維持機體穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的重要作用，為全面深入了解UC這類多因素參與的疾病指明新的方向，探索新的治療靶點，可促進個性化醫(yī)療的早日實現。

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