孫天水

·新進(jìn)展·

B細(xì)胞活化因子/增殖誘導(dǎo)配體系統(tǒng)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展

孫天水

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制還不完全明確，現(xiàn)有治療方法效果也不確切。近年來關(guān)于腫瘤壞死因子家族新成員B細(xì)胞活化因子(BAFF)及其與SLE發(fā)病和SLE臨床治療的研究有較多報道。本文從以下幾個方面對相關(guān)研究進(jìn)行綜述：BAFF/增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)系統(tǒng)的研究進(jìn)展；BAFF/APRIL系統(tǒng)在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用；BAFF/APRIL系統(tǒng)與SLE不同臨床表型的關(guān)系和該系統(tǒng)作為疾病活動生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展；BAFF/APRIL系統(tǒng)與SLE靶向治療的關(guān)系。為進(jìn)一步開展BAFF/APRIL系統(tǒng)與SLE的研究提供參考。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；B細(xì)胞活化因子；增殖誘導(dǎo)配體；綜述

孫天水.B細(xì)胞活化因子/增殖誘導(dǎo)配體系統(tǒng)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(14)：1769-1773.[www.chinagp.net]

SUN T S.Research progress of B-cell activating factor/a proliferation-inducing ligand system and systemic lupus erythematosus[J].Chinese General Practice，2017，20(14)：1769-1773.

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種彌漫性、全身性自身免疫性疾病，好發(fā)于成年女性，臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，主要累及皮膚黏膜、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)，患者體內(nèi)常出現(xiàn)抗ds-DNA抗體等自身抗體滴度升高[1-2]。其發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，目前認(rèn)為可能與遺傳因素、環(huán)境因素、病毒感染等有關(guān)，遺傳性補(bǔ)體缺陷、免疫復(fù)合物沉積、T淋巴細(xì)胞異?；罨约把仔砸蜃拥纫蛩匾部纱龠M(jìn)SLE發(fā)生、發(fā)展[3-4]。由于具有臨床異質(zhì)性，SLE缺乏廣泛認(rèn)可的治療靶點，目前以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療方法為主，難以根治[5]。1999年發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族新成員B細(xì)胞活化因子(B-cell activating factor of the TNF family，BAFF)可能參與SLE等自身免疫性疾病的發(fā)生[6-7]。2011年抗BAFF單克隆抗體belimumab通過對SLE患者進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗，并于2011年3月通過美國食品藥品管理局審批用于SLE臨床治療[8-9]。關(guān)于BAFF/增殖誘導(dǎo)配體(a proliferation-inducing ligand，APRIL)系統(tǒng)與SLE的研究正不斷深入，現(xiàn)就近年來研究結(jié)果綜述如下。

1 BAFF/APRIL系統(tǒng)

BAFF/APRIL系統(tǒng)由2個配體BAFF、APRIL以及3個受體BAFF受體(BAFF receptor，BAFF-R)、人B細(xì)胞成熟抗原(B-cell maturation antigen，BCMA)和鈣調(diào)和親環(huán)素配基相互作用因子(transmembrane activator and cyclophilin ligand interactor，TACI)組成[10]。

BAFF也稱B淋巴細(xì)胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，BLyS)，為Ⅱ型跨膜蛋白，主要由單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞(dendritic cell，DC)等骨髓細(xì)胞以及生發(fā)中心內(nèi)濾泡輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生，也可由放射抗性基質(zhì)細(xì)胞、激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞和某些骨髓非造血干細(xì)胞產(chǎn)生[11-13]。Toll樣受體(Toll like receptor，TLR)9激活的漿細(xì)胞樣DC和白介素(interlukin，IL)2激活的自然殺傷細(xì)胞(natural killing cell，NK cell)也可產(chǎn)生BAFF[14]。BAFF被弗林蛋白酶水解生成可溶性BAFF[15]?？扇苄訠AFF可以以同源三聚體和60聚體形式存在[16]。在體外實驗中，中性或堿性條件下20個同源三聚體可結(jié)合成一個60聚體，而在酸性條件下60聚體可解離成三聚體，但有學(xué)者提出60聚體是人工合成形式，機(jī)體內(nèi)生理狀態(tài)下只存在三聚體，而之后卻有研究人員從BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠血清檢測到了BAFF 60聚體[17-19]。所以關(guān)于BAFF 60聚體形式存在爭議。δBAFF是BAFF的同種型，因缺乏某些肽段而不能與細(xì)胞表面的BAFF的受體結(jié)合，但小鼠δBAFF可與正常BAFF結(jié)合形成無活性三聚體，降低體內(nèi)BAFF總生物活性[20]。BAFF-ф是在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的BAFF的無功能同種型[21]。一些因素可以調(diào)節(jié)BAFF表達(dá)。雌激素與γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、IFN-α、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等細(xì)胞因子上調(diào)BAFF表達(dá)[22-23]。激活TLR-9可增加膜結(jié)合性BAFF表達(dá)，對可溶性BAFF無影響[24]。IL-4可抑制BAFF表達(dá)[25]。上述幾種調(diào)節(jié)BAFF表達(dá)的機(jī)制可能不同，為抗BAFF靶向治療帶來困難[26-27]。

APRIL也是Ⅱ型跨膜蛋白，主要由骨髓細(xì)胞產(chǎn)生，也可由某些非造血干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生[11]。APRIL主要以可溶性形式存在，目前僅發(fā)現(xiàn)了兩種膜結(jié)合形式，其一是在B細(xì)胞腫瘤中首先發(fā)現(xiàn)的APRIL-δ的同種型；其二是TNF配體超家族成員12與APRIL的雜交蛋白TWE-PRIL[28]?？扇苄訟PRIL可形成同源三聚體，不能形成60聚體[29]。硫酸肝素蛋白聚糖(heparin sulfate proteoglycans，HSPGs)與APRIL三聚體結(jié)合后可以增強(qiáng)APRIL信號[30]。APRIL結(jié)合HSPGs后參與維持腹膜腔B1b細(xì)胞數(shù)目[31]。風(fēng)濕病患者和SLE患者體內(nèi)還檢測到BAFF和APRIL以不確定化學(xué)計量數(shù)組成的BAFF-APRIL異三聚體，其活性弱于同源三聚體，但與BAFF同源三聚體競爭體內(nèi)的BAFF的受體，從而抑制BAFF[32-34]。

BAFF和APRIL均是BCMA和TACI的配體，而BAFF-R只與BAFF結(jié)合[14]。BAFF-R主要表達(dá)于過渡期B細(xì)胞、初始B細(xì)胞及記憶性B細(xì)胞，參與未成熟B細(xì)胞存活和成熟；TACI是邊緣區(qū)和短壽命漿細(xì)胞表面主要受體，通過促進(jìn)B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1(B lymphocyte-induced maturation protein-1，Blimp-1)、誘導(dǎo)共刺激分子配體(inducible T-cell costimulator ligand，ICOSL)表達(dá)，促進(jìn)B細(xì)胞凋亡，參與了非T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞對Ⅰ、Ⅱ型抗原的免疫應(yīng)答、B細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)以及B細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換；成漿細(xì)胞和漿細(xì)胞表達(dá)BCMA，其促進(jìn)漿細(xì)胞存活[35-37]。一些因素可影響B(tài)AFF/APRIL系統(tǒng)的受體表達(dá)水平。TLR-4通過髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)和核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)家族成員c-Rel上調(diào)TACI表達(dá)，TLR-9只通過MyD88上調(diào)TACI表達(dá)，IL-21下調(diào)生發(fā)中心B細(xì)胞TACI表達(dá)[13，38-39]。此外，MRL/lpr狼瘡鼠體質(zhì)差異可能影響腎組織BAFF mRNA及其蛋白、BAFF-R表達(dá)，寒體質(zhì)比熱體質(zhì)表達(dá)水平低[40]。

BAFF與B細(xì)胞成熟及存活密切相關(guān)。BAFF可通過NF-κB、核內(nèi)蛋白激酶C、磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)等信號通路維持B細(xì)胞生存[41-43]。BAFF還可通過鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(CaM kinaseⅡ，CaMKⅡ)抑制蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)，進(jìn)而激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases，ERK1/2)，促進(jìn)B細(xì)胞增殖[44]。BAFF可通過抑制人第10號染色體缺失的磷酸酶(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)促進(jìn)B細(xì)胞增殖和存活[45]。BAFF上調(diào)抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，Bcl)2、Bcl-xL表達(dá)使B細(xì)胞壽命延長[15]。BAFF可促進(jìn)免疫球蛋白分泌，研究者對小鼠腹腔注射BAFF后檢測到其血清IgA和IgM水平升高[15]。實驗還發(fā)現(xiàn)可溶性和膜結(jié)合性BAFF的功能存在差異。弗林蛋白酶酶切位點突變小鼠(突變小鼠)與BAFF缺陷小鼠表型相似，而給予可溶性BAFF后突變小鼠更接近野生型小鼠，證明兩種類型的BAFF可能分別參與了B細(xì)胞成熟，可溶性BAFF激活BAFF-R促進(jìn)B細(xì)胞成熟，而膜結(jié)合性BAFF信號調(diào)控B細(xì)胞表型[46]。此外，可溶性和膜結(jié)合性BAFF共同調(diào)控B細(xì)胞表面CD23表達(dá)[46]。

2 BAFF/APRIL系統(tǒng)與SLE發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

實驗發(fā)現(xiàn)BAFF基因缺陷小鼠表現(xiàn)出免疫缺陷，而BAFF過表達(dá)則導(dǎo)致成熟B細(xì)胞數(shù)量增多且產(chǎn)生自身抗體[6，47]。因此猜測BAFF/APRIL系統(tǒng)可能參與了SLE等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。研究人員進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)SLE小鼠模型血清BAFF水平升高，與腎臟損傷程度呈正相關(guān)，接受抗BAFF治療后，其癥狀減輕、生存時間延長[47]，這更加說明了BAFF與SLE發(fā)病有關(guān)。在SLE發(fā)病過程中，可產(chǎn)生BAFF或APRIL的細(xì)胞使其分泌增多，如臨床中SLE患者和實驗中SLE小鼠模型體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)骨髓內(nèi)中性粒細(xì)胞BAFF和APRIL的產(chǎn)生增多[48-49]。BAFF和APRIL可促進(jìn)B細(xì)胞存活和分化以及自身反應(yīng)性B細(xì)胞逃避負(fù)性選擇，調(diào)節(jié)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的激活，引起T細(xì)胞、B細(xì)胞活動異常[10，50-51]。增多的BAFF引起自身免疫性疾病很可能是通過B1b細(xì)胞和CD19信號途徑[52]。還有實驗發(fā)現(xiàn)BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠中BAFF增強(qiáng)B細(xì)胞TLR-7和TLR-9表達(dá)及其通過MyD88的信號傳導(dǎo)，促進(jìn)自身抗體產(chǎn)生，且TLR-7和TLR-9上調(diào)TACI表達(dá)，增強(qiáng)B細(xì)胞對非T細(xì)胞依賴性抗原應(yīng)答的BAFF信號，形成BAFF、TLR-7、TLR-9和TACI之間的調(diào)節(jié)性正反饋環(huán)，使自身免疫反應(yīng)進(jìn)一步加重[53]。此外，TACI和TLR協(xié)同上調(diào)Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號，但研究發(fā)現(xiàn)BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出該機(jī)制缺陷，這也可能是SLE中T細(xì)胞、B細(xì)胞活動增強(qiáng)的機(jī)制之一[54]。關(guān)于人和小鼠SLE發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠自身免疫性疾病發(fā)生過程中初始B細(xì)胞上的TACI是由BAFF 60聚體所激活，但不能被BAFF三聚體激活[55]，而人TACI可結(jié)合BAFF三聚體并傳導(dǎo)信號[11，55]，因此人和小鼠SLE發(fā)病機(jī)制存在差異。而最近研究發(fā)現(xiàn)降低B細(xì)胞缺陷小鼠的BAFF水平也可控制自身免疫性疾病發(fā)生、發(fā)展，因此猜測BAFF還可能通過其他B細(xì)胞非依賴性途徑導(dǎo)致SLE發(fā)生[56]。

BAFF還可能參與了IFN所致的SLE發(fā)生。SLE患者體內(nèi)壞死或凋亡細(xì)胞的DNA或RNA可能與自身抗體形成免疫復(fù)合物，與免疫球蛋白γFc段受體Ⅱa(immunoglobulin γFc region receptor Ⅱa，F(xiàn)cγRⅡa)結(jié)合后被漿細(xì)胞樣DC內(nèi)吞，激活內(nèi)體TLR-7或TLR-9，繼而激活MyD88，上調(diào)IFN-α表達(dá)[57-58]。SLE患者IFNG基因表達(dá)上調(diào)，血清IFN-γ水平升高，外周血單核細(xì)胞以及腎臟等靶器官內(nèi)IFN-α水平升高，且其血清濃度與SLE疾病程度呈正相關(guān)[59-60]。最近發(fā)現(xiàn)Ⅰ型IFN(IFN-Ⅰ)直接通過IFN調(diào)節(jié)因子(IFN regulatory factor，IRF)1、IRF-2上調(diào)BAFF表達(dá)，而IRF-4、IRF-8對BAFF表達(dá)起負(fù)性作用[61]。IFN-α可上調(diào)小鼠巨噬細(xì)胞BAFF表達(dá)水平，IFN-α和IFN-γ可上調(diào)人巨噬細(xì)胞BAFF表達(dá)水平以及人DC中BAFF和APRIL表達(dá)水平[23，62]。實驗發(fā)現(xiàn)IFN-α處理的自身免疫缺陷小鼠淋巴結(jié)生發(fā)中心數(shù)目和體積顯著增加，生發(fā)中心是B細(xì)胞選擇及同型轉(zhuǎn)換的主要場所，表明IFN-α可能通過激活B細(xì)胞導(dǎo)致SLE發(fā)生[63-64]。對SLE患者進(jìn)行Ⅰa期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，使用抗IFN-α單克隆抗體可下調(diào)全血BAFF mRNA表達(dá)[65]。使用IFN-α后不會增加BAFF缺陷小鼠發(fā)生狼瘡性腎炎的概率[66]。因此，IFN-α上調(diào)BAFF表達(dá)是其導(dǎo)致SLE發(fā)生的重要機(jī)制之一。試驗發(fā)現(xiàn)SLE患者血清中的IFN-α誘導(dǎo)單核細(xì)胞向DC分化，而DC可通過分泌BAFF和IL-10促進(jìn)B細(xì)胞免疫應(yīng)答，產(chǎn)生分泌IgG的漿細(xì)胞；同時DC分泌的APRIL還可促進(jìn)分泌IgA的漿細(xì)胞產(chǎn)生[67]。但已有研究發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的正常人單核細(xì)胞，在SLE患者血清與單純的IFN-α刺激下，所得到的DC表型并不相同，而且在SLE患者血清刺激下IgG水平升高更為顯著[68]，由此可見IFN-α并不是誘發(fā)SLE患者自身抗體表達(dá)增高的唯一因素，相關(guān)機(jī)制還有待深入研究。

APRIL主要參與漿細(xì)胞存活和抗體類別轉(zhuǎn)換[10]。研究發(fā)現(xiàn)選擇性阻斷APRIL可延緩SLE易感性小鼠疾病發(fā)生，但其過表達(dá)會導(dǎo)致B細(xì)胞腫瘤而非SLE，因此SLE發(fā)病機(jī)制中APRIL可能不起主導(dǎo)作用[11，34，69]。BAFF和APRIL同時缺陷的小鼠比單純BAFF缺陷的小鼠自身抗體水平低，但可出現(xiàn)感染增多和腎臟損害的表現(xiàn)[34,70]。

有證據(jù)提示B細(xì)胞表達(dá)的BCMA可能在SLE發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重SLE患者外周血B細(xì)胞中BCMA表達(dá)水平降低[71]。動物實驗也發(fā)現(xiàn)BCMA缺陷的SLE易感性小鼠體內(nèi)可產(chǎn)生BAFF的DC、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等細(xì)胞數(shù)量增多，并且次級淋巴器官內(nèi)成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞也明顯增加，這些均與其血清內(nèi)自身抗體和BAFF水平增加以及腎臟免疫復(fù)合物沉積增多相關(guān)[49，72]。由此可見BCMA可能介導(dǎo)了對B細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)作用。TACI在SLE發(fā)病過程中的作用存在爭議。部分研究發(fā)現(xiàn)TACI缺陷的NZM2328小鼠與野生型NZM2328小鼠相比，SLE發(fā)病率升高，TACI可能通過促進(jìn)激活誘導(dǎo)胞苷脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase，AID)表達(dá)減少自身反應(yīng)性B細(xì)胞數(shù)目，起負(fù)性調(diào)控作用[73-75]。但其他研究提出TACI可促進(jìn)漿細(xì)胞分化和存活，促進(jìn)SLE發(fā)生、發(fā)展[36-37]。一小部分TACI可被去整合素和金屬蛋白酶10(a disintegrin and metalloproteinase 10，ADAM10)轉(zhuǎn)化成可溶性TACI，在SLE患者血漿中可檢測到可溶性TACI水平升高[76]。還有研究指出TACI等位基因單基因突變可阻止自身免疫性疾病發(fā)生，而一對等位基因同時突變會使TACI表達(dá)下降而非不表達(dá)，促進(jìn)自身免疫性疾病發(fā)生[77-78]。也有實驗同時阻斷BAFF-R和BCMA或同時阻斷BAFF-R和TACI，發(fā)現(xiàn)NZM小鼠疾病減輕，而同時阻斷BCMA和TACI后NZM小鼠T細(xì)胞、B細(xì)胞數(shù)目增加，血清自身抗體水平升高，病情加重[79]，所以3種受體在SLE發(fā)病中發(fā)揮的作用仍需探索。

SLE患者出現(xiàn)的CNS病變可能與BAFF有關(guān)。NgR是表達(dá)于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞上的BAFF的受體，其參與了BAFF抑制神經(jīng)元生長的信號傳導(dǎo)，而其是否介導(dǎo)BAFF信號所致的SLE患者的CNS損傷還有待探索[80]。在有CNS病變的多發(fā)性硬化患者中發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生BAFF和APRIL[81]。伴有CNS損傷的SLE患者比無CNS損傷的SLE患者血清BAFF水平高、APRIL水平低[82]。SLE患者腦脊液BAFF和APRIL水平升高[83]，猜測其可能由局部星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，也可能來自透過血-腦脊液屏障的細(xì)胞因子。

3 BAFF/APRIL系統(tǒng)與SLE的臨床關(guān)系

3.1 BAFF/APRIL系統(tǒng)與SLE的臨床表現(xiàn)、種族易感性的關(guān)系 SLE臨床亞型多樣，不同亞型患者在BAFF/APRIL系統(tǒng)上也存在差異。臨床研究發(fā)現(xiàn)伴腎臟或CNS病變的SLE亞型患者血清BAFF水平升高，APRIL水平下降[82]。

不同種族SLE患者的發(fā)病率、臨床表現(xiàn)存在明顯不同，如非洲、亞洲及澳大利亞原住民SLE患者疾病更嚴(yán)重，非洲和西班牙人SLE發(fā)病率較高，且較其他種族患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腎臟損傷[84-86]。這些種族差異的出現(xiàn)可能與BAFF/APRIL系統(tǒng)有關(guān)。研究表明非洲裔美國人SLE患者比美國白人患者BAFF水平升高更顯著，美國白人患者血清BAFF升高水平與SLE病情活動度升高有相關(guān)性，而非洲裔美國人患者不存在該相關(guān)性[87]。

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可能是導(dǎo)致SLE種族多樣性的機(jī)制之一。腫瘤壞死因子超家族成員(tumor necrosis factor superfamily member，TNFSF)13B是人BAFF基因，已發(fā)現(xiàn)其啟動子區(qū)、非翻譯區(qū)以及編碼區(qū)存在SNPs，且啟動子區(qū)-871C>T和-2701T>A的SNP與SLE易感性有關(guān)[88-89]。人APRIL基因TNFSF13中的c.199G-c.287A(67Gly-96Asn)SNP與日本患者SLE易感性相關(guān)[90-91]。TNFSF13中Gly67Arg等SNP與日本、非洲裔美國人和西班牙患者SLE易感性有關(guān)，而美國白人患者無此現(xiàn)象[92-93]。

3.2 BAFF/APRIL系統(tǒng)與SLE的疾病活動生物標(biāo)志物 抗ds-DNA抗體、補(bǔ)體活性和免疫復(fù)合物等免疫學(xué)指標(biāo)是SLE疾病活動的經(jīng)典標(biāo)志，表觀遺傳學(xué)相關(guān)標(biāo)志物、細(xì)胞因子、T細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物等也用于代表SLE疾病活動[94]。SLE患者血清BAFF和APRIL水平升高[10]，但二者是否可以作為SLE疾病活動生物標(biāo)志物還未得出結(jié)論。部分研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)甲潑尼龍和抗瘧疾藥物治療或接受免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療的患者，以及經(jīng)過rituximab生物治療的患者在SLE疾病活動時血清BAFF水平升高，認(rèn)為BAFF能有效評價SLE病情[95-97]。但其他研究認(rèn)為血清BAFF水平與SLE疾病活動無相關(guān)性，且對belimumab的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)血清BAFF水平不能預(yù)測預(yù)后[82，98]。這些不同結(jié)論的產(chǎn)生可能是由測量方法或檢測對象不同導(dǎo)致的。人BAFF基因有兩個N-糖基化位點，某些ELISA只檢測未糖基化BAFF，而某些ELISA可檢測兩種形式的BAFF，因此不同方法檢測BAFF可能存在差異[99]。而有腎病的SLE患者尿量減少可導(dǎo)致BAFF排出減少，血清BAFF水平升高，因此血清BAFF水平可能不能準(zhǔn)確反映總BAFF生成水平[100]。研究人員應(yīng)進(jìn)一步探索準(zhǔn)確測量體內(nèi)總BAFF水平的方法，將有助于研究BAFF與SLE疾病活動的關(guān)系及改善SLE臨床診療效果。有研究者提出SLE疾病活動度增加遲于血清BAFF水平升高[101]。評價SLE時BAFF mRNA比BAFF水平效果好[102]。研究發(fā)現(xiàn)BAFF mRNA表達(dá)水平可代表該日SLE疾病活動情況，也可預(yù)測下一年疾病活動情況[103]。還發(fā)現(xiàn)對可產(chǎn)生BAFF的漿細(xì)胞樣DC的相對計數(shù)也與SLE病情相關(guān)，因此其可能用作臨床判斷SLE疾病活動與療效的參考指標(biāo)[104]。

4 BAFF/APRIL系統(tǒng)與SLE的臨床治療

因為直接針對B細(xì)胞的靶向治療方法可能產(chǎn)生感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)，所以選擇性地阻斷BAFF信號通路，降低B細(xì)胞的免疫活性更適合于SLE等的臨床治療。belimumab作為一種可溶性BAFF的重組IgG1λ單克隆抗體已經(jīng)通過了對SLE患者進(jìn)行的雙盲隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗，試驗中使用多種不同指標(biāo)評價SLE疾病活動，多次試驗(BLISS-52，n=865；BLISS-76，n=819)均達(dá)到主要臨床終點[8]。belimumab治療表現(xiàn)出多方面的優(yōu)越性。其可提升補(bǔ)體水平，降低自身抗體水平，減少循環(huán)系統(tǒng)初始B細(xì)胞、激活B細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)目，發(fā)揮治療作用的同時不影響記憶T細(xì)胞、B細(xì)胞，治療1年后不影響記憶B細(xì)胞對感染過的破傷風(fēng)桿菌等的應(yīng)答[98，105]。對于SLE疾病活動強(qiáng)、抗ds-DNA自身抗體水平高或補(bǔ)體水平低的SLE患者，以及有皮膚黏膜或肌肉骨骼損傷的SLE患者使用belimumab治療效果好[106-107]。由于伴腎臟或CNS病變的SLE患者表現(xiàn)出BAFF顯著升高，因此該患者可采用抗BAFF靶向治療，雖然這類患者沒有參與belimumab臨床試驗，但研究人員分析表明belimumab對狼瘡性腎炎等SLE并發(fā)癥也有良好療效，且使用belimumab可減少SLE患者產(chǎn)生腎臟損傷[8，82，108-109]。但試驗還發(fā)現(xiàn)停止belimumab使用可發(fā)生反跳現(xiàn)象，出現(xiàn)BAFF水平升高及疾病復(fù)發(fā)等表現(xiàn)，此現(xiàn)象是否存在仍需研究[107]。還有研究者提出，阻斷TACI可作為belimumab治療的良好鞏固方法，阻斷TACI后TLR表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步控制BAFF介導(dǎo)的自身免疫性疾病發(fā)生[110]。tabalumab是另一種類似belimumab的靶向治療SLE的完全性人IgG4單克隆抗體，其靶向人可溶性BAFF和膜結(jié)合性BAFF，其單劑量靜脈注射或皮下注射使用安全性和生物活性良好，在體內(nèi)以非線性動力學(xué)消除[111]。tabalumab也可顯著減少抗ds-DNA自身抗體，提高補(bǔ)體C3、C4水平，降低B細(xì)胞和免疫球蛋白水平[112]。對日本SLE患者進(jìn)行臨床試驗后證實使用tabalumab治療可減少疾病發(fā)作、改善病情[113]。belimumab和tabalumab兩種抗體對BAFF三聚體和膜結(jié)合性BAFF親和力幾乎相同，belimumab無法與BAFF 60聚體結(jié)合，但tabalumab可結(jié)合上述3種形式的BAFF[55]。除了belimumab和tabalumab外，還發(fā)現(xiàn)blisibimod是結(jié)合人BAFF以及SLE、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎小鼠中可溶性和膜結(jié)合性BAFF的肽體，其具有獨特的四價肽體結(jié)構(gòu)與較高效能[114]。blisibimod阻斷BAFF 60聚體時的親和力與tabalumab相似，目前正處于對SLE患者的臨床試驗中，有望成為治療SLE的重要手段[55，115]。但上述belimumab、tabalumab和blisibimod 3種抗體對不同多聚體形式、不同異構(gòu)體形式、不同糖基化形式的BAFF親和力還不完全清楚。對小鼠模型進(jìn)行實驗后發(fā)現(xiàn)，除了使用上述3種抗體直接靶向BAFF的方法外，在治療中還可考慮將高活性的BAFF 60聚體等形式向低活性形式轉(zhuǎn)化。但關(guān)于人類BAFF不同類型多聚體的形成過程及其與SLE的關(guān)系還不完全清楚，對BAFF不同存在形式的研究將有助于尋找新的更精確的SLE治療靶點。

BAFF/APRIL系統(tǒng)的3種受體也是治療SLE的另一靶點。SLE小鼠接受可溶性TACI-Fc片段融合蛋白和可溶性BCMA-Fc片段融合蛋白治療可減少抗ds-DNA抗體水平，延長存活時間[116]。TACI-IgG可有效減少循環(huán)中成熟B細(xì)胞數(shù)目，但因其可上調(diào)IL-15從而上調(diào)記憶B細(xì)胞數(shù)目，導(dǎo)致自身免疫性疾病難以治愈、反復(fù)發(fā)作。TACI-IgG聯(lián)合抗IL-15抗體治療狼瘡小鼠能夠有效減少記憶B細(xì)胞數(shù)目和降低抗ds-DNA抗體滴度，可能將用于SLE的臨床治療[117]。atacicept是TACI胞外段與經(jīng)過修飾的人IgG1Fc段形成的融合蛋白，可同時阻斷BAFF、APRIL和BAFF-APRIL三聚體，但因其導(dǎo)致免疫球蛋白水平嚴(yán)重下降而增加感染風(fēng)險，是否可應(yīng)用于臨床仍需探索[118]。

除了直接靶向BAFF/APRIL系統(tǒng)中的配體和受體，近年來還針對該系統(tǒng)提出了新靶點并改進(jìn)了經(jīng)典治療方法。TLR-4信號在BAFF產(chǎn)生過程中起重要作用，苯二胺衍生物FC-99可作用于TLR-4信號通路中白介素1受體相關(guān)激酶4(interleukin-1 receptor-associated kinase 4，IRAK4)。對SLE小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)FC-99可降低血清、脾臟和腎臟BAFF水平，抑制脾臟B細(xì)胞激活，減少總IgG、IgG2a水平和血清IgM水平，因此FC-99為SLE臨床治療提供了新思路[119]。此外，B細(xì)胞靶向治療是治療SLE的經(jīng)典方法之一，rituximab是抗CD20代表藥物，抑制B細(xì)胞分化成熟，加速B細(xì)胞凋亡，但臨床試驗中發(fā)現(xiàn)在B細(xì)胞靶向治療SLE的同時進(jìn)行抗BAFF治療比分別單用上述2種治療方法更有效[120-121]。傳統(tǒng)SLE治療多采用糖皮質(zhì)激素，雖然可降低BAFF表達(dá)水平，但不良反應(yīng)明顯。最近的研究發(fā)現(xiàn)解毒祛瘀滋腎處方可抑制BAFF、BAFF-R和NF-κB的表達(dá)，可將解毒祛瘀滋腎處方與糖皮質(zhì)激素合用，以減少糖皮質(zhì)激素用量和不良反應(yīng)[122-123]。近年來還研制出一種BAFF疫苗，是將輔助性T細(xì)胞表位與BAFF胞外域N端偶聯(lián)后的融合蛋白在大腸埃希菌內(nèi)表達(dá)所得，未來可能應(yīng)用于BAFF相關(guān)自身免疫性疾病的治療[124]。由于IFN可上調(diào)BAFF表達(dá)，因此靶向IFN也可降低體內(nèi)BAFF水平，例如糖皮質(zhì)激素可抑制IFN-Ⅰ通路的活化，抗瘧疾藥物可減少IFN-α產(chǎn)生，rontalizumab和sifalimumab等抗IFN抗體可直接抑制IFN，抗IFN-α kinoid疫苗也可緩解狼瘡小鼠病情[125-127]。

5 小結(jié)與展望

BAFF/APRIL系統(tǒng)在調(diào)控機(jī)體體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，其配體或受體直接或間接參與了SLE等自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，且該系統(tǒng)可能導(dǎo)致SLE的不同臨床表現(xiàn)以及不同種族間SLE區(qū)別的產(chǎn)生，其是否能用作SLE疾病活動生物標(biāo)志物還有待深入研究。研究人員初步探索了靶向該系統(tǒng)的生物制劑，其中belimumab已通過美國FDA審批用于SLE治療且療效良好。但目前對BAFF/APRIL系統(tǒng)認(rèn)識還不完全，不同形式BAFF、APRIL多聚體的形成過程及該系統(tǒng)在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用還不完全清楚，例如APRIL在SLE發(fā)生、發(fā)展中的作用及其參與SLE患者腎臟或CNS損傷發(fā)生的機(jī)制。未來所面臨的主要問題包括：(1)找到能夠準(zhǔn)確反映和預(yù)測SLE疾病活動度的臨床指標(biāo)。(2)全面探索belimumab治療SLE的機(jī)制。(3)充分揭示各種生物靶向治療對不同形式BAFF、APRIL分子的親和力及作用機(jī)制。(4)檢驗生物靶向治療對不同亞型或不同種族SLE患者的治療效果。(5)探索更多靶向BAFF/APRIL系統(tǒng)的治療方法，例如破壞親和力高的多聚體或?qū)⒏哂H和力多聚體向低親和力形式轉(zhuǎn)化等?？笲AFF治療的提出是SLE臨床治療的一大突破，但其并非對所有亞型SLE患者均有良好治療效果，SLE多樣性仍是尋找廣泛有效治療方法的難點所在。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以 “紅斑狼瘡”“系統(tǒng)性”“B細(xì)胞活化因子”“增殖誘導(dǎo)配體”“貝利單抗”等為中文關(guān)鍵詞，“l(fā)upus erythematosus”“systemic”“B-cell activating factor”“a proliferation-inducing ligand”“belimumab”“review”等為英文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、讀秀學(xué)術(shù)搜索數(shù)據(jù)庫、PubMed/Medline、Springer等數(shù)據(jù)庫。納入標(biāo)準(zhǔn)：BAFF/APRIL系統(tǒng)在免疫應(yīng)答中的作用的基礎(chǔ)研究；BAFF/APRIL與SLE相關(guān)性及生物靶向治療的臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道；質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

本文無利益沖突。

(本文參考文獻(xiàn)詳見本刊官網(wǎng)www.chinagp.net電子期刊相應(yīng)文章)

(本文編輯：張小龍)

Research Progress of B-cell Activating Factor/a Proliferation-inducing Ligand System and Systemic Lupus Erythematosus

SUNTian-shui

ChinaMedicalUniversity,Shenyang110122,China

Systemic lupus erythematosus(SLE)is an autoimmune disease.Its pathogenesis is not entirely clear,and its present therapeutic method and effect are not accurate.In recent years,studies on B-cell activating factor (BAFF),a new family member of tumor necrosis factor,and its relationship with the incidence and clinical treatment of SLE have been reported.The paper summarizes the relevant researches from the following aspects:research process of BAFF/a proliferation-inducing ligand (APRIL) system;the role of BAFF/APRIL system in the pathogenesis of SLE;relationship between BAFF/APRIL system and different clinical phenotypes of SLE and research process of this system being a biomarker of disease activity;the relationship between BAFF/APRIL system and targeted therapy of SLE.The paper provides references for the further study of BAFF/APRIL system and SLE.

Lupus erythematosus,systemic;B-cell activating factor;A proliferation-inducing ligand;Review

R 593.24

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.14.023

2016-10-20；

2017-02-26)

110122遼寧省沈陽市，中國醫(yī)科大學(xué)