楊 光，李青松，成憲武*

·新進(jìn)展·

胰高血糖素樣肽1抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

楊 光1，李青松2，成憲武1*

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是一種腸促胰島素，葡萄糖依賴性分泌胰島素釋放入血，抑制胰高血糖素分泌，顯著降低2型糖尿病患者的血糖水平，而且起到維持血糖穩(wěn)定的作用，減少低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近年來，GLP-1的非降糖作用備受關(guān)注。動(dòng)物及臨床研究已經(jīng)證實(shí)GLP-1除調(diào)節(jié)血糖和保護(hù)胰島β細(xì)胞等生物學(xué)功能外，還可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)多種炎性因子及趨化因子，發(fā)揮抗炎作用，而且在降低多種心血管危險(xiǎn)因素如血糖、血脂、血壓、體質(zhì)量等方面均有積極作用，表明GLP-1在抗動(dòng)脈粥樣硬化作用上具有潛在價(jià)值。本文結(jié)合基礎(chǔ)和臨床的最新研究結(jié)果，將關(guān)于GLP-1抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及其機(jī)制的研究做一綜述。

胰高血糖素樣肽1；動(dòng)脈粥樣硬化；綜述

楊光，李青松，成憲武.胰高血糖素樣肽1抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(8)：1009-1014.[www.chinagp.net]

YANG G，LI Q S，CHENG X W.Research progress of anti-atherosclerotic effects and mechanism of glucagon like peptide-1[J].Chinese General Practice，2017，20(8)：1009-1014.

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是體內(nèi)重要的腸促胰島素，能夠通過多種途徑降低血糖水平，在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，用于預(yù)防和治療糖尿病。胰高血糖素樣肽1受體(GLP-1R)分布于全身組織和器官，發(fā)揮生理作用。近年來，研究證實(shí)GLP-1通過改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、減輕血管壁炎性細(xì)胞黏附和浸潤(rùn)、抑制血管內(nèi)膜增厚、間接改善糖脂代謝，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)以及心血管保護(hù)作用[1]，并日益?zhèn)涫荜P(guān)注。故本文將GLP-1的受體途徑和非受體途徑依賴的血管多面效應(yīng)及其分子機(jī)制的研究進(jìn)展作為焦點(diǎn)，進(jìn)行綜述。

1 GLP-1及其生物學(xué)效應(yīng)

腸促胰島素是1929年BARRE等[2]首次研究小腸分泌過程中發(fā)現(xiàn)并分離的腸源性激素，由30個(gè)氨基酸殘基組成，主要是腸L細(xì)胞對(duì)食物刺激分泌的多肽激素。腸道最初分泌的是無活性的GLP-1(1-37)和GLP-1(1-36)酰胺。經(jīng)過兩次酶切，去除N端6個(gè)氨基酸和形成C端酰胺化，生成具有高度生物活性的GLP-1(7-37)多肽和GLP-1(7-36)酰胺。GLP-1(7-36)酰胺是人類循環(huán)系統(tǒng)中主要的活性GLP-1。研究表明，C端酰胺化不但大幅度提高了GLP-1的生物活性，也提高了GLP-1的體內(nèi)穩(wěn)定性[3]。GLP-1是在腸道內(nèi)葡萄糖、脂肪等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的刺激下，刺激胰腺β細(xì)胞呈葡萄糖依賴性分泌胰島素釋放入血，調(diào)節(jié)血糖水平。因此，減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好[4]。但是GLP-1的t1/2短，1.5～2.0 min進(jìn)入循環(huán)后，很快被絲氨酸酶-二肽基肽酶4(DPP-4)降解而失去促胰島素分泌活性[5]，因而限制了臨床應(yīng)用。目前，應(yīng)用于臨床的GLP-1R激動(dòng)劑為其類似物，保留了生理功能，不被DPP-4降解，故t1/2較長(zhǎng)[5]。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1R途徑是GLP-1發(fā)揮生物學(xué)功能的主要途徑[6]，但目前GLP-1非受體途徑作用也受到矚目，認(rèn)為是非降糖作用依賴的多效性的分子基礎(chǔ)。

AS是一種多因素參與的復(fù)雜病變過程，AS的各個(gè)時(shí)期均能檢測(cè)到炎性細(xì)胞和炎性遞質(zhì)，提示炎性反應(yīng)在AS斑塊形成過程中起重要作用。因此，抑制血管炎性反應(yīng)可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，防止AS提前出現(xiàn)。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)作為炎性反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，參與了局部或全身性炎性反應(yīng)。有研究表明，CRP與急性冠脈綜合征關(guān)系密切[7-8]。引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而加快AS斑塊的不穩(wěn)定及破裂。有研究為了探討GLP-1R激動(dòng)劑是否也通過抑制炎癥而改善心肌缺血性損傷，檢測(cè)了艾塞那肽治療前后超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組hs-CRP水平顯著低于對(duì)照組[9]。

GLP-1也抑制炎性遞質(zhì)與炎性細(xì)胞的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，艾塞那肽可抑制C57BL/6小鼠主動(dòng)脈單核細(xì)胞的黏附，同時(shí)GLP-1能夠抑制ApoE基因敲除小鼠主動(dòng)脈壁粥樣硬化損傷形成及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞的形成[10]。而這種效應(yīng)有助于防止AS的發(fā)生。細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)和E選擇素(E-selectin)、單核細(xì)胞趨化因子(MCF)在血管壁的炎癥過程中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)被GLP-1預(yù)處理后抵抗氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，抑制單核細(xì)胞對(duì)HUVECs的黏附，并顯著減少ox-LDL誘導(dǎo)的黏附分子ICAM-1、VCAM-1和E-selectin的表達(dá)和分泌，阻斷下游的免疫反應(yīng)，進(jìn)而抑制AS的發(fā)生與發(fā)展[11]。

炎性因子可損害正常的微血管屏障功能，使血管內(nèi)皮細(xì)胞呈高滲透性，促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GLP-1通過降低微血管的液體通透性，可保護(hù)腸系膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞免受炎癥損傷[12]。體外研究顯示，GLP-1抑制胰島炎性相關(guān)因子和凋亡基因、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)的激活，從而改善胰島功能[13]；還可降低高糖誘導(dǎo)下腎小球系膜細(xì)胞(rGMC)中腫瘤壞死因子α(TNF-α)的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)。由此可見，這種效應(yīng)有助于防止AS的發(fā)生，保護(hù)心血管系統(tǒng)，從而延緩2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

2 GLP-1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

AS的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙(ED)密切相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞可以合成和分泌多種生物活性物質(zhì)，在保持血管張力、調(diào)節(jié)血流、維持凝血與纖溶系統(tǒng)平衡、控制炎性反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要作用。因此，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能可以防治AS[13]。

人及小鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞均有GLP-1R的表達(dá)，血管內(nèi)皮細(xì)胞是GLP-1作用的直接靶點(diǎn)[14]，GLP-1保護(hù)微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的機(jī)制有如下幾個(gè)方面:(1)GLP-1阻斷血管損傷后內(nèi)膜的增厚和平滑肌的增殖，表現(xiàn)出抗AS作用。NYSTROM等[15]研究顯示，艾塞那肽可減輕血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，抑制血管新生內(nèi)膜的形成，減輕血管損傷后內(nèi)膜增厚。提示艾塞那肽對(duì)預(yù)防血管成形術(shù)后再狹窄發(fā)揮一定作用。GLP-1及其類似物具有GLP-1R依賴性改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能作用，可通過一氧化氮(NO)和非NO依賴途徑，但主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，上調(diào)一氧化氮合酶(NOS)，增加NO產(chǎn)生，從而減輕頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞活性。(2)GLP-1在ox-LDL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮抗凋亡的重要作用。抗氧化是GLP-1有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的重要機(jī)制之一?；钚匝跹趸兔芏戎鞍?LDL)后生成ox-LDL，ox-LDL和血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的外源凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)結(jié)合，誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平降低。GLP-1呈劑量依賴性降低糖基化終末產(chǎn)物(AGE)誘導(dǎo)下血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性氧水平。SCIOLI等[16]的研究證實(shí)，NADPH氧化酶-4(NOX-4)是誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激及功能失調(diào)的關(guān)鍵因素，因此，阻斷NOX-4可以有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷。推測(cè)GLP-1通過抑制NOX-4表達(dá)，降低活性氧的生成，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。但其具體保護(hù)機(jī)制尚不清楚。

GLP-1抑制心肌細(xì)胞的凋亡、減輕缺血再灌注造成的心肌細(xì)胞損傷。BROWN等[17]研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血小鼠模型給予艾塞那肽皮下注射后可以減少心肌缺血引起的心肌細(xì)胞損傷，并且能夠減少細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化的發(fā)生，抑制心肌細(xì)胞的凋亡。另外，在非糖尿病動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)中，GLP-1R激動(dòng)劑表現(xiàn)出改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎性反應(yīng)、減少心肌梗死面積及心肌缺血/再灌注損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡并改善能量代謝的作用[18]。GLP-1對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用可能與磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B和有絲分裂原蛋白激酶(MAPA)介導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡作用有關(guān)。

對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接的保護(hù)作用。HATTORI等[19]研究顯示，高糖狀態(tài)下培養(yǎng)的HUVECs，給予利拉魯肽(Liraglutide)處理后發(fā)現(xiàn)，HUVECs呈濃度依賴性地上調(diào)NO水平及eNOS的磷酸化，并抑制核因子κB(NF-κB)的啟動(dòng)及TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、VCAM-1、ICAM-1及E-selectin的表達(dá)。提示GLP-1R激動(dòng)劑對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞舒張、收縮功能具有一定的保護(hù)作用。上述作用是通過激活5′AMP活化蛋白激酶(5′AMPK)而增加eNOS磷酸化和NO合成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。MURTHY等[20]對(duì)非糖尿病的Zucker大鼠，采用氣囊導(dǎo)管使頸動(dòng)脈損傷后，皮下注射艾塞那肽1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽減少球囊導(dǎo)管損傷刺激引起的血管內(nèi)膜增厚。這些作用不依賴于降糖作用，提示艾塞那肽可能直接對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷起保護(hù)作用。

3 GLP-1對(duì)AS危險(xiǎn)因素的間接作用

越來越多的基礎(chǔ)及臨床研究顯示GLP-1具有多面效應(yīng)[21-23]，遠(yuǎn)超過單純刺激胰島素而降低血糖的生物效應(yīng)，GLP-1可以通過改善脂代謝、降低血壓及體質(zhì)量等作用控制AS的危險(xiǎn)因素。

GLP-1對(duì)餐后脂代謝調(diào)節(jié)具有直接作用，是通過GLP-1R快速激活而降低餐后血脂水平。SCHWARTZ等[24]臨床研究證實(shí)，GLP-1能降低健康受試者餐后血漿三酰甘油和游離脂肪酸水平，也可抑制2型糖尿病患者血漿極低密度脂蛋白(VLDL)和游離脂肪酸水平升高，以及抑制高脂飲食后的血漿三酰甘油、載脂蛋白B-48(ApoB-48)和脂蛋白殘粒水平。研究顯示，GLP-1抑制炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激[25-26]，改善NO依賴的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和腦鈉肽依賴的降壓作用[27-28]。KIM等[28]動(dòng)物研究證實(shí)，GLP-1通過促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)-Epac2依賴的腦鈉肽分泌，發(fā)揮降壓作用。臨床研究中也觀察到了治療組患者中用藥第2天出現(xiàn)血壓下降現(xiàn)象，提示GLP-1類藥物在臨床上也有降壓效應(yīng)，長(zhǎng)期服用此藥時(shí)應(yīng)注意監(jiān)控血壓的變化[9]。

目前，肥胖癥人群不斷增加，GLP-1R激動(dòng)劑通過產(chǎn)生飽腹感，降低食欲，減少食物攝入及延緩胃排空對(duì)肥胖癥患者達(dá)到持久降低體質(zhì)量的效果[29]。一項(xiàng)研究對(duì)健康或伴糖耐量異常的肥胖癥患者維持6個(gè)月艾塞那肽治療，與安慰劑對(duì)照組比較，治療組體質(zhì)量明顯減輕[30]。

4 GLP-1對(duì)AS的影響

糖尿病患者常存在高血糖、高血脂、肥胖、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損以及胰島素抵抗等，這些均是AS的危險(xiǎn)因子[31]。由于GLP-1可以降低血糖、改善血脂紊亂、減輕體質(zhì)量、修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及增加胰島素敏感性，故可通過上述機(jī)制降低糖尿病患者發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)。此外，炎性因子、氧化應(yīng)激也參與了AS的形成。近幾年也發(fā)現(xiàn)，GLP-1具有減少炎性遞質(zhì)及氧化應(yīng)激產(chǎn)物的作用[32]。有研究在觀察GLP-1類似物利拉魯肽對(duì)小鼠心血管疾病的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以抑制早發(fā)型、低負(fù)荷AS的進(jìn)展，并可增加AS斑塊的穩(wěn)定性，減少并發(fā)癥的發(fā)生，但對(duì)晚發(fā)型、高負(fù)荷AS無明顯影響[33]。

5 GLP-1穩(wěn)定血管壁

AS初期血管內(nèi)皮細(xì)胞遭到破壞，其功能降低主要表現(xiàn)為正常的抗細(xì)胞黏附和抗氧化能力減弱，血管內(nèi)皮細(xì)胞的進(jìn)一步損傷導(dǎo)致內(nèi)膜完整性破壞，加速AS進(jìn)展[34-35]。實(shí)驗(yàn)證明，GLP-1能有效促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，保護(hù)血管內(nèi)膜完整性[36]。其機(jī)制主要為：血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性損傷和功能障礙導(dǎo)致的功能失調(diào)與血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)增生關(guān)系密切。GLP-1激活eNOS，上調(diào)NO表達(dá)，通過環(huán)磷酸鳥苷依賴或者激活Na+H+交換途徑使VSMC中Fas抗原高表達(dá)。Fas抗原屬于腫瘤壞死因子受體家族，是一種細(xì)胞表面膜蛋白，是細(xì)胞凋亡基因之一，可對(duì)抗VSMC的異常增生[37]。另外GLP-1R激動(dòng)劑強(qiáng)化DNA合成和細(xì)胞分裂，同樣對(duì)穩(wěn)定血管壁發(fā)揮了重要作用[38-39]。

6 GLP-1調(diào)節(jié)血脂

脂質(zhì)代謝異常、血流動(dòng)力學(xué)改變等可促進(jìn)血漿中自由基產(chǎn)生、白細(xì)胞的黏附、平滑肌細(xì)胞的增生等啟動(dòng)AS，因此被認(rèn)為是致AS的重要危險(xiǎn)因素[40-41]。GLP-1以非依賴血糖控制和體質(zhì)量減輕的方式，降低餐后三酰甘油水平，維持低水平游離脂肪酸等[42]。GLP-1通過作用于胃腸道受體，減緩胃排空、降低腸道物質(zhì)吸收率；降低胃脂肪酶、減少小腸細(xì)胞ApoB-48的合成、減緩淋巴回流等過程，達(dá)到控制血脂的效果。艾塞那肽降低LDL、增加高密度脂蛋白(HDL)水平，改善載脂蛋白結(jié)構(gòu)比[43]。艾塞那肽降低ApoC3，抑制其對(duì)脂蛋白脂酶活性的降低，從而加快富含三酰甘油的脂蛋白(TGRL)的清除，降低由TGRL介導(dǎo)的炎性反應(yīng)過程。

7 GLP-1對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

除對(duì)血液生化指標(biāo)的作用外，GLP-1也可改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。最新研究顯示，1.8 mg艾塞那肽使收縮壓降低4.0 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，降壓作用發(fā)生在體質(zhì)量減輕前，說明降壓作用不依賴于體質(zhì)量降低[44]。

GLP-1是一種跨膜G蛋白偶聯(lián)受體，由小腸末端/結(jié)腸黏膜細(xì)胞分泌，廣泛分布于胰腺、胃腸、腎臟、腦等多種器官[45]。GLP-1可以刺激胰島素合成分泌，刺激胰島β細(xì)胞的增殖，抑制胰高血糖素的分泌，延遲胃排空[46]，廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療。DOKKEN等[47]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可以改善心肺復(fù)蘇后的心肌微循環(huán)；LESVEN等[48]發(fā)現(xiàn)GLP-1可以有效改善急性心力衰竭的臨床癥狀。臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GLP-1及其衍生物治療的糖尿病患者中，AS標(biāo)志物腦鈉肽、纖溶酶原激活劑抑制劑(PAI)-1和hs-CRP水平顯著降低，血管舒張功能(FMD)、頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)、白介素(IL)-6和TNF-α水平也有所下降，提示GLP-1可能具有抗AS作用[11]。

8 展望

總之，GLP-1是一類新型降糖藥，GLP-1R激動(dòng)劑具有GLP-1R依賴的心血管保護(hù)作用外，還發(fā)現(xiàn)其具有非受體依賴的心血管保護(hù)作用。GLP-1R激動(dòng)劑調(diào)節(jié)多種炎性細(xì)胞、趨化因子、血管生長(zhǎng)肽及神經(jīng)肽，從而抑制炎癥和過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，發(fā)揮其對(duì)心血管的直接保護(hù)作用。GLP-1R激動(dòng)劑還對(duì)血脂及血壓等心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素也有一定的影響。雖然既往研究規(guī)模不大，但明確證實(shí)GLP-1具有抗AS的作用，除參與糖尿病心血管并發(fā)癥外還應(yīng)用于非糖尿病人群心血管疾病的防治。雖然，目前對(duì)其機(jī)制尚不清楚，但是GLP-1R激動(dòng)劑有望為今后的AS疾病治療提供更多元化、更有效的方案。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、Web of Science、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2016年關(guān)于胰高血糖素樣肽1抗動(dòng)脈粥樣硬化作用及其機(jī)制的相關(guān)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、回顧性研究、綜述，排除聲明、病例報(bào)道等干擾性文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：楊光、李青松進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集；楊光負(fù)責(zé)論文的撰寫、修訂；成憲武負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

[1]SONG X，JIA H，JIANG Y，et al.Anti-atherosclerotic effects of the glucagon-like peptide-1 ( GLP-1) based therapies in patients with type 2 diabetes mellitus:a meta-analysis[J].Sci Rep，2015，5:10202.DOI:10.1038/srep10202.

[2]BARRE J L，STILL E U.Studies on the physiology of secretin Ⅲ.Further studies on the effects of secretin on the blood sugar [J].Am J Physiol，1929，91(2):649-653.

[3]DRUCKER D J.Minireview:the glucagon-like peptides[J].Endocrinology，2001，142(2):521-527.

[4]ASMAR M，HOLST J J.Glucagon-like peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide:new advances[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2010，17(1):57-62.DOI:10.1097/MED.0b013e3283339051.

[5]KIM M H，LEE M K.The incretins and pancreatic beta-cells:use of glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide to cure type 2 diabtes mellitus[J].Korean Diabetes J，2010，34(1)：2-9.DOI:10.4093/kdj.2010.34.1.2.

[6]SALEHI M，AULINGER B A，D′ALESSIO D A.Targeting β-cell mass in type 2 diabetes:promise and limitation of new drugs based on incretins [J].Endocr Rev，2008，29(3)：367-379.DOI:10.1210/er.2007-0031.

[7]CHENG X W，KIKUCHI R，ISHII H，et al.Circulating cathepsin K as a potential novel biomarker of coronary artery disease[J].Atherosclerosis，2013，228(1):211-216.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.004.

[8]LIBBY P，RIDKER P M.Inflammation and atherosclerosis:role of C-reactive protein in risk assessment[J].Am J Med，2004，116(Suppl 6A):9S-16.

[9]WOO J S，KIM W，HA S J，et al.Cardioprotective effects of exenatide in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention:results of exenatide myocardial protection in revascularization study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33(9):2252-2260.DOI:10.1161/ATVBAHA.113.301586.

[10]NAGASHIMA M，WATANABE T，TERASAKI M，et al.Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice[J].Diabetologia，2011，54(10):2649-2659.DOI:10.1007/s00125-011-2241-2.

[11]張東偉，康艷霞.胰高血糖素樣肽-1抗動(dòng)脈粥樣硬化的效果和機(jī)制研究 [J].心臟雜志，2016，28(4):401-404. ZHANG D W，KANG Y X.Effects and mechanism of glucagon-like peptid-1 on atherosclerosis[J].Chinese Heart Journal，2016，28(4):401-404.

[12]DOZIER K C，CURETON E L，KWAN R O，et al.Glucagon-like peptide-1 protects mesenteric endothelium from injury during inflammation[J].Peptides，2009，30(9):1735-1741.DOI:10.1016/j.peptides.2009.06.019.

[14]BAN K，NOYAN-ASHRAF M H，HOEFER J，et al.Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide 1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide1 receptor-dependent and -independent pathways[J].Circulation，2008，382(18):2340-2350.

[15]NYSTROM T，GONON A T，SJ?HOLM A，et al.Glucagon-like peptide-1 relaxes rat conduit arteries via an endothelium-independent mechanism[J].Regul Pept，2005，125(1/2/3):173-177.

[16]SCIOLI M G，BIELLI A，AGOSTINELLI S，et al.Antioxidant treatment prevents serum deprivation- and TNF-alpha-induced endothelial dysfunction through the inhibition of NADPH oxidase 4 and the restoration of beta-oxidation[J].J Vasc Res，2014，51(5):327-337.DOI:10.1159/000365926.

[17]BROWN S B，LIBONATI J R，SELAK M A，et al.Neonatal exendin-4 leads to protection from reperfusion injury and reduced rates of oxidative phosphorylation in the adult rat heart[J].Cardiovasc Drugs Ther，2010，24(3):197-205.DOI:10.1007/s10557-010-6242-z.

[18]MUSCOGIURI G，CIGNARELLI A，GIORGINO F，et al.GLP-1:benefits beyond pancreas[J].J Endocrinol Invest，2014，37(12):1143-1153.DOI:10.1007/s40618-014-0137-y.

[19]HATTORI Y，JOJIMA T，TOMIZAWA A，et al.A glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue，liraglutide，upregulates nitric oxide production and exerts anti-inflammatory action in endothelial cells[J].Diabetologia，2010，53(10):2256-2263.DOI:10.1007/s00125-010-1831-8.

[20]MURTHY S N，HILAIRE R C，CASEY D B，et al.The synthetic GLP-I receptor agonist，exenatide，reduces intimal hyperplasia in insulin resistant rats[J].Diab Vasc Dis Res，2010，7(2):138-144.DOI:10.1177/1479164109360269.

[21]LONBORG J，KELBAEK H，VEJLSTRUP N，et al.Exenatide reduces final infarct size in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction and short-duration of ischemia[J].Circ Cardiovasc Interv，2012，5(2)：288-295.DOI:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.968388.

[22]LONBORG J，VEJLSTRUP N，KELBAEK H，et al.Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].Eur Heart J，2012，33(12)：1491-1499.DOI:10.1093/eurheartj/ehr309.

[23]READ P A，HOOLE S P，WHITE P A，et al.A pilot study to assess whether glucagon-like peptide-1 protects the heart from ischemic dysfunction and attenuates stunning after coronary balloon occlusion in humans[J].Circ Cardiovasc Interv，2011，4(3)：266-272.DOI:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.110.960476.

[24]SCHWARTZ E A，KOSKA J，MULLIN M P，et al.Exenatide suppresses postprandial elevations in lipids and lipoproteins in individuals with impaired glucose tolerance and recent onset type 2 diabetes mellitus[J].Atherosclerosis，2010，212(1):217-222.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2010.05.028.

[25]MATSUBARA J，SUGIYAMA S，SUGAMURA K，et al.A dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，des-fluoro-sitagliptin，improves endothelial function and reduces atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein E-deficient mice[J].J Am Coll Cardiol，2012，59(3):265-276.DOI:10.1016/j.jacc.2011.07.053.

[26]MONJI A，MITSUI T，BANDO Y K，et al.Glucagon-like peptide-1 receptor activation reverses cardiac remodeling via normalizing cardiac steatosis and oxidative stress in type 2 diabetes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2013，305(3):H295-304.DOI:10.1152/ajpheart.00990.2012.

[27]HA S J，KIM W，WOO J S，et al.Preventive effects of exenatide on endothelial dysfunction induced by ischemia-reperfusion injury via KATP channels[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32(2):474-480.DOI:10.1161/ATVBAHA.110.222653.

[28]KIM M，PLATT M J，SHIBASAKI T，et al.GLP-1 receptor activation and Epac2 link atrial natriuretic peptide secretion to control of blood pressure[J].Nat Med，2013，19(5):567-575.DOI:10.1038/nm.3128.

[29]GALLWITZ B.Anorexigenic effects of GLP-1 and its analogues[J].Handb Exp Pharmacol，2012(209):185-207.DOI:10.1007/978-3-642-24716-3_8.

[30]ROSENSTOCK J，KLAFF L J，SCHWARTZ S，et al.Effects of exenatide and lifestyle modification on body weight and glucose tolerance in obese subjects with and without pre-diabetes[J].Diabetes Care，2010，33(6):1173-1175.DOI:10.2337/dc09-1203.

[31]馬中書，馮曉路，朱萍.代謝綜合征與相關(guān)疾病的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(17):1991-1994，1995.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2015.17.002. MA Z S，F(xiàn)ENG X L，ZHU P.Research progress on metabolic syndrome and its related diseases[J].Chinese General Practice，2015，18(17):1991-1994，1995.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2015.17.002.

[32]梁霞，閆振成.胰高血糖素樣肽-1在代謝性心血管病中的作用研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39(5):425-428.DOI:10.11855/j.issn.0577-7402.2014.05.20. LIANG X，YAN Z C.Research progress on the effects of glucagon like peptide-1 in metabolic cardiovascular disease[J].Medical Journal of Chinese People′s Liberation Army，2014，39(5):425-428.DOI:10.11855/j.issn.0577-7402.2014.05.20.

[33]GASPARI T，WELUNGODA I，WIDDOP R E，et al.The GLP-1 receptor agonist liraglutide inhibits progression of vascular disease via effects on atherogenesis，plaque stability and endothelial function in an ApoE(-/-)mouse model [J].Diab Vasc Dis Res，2013，10(4):353-360.

[34]胡迪聃，徐彤彤，王文艷，等.原發(fā)性高血壓病患者血清瘦素、可溶性瘦素受體及沉默信息調(diào)節(jié)因子相關(guān)酶3水平與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(22):2676-2680.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.22.013. HU D D，XU T T，WANG W Y，et al.Correlation between serum leptin，soluble leptin receptor as well as silent information regulator related enzyme 3 levels and atherosclerosis in patients with essential hypertension[J].Chinese General Practice，2016，19(22):2676-2680.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.22.013.

[35]賈百全，徐亮，杜華，等.老年高血壓患者動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)因素研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2013，21(7):1-2.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2013.07.001. JIA B Q，XU L，DU H，et al.Related factors of atherosclerosis in elderly patients with hypertension [J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2013，21(7):1-2.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2013.07.001.

[36]柯甦捷，薛耀明.胰升血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J].中國(guó)糖尿病雜志，2015(12):1127-1130.DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2015.12.019. KE S J，XUE Y M.Research progress of protective effect of GLP-1 receptor agonist on vascular endothelial cell[J].Chinese Journal of Diabetes，2015(12):1127-1130.DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2015.12.019.

[37]ERDOGDU O，NATHANSON D，SJ?HOLM A，et al.Exendin-4 stimulates proliferation of human coronary artery endothelial cells through eNOS-，PKA- and PI3K/Akt-dependent pathways and requires GLP-1 receptor[J].Mol Cell Endocrinol，2010，325(1/2):26-35.DOI:10.1016/j.mce.2010.04.022.

[38]NOYAN-ASHRAF M H，MOMEN M A，BAN K，et al.GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice[J].Diabetes，2009，58(4):975-983.DOI:10.2337/db08-1193.

[39]WAKABAYASHI I，NAKANO T，TAKAHASHI Y.Enhancement of interleukin-1beta-induced iNOS expression in cultured vascular smooth muscle cells of Goto-Kakizaki diabetes rats[J].Eur J Pharmacol，2010，629(1/2/3):1-6.DOI:10.1016/j.ejphar.2009.11.054.

[40]GKRETSI V，SIMOPOULOU T，TSEZOU A.Lipid metabolism and osteoarthritis:lessons from atherosclerosis[J].Prog Lipid Res，2010，50(2):133-140.DOI:10.1016/j.plipres.2010.11.001.

[41]SCHWARTZ E A，KOSKA J，MULLIN M P，et al.Exenatide suppresses postprandial elevations in lipids and lipoproteins in individuals with impaired glucose tolerance and recent onset type 2 diabetes mellitus[J].Atherosclerosis，2010，212(1):217-222.DOI:10.1016/j.atherosclerosis.2010.05.028.

[42]ZHENG C，KHOO C，F(xiàn)URTADO J，et al.Apolipoprotein C-Ⅲ and the metabolic basis for hypertriglyceridemia and the dense low-density lipoprotein phenotype[J].Circulation，2010，121(15):1722-1734.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.875807.

[43]BUNCK M C，DIAMANT M，CORNéR A，et al.One-year treatment with exenatide improves beta-cell function，compared with insulin glargine，in metformin-treated type 2 diabetic patients:a randomized，controlled trial[J].Diabetes Care，2009，32(5):762-768.DOI:10.2337/dc08-1797.

[44]OKERSON T，YAN P，STONEHOUSE A，et al.Effects of exenatide on systolic blood pressure in subjects with type 2 diabetes[J].Am J Hypertens，2010，23(3):334-339.DOI:10.1038/ajh.2009.245.

[45]LAMONT B J，LI Y，KWAN E，et al.Pancreatic GLP-1 receptor activation is sufficient for incretin control of glucose metabolism in mice[J].J Clin Invest，2012，122(1):388-402.DOI:10.1172/JCI42497.

[46]KODERA R，SHIKATA K，KATAOKA H U，et al.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes[J].Diabetologia，2011，54(4):965-978.DOI:10.1007/s00125-010-2028-x.

[47]DOKKEN B B，HILWIG W R，TEACHEY M K，et al.Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) attenuates post-resuscitation myocardial microcirculatory dysfunction[J].Resuscitation，2010，81(6):755-760.DOI:10.1016/j.resuscitation.2010.01.031.

[48]LESVEN S，GAUTIER J F，MARéCHAUD R.Treatment of type 2 diabetes:new clinical studies and effects of GLP-1 on macrovascular complications[J].Ann Endocrinol(Paris)，2010，71(6):505-510.DOI:10.1016/j.ando.2010.09.001.

(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Anti-atherosclerotic Effects and Mechanism of Glucagon Like Peptide-1

YANGGuang1，LIQing-song2，CHENGXian-wu1*

1.DepartmentofCardiology，YanbianUniversityHospital，Yanji133000，China2.DepartmentofOrthopaedics，YanbianUniversityHospital，Yanji133000，China

*Correspondingauthor:CHENGXian-wu，Chiefphysician，Professor，Doctoralsupervisor，Mainresearchdirections:clinicalandbasicresearchofcardiovasculardisease；E-mail:chengxw0908@163.com

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a kind of incretin，which can promote secretion of insulin into blood (a releasing process of glucose dependent)，inhibit glucagon secretion，significantly lower blood sugar levels in patients with type 2 diabetes，and play a role in maintaining blood sugar stability and reducing the risk of hypoglycemia.The non-hypoglycemic effect of GLP-1 has received much attention in recent years.Animal and clinical studies have shown that besides the biological functions of regulating blood sugar and protecting pancreatic β cells of GLP-1，it can also protect the vascular endothelium，regulate a variety of inflammatory factors and chemokines，and show the anti-inflammatory effects，moreover，it plays a positive role in reducing multiple cardiovascular risk factors such as blood sugar，blood lipids，blood pressure and body weight.This suggests that GLP-1 has a potential value in the effect of anti-atherosclerosis.Based on the latest theoretical and clinical research results，the paper reviews the studies on the anti-atherosclerosis effects and its mechanism of GLP-1.

Glucagon-like peptide 1；Atherosclerosis；Review

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.025

2016-10-09；

2017-01-10)

1.133000吉林省延吉市，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科

2.133000吉林省延吉市，延邊大學(xué)附屬醫(yī)院骨科

*通信作者：成憲武，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：心血管疾病的臨床及基礎(chǔ)研究；E-mail:chengxw0908@163.com