宋長城 張 婷 呂穎鉞

(解放軍第四五四醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210002)

老年患者多重用藥研究進展

宋長城 張 婷 呂穎鉞

(解放軍第四五四醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210002)

多重用藥；藥物不良反應(yīng)

增齡導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境改變，肝腎功能下降，影響藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征，造成藥物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生率增高。老年人群常有多種慢性疾病共存，同時服用多種藥物，多重用藥現(xiàn)象非常普遍，增加了老年患者發(fā)生 ADR 的風(fēng)險，降低患者的依從性，同時也消耗大量衛(wèi)生資源。本文就近年來有關(guān)老年患者多重用藥的研究進展做一綜述。

1 老年患者多重用藥研究現(xiàn)狀

多重用藥屬于老年綜合征之一，已成為現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)研究的重點內(nèi)容。目前對于多重用藥尚無統(tǒng)一公認(rèn)的定義，但通常將患者同時使用 5 種以上藥物視為多重用藥，亦有學(xué)者〔1〕將其定義為患者使用了明顯指征、有指征但劑量使用不適當(dāng)或目前尚無證據(jù)證明為有效的藥比臨床需要更多的藥物，強調(diào)不需要和(或)不必要的用藥，如用藥無物。

據(jù)統(tǒng)計，在美國有 20%享有醫(yī)療保險的老年患者患有 5 種以上慢性疾病，其中50%的老年患者接受 5 種以上藥物治療〔2〕。美國一項針對57～85 歲社區(qū)中老年居民的調(diào)查顯示，29%的中老年患者應(yīng)用了≥5種處方藥。75～85歲老年患者多重用藥率高達 36%〔3〕。在美國，居住于護理之家的老人平均每月應(yīng)用7～8種藥物，大約 1/3 的居住者每月服用 9 種以上藥物〔4〕。Martínez-Arroyo 等〔5〕調(diào)查了 446 例年齡超過 70 歲入住心血管科的老年患者的用藥情況，結(jié)果表明 84.5%存在多重用藥，潛在不合理處方達 48.9%。

在對2 707例平均年齡為82.2歲的歐洲老年患者用藥情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，51%用藥超過 6 種〔6〕。San-José 等〔7〕調(diào)查了672例平均年齡為82歲的西班牙老年患者入院前1個月的用藥情況，結(jié)果表明這些患者入院前平均服用10種藥物，87.6%處方不合理。Blanco-Reina 等〔8〕對西班牙社區(qū)老年患者的用藥情況做了調(diào)查，結(jié)果表明社區(qū)老年患者的多重用藥發(fā)生率為 45%，相關(guān)風(fēng)險因素包括共病、日常生活能力下降、被開處1種非處方(OTC)藥物。de Oliveira Alves等〔9〕對巴西住院老年患者的用藥情況進行調(diào)查研究。結(jié)果顯示，每例患者平均使用13.4種藥物，最常用的3種藥物分別是安乃近、奧美拉唑、甲氧氯普胺。在被使用的255種藥物中，有42種(16.4%)藥物被列入比爾斯(Beers)標(biāo)準(zhǔn)目錄之內(nèi)，說明老年患者潛在不合理用藥現(xiàn)象非常普遍。

沈杰等〔10〕對我國 426 例老年住院患者的用藥潛在風(fēng)險進行了評估。結(jié)果顯示老年住院患者平均用藥8種，最高達23種。58例(13.6%)老年住院患者存在潛在不適當(dāng)用藥。其中，服用抗凝藥物的老年患者發(fā)生潛在不適當(dāng)用藥率最高，達38.3%，主要表現(xiàn)為凝血功能輕度障礙或正在接受抗凝治療的患者同時給予阿司匹林、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、雙嘧達莫、噻氯匹定或氯吡格雷等藥物。另外，臨床醫(yī)生必須警惕老年患者應(yīng)用中草藥和營養(yǎng)保健品。近年來，應(yīng)用中草藥和營養(yǎng)保健品的老年患者明顯增多。有調(diào)查顯示，在美國1998年僅有 14% 的老年女性患者應(yīng)用中草藥和營養(yǎng)保健品，至2002年這一數(shù)據(jù)增長至26%，到了2006年竟然高達49%〔11〕。通常情況下，臨床醫(yī)生不會詢問患者使用中草藥及營養(yǎng)保健品的情況，而患者也不會主動向醫(yī)生咨詢有關(guān)中草藥的相關(guān)信息。老年患者易發(fā)生與中草藥或營養(yǎng)保健品相關(guān)的藥物與藥物相互作用(DDI)。

2 多重用藥評價工具

2.1Beers標(biāo)準(zhǔn) 該標(biāo)準(zhǔn)最初由美國老年醫(yī)學(xué)會于1991年制定,以后分別于1997年、2003年及2012年作了修訂。2012 年版〔12〕包括 53 條具體細(xì)則，分為3個類別：①老年患者應(yīng)避免使用的藥物；②具有特定疾病或癥狀的老年患者應(yīng)避免使用的藥物；③老年患者應(yīng)慎重使用藥物。其中“老年患者慎用藥物列表”為 2012 版新增類別，列出了一些可用但是容易引起誤用或 ADR，需要慎重衡量利弊的藥物。2012 版 Beers 標(biāo)準(zhǔn)不再使用嚴(yán)重程度來評價用藥的不適當(dāng)性，而是列出了每種潛在不適當(dāng)用藥的證據(jù)水平分級和推薦等級，為 Beers 標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用提供了更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2老年人潛在不合理處方篩查(STOPP)標(biāo)準(zhǔn) 2003版Beers標(biāo)準(zhǔn)中大約有一半藥物在歐洲國家未被使用，因此限制了該標(biāo)準(zhǔn)在歐洲的應(yīng)用，STOPP標(biāo)準(zhǔn)〔13〕正好彌補了這個不足。它主要從藥物與ADR之間關(guān)系的角度評價處方的合理性。自2008年建立以來該標(biāo)準(zhǔn)在歐洲國家得到廣泛應(yīng)用，一定程度上被認(rèn)為是歐洲的Beers標(biāo)準(zhǔn)。STOPP標(biāo)準(zhǔn)包含65個不適當(dāng)用藥，按系統(tǒng)分為10大類，每1條都注明了在特定疾病狀態(tài)下使用某類藥物是不適當(dāng)?shù)?，如青光眼患者使用三環(huán)類抗抑郁藥、心力衰竭患者使用NSAIDs等，也包括DDI。雖然STOPP標(biāo)準(zhǔn)涵蓋了多系統(tǒng)用藥，但其不足之處在于很多條目只提及藥物類別，未注明具體藥物名稱，容易造成使用上的困難和歧義。

2.3中國臺灣標(biāo)準(zhǔn) 臺灣標(biāo)準(zhǔn)〔14〕是由中國臺灣地區(qū)各相關(guān)學(xué)科專家綜合7套具有代表性的其他國家或地區(qū)的老年患者不適當(dāng)用藥標(biāo)準(zhǔn)，選取至少3套標(biāo)準(zhǔn)中都包含的藥物或藥物類別，經(jīng)專家組討論并通過德爾菲法制定。臺灣標(biāo)準(zhǔn)包含兩個部分，第一部分包括24種藥物或藥物類別，不管何種疾病的老年患者都應(yīng)避免使用；第二部分包括 12 種慢性疾病狀態(tài)下老年患者應(yīng)避免使用的6類藥物。該標(biāo)準(zhǔn)還給出了藥物的世界衛(wèi)生組織解剖-治療-化學(xué)藥物分類系統(tǒng)(ATC)代碼和替代治療方案，有較強的臨床參考價值。

2.4衛(wèi)生保健財務(wù)管理局藥物應(yīng)用審核標(biāo)準(zhǔn) 該標(biāo)準(zhǔn)由美國醫(yī)療保險服務(wù)中心組織專家制定。它將審核目標(biāo)集中于8類處方藥物，其中包括地高辛、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、H2受體拮抗劑、NSAIDs類藥物、苯二氮類藥物、抗精神病藥物、抗抑郁藥物。該標(biāo)準(zhǔn)指出醫(yī)生在處方時容易出現(xiàn)4個問題，即處方中藥物劑量不合理、療程不恰當(dāng)、處方中存在重復(fù)用藥及潛在的DDI〔15〕。

3 多重用藥對老年患者的危害

許多原因可以增加老年患者發(fā)生藥物相關(guān)問題的風(fēng)險。這些因素包括身體虛弱、多病共存、記憶力下降、應(yīng)用多種處方藥和 OTC 藥物等。多重用藥在老年群體中發(fā)生率較高，給老年患者帶來嚴(yán)重危害。

3.1增加ADR 由于老年患者體內(nèi)各臟器儲備能力下降，對藥物的應(yīng)激反應(yīng)變得脆弱，藥物治療量與中毒量之間的安全范圍小，加之老年人肝腎功能減退，使藥物代謝和排泄發(fā)生改變，極易導(dǎo)致藥物蓄積，從而引起ADR。有研究顯示，處方中的藥物數(shù)目、既往ADR史是預(yù)測老年患者以后發(fā)生 ADR 最強烈的因子。與那些接受≥5種藥物的老年患者比較，接受5～7種藥物治療的患者發(fā)生ADR的風(fēng)險大約增加1倍，而接受≥8種藥物治療的患者 ADR 風(fēng)險增加4倍〔16〕。

3.2增加DDI 由于老年患者通常合并多種慢性疾病且需要多種藥物治療，因此容易出現(xiàn)DDI。DDI是指同時使用兩種藥物時，發(fā)生了預(yù)期作用以外的臨床反應(yīng)。治療指數(shù)窄的藥物，容易發(fā)生嚴(yán)重的DDI，這些藥物包括地高辛、鈣通道阻滯劑、抗心律失常藥、口服降糖藥、抗抑郁藥、華法林、水楊酸、中樞鎮(zhèn)痛藥、苯妥英鈉和氨茶堿。DDI的一個典型例子是有關(guān)華法林的應(yīng)用，當(dāng)它與選擇性和非選擇性NSAIDs、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、奧美拉唑、降脂藥物、胺碘酮、氟脲嘧啶同時服用時出血風(fēng)險明顯增加〔17〕。

3.3降低患者用藥依從性 多重用藥可能造成老年患者用藥依從性下降，而較差的用藥依從性也有可能引起多重用藥。用藥依從性的改變不僅造成ADR增加，療效下降，甚至造成患者病情加重，導(dǎo)致醫(yī)療資源浪費及醫(yī)療支出的增加。Escamilla等〔18〕對老年患者多重用藥依從性下降的原因進行了研究，結(jié)果表明老人用藥從存性在不同環(huán)境下產(chǎn)生的結(jié)果不同。

3.4增加藥物相關(guān)住院率及治療費用 多重用藥導(dǎo)致老年患者住院率和病死率明顯提高，醫(yī)療費用顯著上升，嚴(yán)重影響老年患者的生活質(zhì)量。美國自2007～2009年每年有99 628例年齡在65歲以上的老人因 ADR 而需急診住院治療，其中2/3的患者是因為非故意的藥物過量〔19〕。一項薈萃分析結(jié)果表明，老年患者因ADR而住院的概率較年輕患者高出4倍，而其中88%的此類事件可予以避免〔20〕。

3.5增加老年綜合征的發(fā)生風(fēng)險 老年綜合征是指老年患者由多種疾病或多種原因?qū)е碌木哂邢嗤R床表現(xiàn)的臨床癥候群，包括跌倒、尿便失禁、步態(tài)異常、吞咽障礙、譫妄、壓力性潰瘍、頭暈、骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良、癡呆及多重用藥等。老年患者跌倒的發(fā)生與苯二氮類藥物、神經(jīng)松弛劑、抗抑郁藥物及抗高血壓藥物密切相關(guān)。多重用藥和營養(yǎng)不良均與增齡及多種慢性疾病共存的狀態(tài)有關(guān)。Johanna等〔21〕研究老年人群多重用藥與營養(yǎng)狀況、身體功能及認(rèn)知功能之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)過量服用多種藥物，營養(yǎng)不良風(fēng)險的比例從31%升高到50%，行為能力受損從48%提高到74%，認(rèn)知功能受損程度從36%上升至54%。

3.6增加“處方瀑布”的可能性 “處方瀑布”是指ADR被誤認(rèn)為是新出現(xiàn)的醫(yī)學(xué)狀況，因而開具新的藥物，用于治療ADR，以致藥物越用越多，如同瀑布一樣〔22〕。由于老年患者患有多種慢性疾病，并接受多種藥物治療，因此存在發(fā)生“處方瀑布”的高風(fēng)險。有關(guān)“處方瀑布”最好的例子是應(yīng)用抗精神病藥物或甲氧氯普胺等治療由抗帕金森病藥物引起的癥狀。需要注意的是，一些“處方瀑布”并不明顯，特別是因為一些 ADR 通常未被醫(yī)生或患者認(rèn)識。

4 預(yù)防老年患者多重用藥的措施

減少老年患者多重用藥可明顯降低發(fā)生 ADR 的風(fēng)險，同時增強患者接受治療的依從性，提高對老年患者的照護質(zhì)量。有效預(yù)防老年患者多重用藥的具體措施包括：①嚴(yán)格執(zhí)行藥物審核制度。藥物審核是指藥師從患者入院開始核查院前用藥情況，入院后在治療期間、轉(zhuǎn)科(包括從急診到病房)、轉(zhuǎn)院或出院帶藥有完整的用藥清單，出院前與患者的社區(qū)藥師聯(lián)系，監(jiān)督患者用藥，精確完整地協(xié)調(diào)整個治療過程用藥，從而確?；颊叩闹委熗暾野踩＂谕Ｖ狗潜匦栌盟?。一些預(yù)防性藥物可能對僅有短期預(yù)期生存的老年患者不再有益。對于原發(fā)病治療無效的疾病晚期、臨終前期或預(yù)期壽命較短的患者，可僅采取對癥支持治療的策略，與其他疾病和預(yù)防治療相關(guān)的藥物均可停用。③考慮非藥物治療方法。老年患者的一些臨床情況可通過改變生活方式、飲食習(xí)慣及適當(dāng)運動得以控制，從而代替藥物治療。合理的飲食搭配，戒煙限酒，適當(dāng)運動及保持良好的心態(tài)，對疾病的預(yù)防和治療都有幫助。④應(yīng)用更加安全的藥物替代。當(dāng)老年患者存在藥物治療適應(yīng)證時，應(yīng)該使用更加安全的藥物替代目前的治療方案。⑤減低藥物劑量。許多 ADR 都存在劑量依賴性，使用最小劑量取得最大臨床獲益顯得非常重要。有研究表明，對于70歲以上行甲狀腺激素替代治療的老年患者，左旋甲狀腺素劑量與發(fā)生骨折風(fēng)險之間呈正相關(guān)，建議定期檢測血漿甲狀腺激素水平，及時調(diào)整左甲狀腺素劑量〔23〕。⑥簡化治療方案。當(dāng)老年患者服用多種藥物時，過于復(fù)雜的藥物治療方案將導(dǎo)致患者依從性下降，并且容易引起藥物混亂。老年患者，尤其是讀寫能力較差的患者不能有效維持藥物治療方案，因此需要優(yōu)化服藥方案〔24〕。⑦遵循獲益原則。對于老年患者來講，應(yīng)用少而精的藥物通常不是優(yōu)化治療方案的最佳方式，同時也不提倡為了減少藥物數(shù)目而避免使用已知能夠獲益的藥物，最典型的例子是他汀類藥物。⑧及時進行藥物調(diào)整。當(dāng)發(fā)現(xiàn)用藥存在潛在風(fēng)險或藥物長期服用后效果不明顯或僅為對癥治療用藥時需要及時調(diào)整用藥方案。在調(diào)整用藥時不應(yīng)1次調(diào)整多種藥物，應(yīng)該與老年患者進行充分溝通，增加患者信任感，而后逐漸減少用藥。

綜上，應(yīng)依據(jù) Beers 標(biāo)準(zhǔn)等規(guī)范監(jiān)測老年患者的用藥情況，臨床醫(yī)生與藥師密切協(xié)作可明顯減少 ADR 的發(fā)生概率，提高患者的用藥依從性和合理性。

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〔2016-06-11修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

宋長城(1971-)，男，副主任醫(yī)師，博士，主要從事老年醫(yī)學(xué)研究。

R592

A

1005-9202(2017)17-4423-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.122