郝新梅，李玉娟

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心李連達(dá)院士研究室，北京 100700)

轉(zhuǎn)錄因子EB與帕金森病

郝新梅1,2，李玉娟2

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心李連達(dá)院士研究室，北京 100700)

自噬是真核細(xì)胞內(nèi)消除異常蛋白質(zhì)、維持自身穩(wěn)態(tài)的主要代謝機(jī)制，其功能障礙與帕金森等神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。最近研究表明，轉(zhuǎn)錄因子 EB(transcription factors EB，TFEB)能調(diào)控細(xì)胞自噬和溶酶體相關(guān)的基因表達(dá)，在帕金森病的發(fā)生過程中起了關(guān)鍵作用。因此，將從TFEB對自噬的調(diào)節(jié)在帕金森病中作用做一綜述。

轉(zhuǎn)錄因子EB；帕金森??；自噬；溶酶體；α-突觸核蛋白；mTOR

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種多發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著我國人口老齡化等問題的出現(xiàn)，其患病率呈增加趨勢[1]。PD的典型癥狀為靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肢體僵硬等運(yùn)動平衡障礙，而疾病后期還會出現(xiàn)精神緊張、睡眠障礙、抑郁、癡呆等情緒、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動癥狀。該病的典型病理改變?yōu)楹谫|(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失和殘存神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)路易小體(Lewy body, LB)[2]。目前臨床上對PD的藥物治療多采用多巴胺受體激動劑、多巴胺替代物以及單胺氧化酶B抑制劑等。而這些藥物只能緩解癥狀，不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展，長期應(yīng)用還會出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。PD的病因尚不明確，最近的研究表明，自噬功能的異常與PD的發(fā)病密切相關(guān)。轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB，TFEB)是調(diào)控溶酶體穩(wěn)態(tài)以及細(xì)胞自噬的重要蛋白，在溶酶體生物合成以及神經(jīng)元存活中發(fā)揮重要作用。因此，本文將從TFEB對自噬的調(diào)節(jié)在帕金森病中作用做一綜述。

1 TFEB是溶酶體穩(wěn)態(tài)和自噬的調(diào)節(jié)因子

1.1 TFEB的活性及存在形式 TFEB是堿性螺旋-環(huán)-螺旋亮氨酸拉鏈(basic-helix-loophelix leucine zipper)轉(zhuǎn)錄因子中MiTF/TFE家族成員之一，由476個氨基酸殘基組成[3]。TFEB 能通過識別啟動子E-box位點(diǎn)促進(jìn)溶酶體基因的轉(zhuǎn)錄。該溶酶體基因網(wǎng)絡(luò)命名為CLEAR(coordinated lysosomal expression and regulation)。TFEB能直接綁定CLEAR網(wǎng)絡(luò)啟動子位點(diǎn)，促進(jìn)該網(wǎng)絡(luò)基因的表達(dá)。所以，TFEB過表達(dá)可導(dǎo)致溶酶體數(shù)量的增加以及溶酶體酶活性的升高。TFEB還能綁定自噬相關(guān)基因的啟動子區(qū)域，誘導(dǎo)自噬體的形成、自噬體與溶酶體的融合以及溶酶體腔內(nèi)的自噬成分的降解[4]。

在正常狀態(tài)下，TFEB存在于細(xì)胞質(zhì)中，并處于失活狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到外界刺激 (如饑餓、溶酶體功能異常等)時，TFEB迅速轉(zhuǎn)位進(jìn)入到細(xì)胞核并激活其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄[5]。TFEB在細(xì)胞中的定位及活性與其特異位點(diǎn)的磷酸化狀態(tài)密切相關(guān)。決定其細(xì)胞定位的兩個絲氨酸殘基位點(diǎn)分別為Ser142和Ser211位點(diǎn)。當(dāng)兩個絲氨酸殘基位點(diǎn)處于磷酸化狀態(tài)時，TFEB失活并存在于細(xì)胞質(zhì)中；當(dāng)兩個絲氨酸位點(diǎn)中的任一突變?yōu)楸彼釙r，TFEB轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核并呈現(xiàn)活性狀態(tài)。此外，Ser211位點(diǎn)磷酸化時也能與分子伴侶14-3-3結(jié)合，使TFEB滯留于細(xì)胞質(zhì)中，阻止其核轉(zhuǎn)位[6]。

1.2 TFEB的活性調(diào)節(jié) 在絕大多數(shù)細(xì)胞中，參與TFEB活性調(diào)節(jié)的途徑有：屬于絲裂原蛋白激酶家族(mitogen activated protein kinases，MAPK)成員之一的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase 2，ERK2)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白敏感型復(fù)合體1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)[7]。而在破骨細(xì)胞中，TFEB受核因子κB受體激動子配體(RANKL)刺激，在其C端區(qū)域可被蛋白激酶Cβ(PKCβ)磷酸化調(diào)節(jié)[8]。

Sancak等[9]研究表明Rag GTPases與mTORC1相互作用，并在氨基酸的刺激下，促進(jìn)mTORC1定位到溶酶體表面，然后被溶酶體上的Rheb激活。氨基酸依賴的mTORC1易位需要Rag GTPase和Ragulator的相互作用。活化狀態(tài)的Rag GTPase也能綁定TFEB并將其募集到溶酶體膜上，進(jìn)而促進(jìn)mTORC1在溶酶體膜上介導(dǎo)TFEB的磷酸化，調(diào)控其活性[10]。而當(dāng)細(xì)胞處于饑餓或溶酶體應(yīng)激時，mTORC1從溶酶體膜上解離，變成失活狀態(tài)，則不能磷酸化TFEB，此時TFEB轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控自噬發(fā)生[11]。Medina等[12]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞饑餓狀態(tài)下能同時誘導(dǎo)溶酶體內(nèi)鈣離子通過鈣通道粘脂蛋白1(MCOLN1)釋放至胞質(zhì)；這可使鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶激活，誘使TFEB脫磷酸化，使其核轉(zhuǎn)位，調(diào)控下游自噬相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。

Martina等[13]發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也能夠誘導(dǎo)TFEB核轉(zhuǎn)位。在這種情況下，TFEB的激活是mTOR-非依賴性的，是通過一種蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK，又稱為EIF2AK3)依賴機(jī)制實(shí)現(xiàn)，這種機(jī)制能夠誘導(dǎo)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的激活以及TFEB的核轉(zhuǎn)位。然而，PERK在轉(zhuǎn)錄因子激活中的確切角色仍不清楚。

2 自噬與PD

自噬是真核細(xì)胞中廣泛存在的一種利用溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)異常蛋白和受損細(xì)胞器的代謝過程，對維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)起重要作用。而自噬功能缺陷或不足則會引起損傷細(xì)胞器以及異常蛋白的累積，如α-突觸核蛋白(α-synuclein)、淀粉樣β蛋白(amyloid-β protein，Aβ)、Huntingtin蛋白等，這些蛋白在神經(jīng)元內(nèi)聚集，對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，最終導(dǎo)致PD、阿爾茨海默等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[14]。因此，自噬途徑的異常與PD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病密切相關(guān)。

PD是一種影響黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)退行性疾病。該病的主要特點(diǎn)為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)包涵體(路易小體)的累積。路易小體的主要成分為錯誤折疊以及聚集形式的α-synuclein。α-synuclein是腦內(nèi)的突觸前蛋白，參與維持正常的突觸功能。其突變或過度積累可形成毒性的α-synuclein寡聚體和多聚體，引起神經(jīng)元毒性損傷，增加發(fā)生PD的可能性[15]。在生理狀態(tài)下，α-synuclein可被泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)和自噬溶酶體途徑(ALP)包括自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬所降解。一旦α-synuclein的量超載，錯誤折疊或者突變的α-synuclein將不能被處理，而且α-synuclein通過分子伴侶介導(dǎo)的的自噬通路也受阻。在這種情況下，過多的α-synuclein或具有毒性的α-synuclein的處理途徑將依賴于自噬通路功能的完整性[16]。

Winslow等[17]研究發(fā)現(xiàn)α-synuclein聚集體具有細(xì)胞毒性并阻礙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體的囊泡運(yùn)輸，進(jìn)而可能阻礙自噬。Rab1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體囊泡運(yùn)輸過程中的一種重要蛋白，與自噬調(diào)節(jié)相關(guān)。Rab1過表達(dá)可緩解α-synuclein-誘導(dǎo)的自噬損傷。Bento等[18]發(fā)現(xiàn)小鼠某個自噬相關(guān)蛋白缺陷可發(fā)展成神經(jīng)退行性疾病，而ATG7或PD-相關(guān)蛋白PARK9(ATP13A2，一種溶酶體ATP酶)的不足會引起PD樣神經(jīng)退行性疾病。在人類，PD從遺傳學(xué)角度與罕見的溶酶體貯存疾病，戈謝病、Sanfilippo癥候群有關(guān)聯(lián)，并且溶酶體基因的多態(tài)性溶酶體相關(guān)膜蛋白2(LAMP2)和腺苷-3-磷酸13A2(ATP13A2)與PD相關(guān)。ATP13A2，在早發(fā)性帕金森病的某些類型中突變，已被建議作為一種自噬溶酶體途徑的調(diào)節(jié)因子。ATP13A2可在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平負(fù)性調(diào)節(jié)另一個PD相關(guān)基因(SYT11)。SYT11轉(zhuǎn)錄水平的降低由一種依賴MYCBP2-誘導(dǎo)的TSC2泛素化調(diào)控，該調(diào)控機(jī)制導(dǎo)致mTORC1激活和TFEB介導(dǎo)的SYT11轉(zhuǎn)錄水平的下降，同時SYT11泛素化和降解能增加蛋白質(zhì)的周轉(zhuǎn)。自噬在清除各種毒性蛋白中的作用已逐漸在具有蛋白錯誤折疊或者聚集的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中形成一種治療策略?；贏LP活化劑，Beclin-1，過表達(dá)的基因治療策略被證明在減少蛋白聚集體和體內(nèi)外模型的病理中是有效的[19]。而且通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)藥理性激活A(yù)LP功能可在PD等神經(jīng)退行性疾病動物模型中產(chǎn)生類似的神經(jīng)保護(hù)作用[20]。

3 TFEB對自噬的調(diào)節(jié)在PD中的作用

近年來，TFEB通過自噬途徑對多巴胺神經(jīng)元的保護(hù)作用的研究主要集中在對聚集的α-synuclein的清除。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，α-synuclein的聚集體影響 TFEB的轉(zhuǎn)錄活性，損傷自噬的降解功能，進(jìn)而引起多巴胺神經(jīng)元的損傷[21]。

而通過藥物干預(yù)以及轉(zhuǎn)基因技術(shù)促進(jìn)TFEB的過表達(dá)或者誘導(dǎo)其核轉(zhuǎn)位可以促進(jìn)α-synuclein的清除，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元[22-23]。海藻糖，由兩個葡萄糖分子以 1,1-糖苷鍵構(gòu)成的非還原性糖，可以作為生物制品如蛋白質(zhì)藥物、酶、疫苗等良好的活性保護(hù)劑，此外它還是一種自噬誘導(dǎo)劑，對PD等多種神經(jīng)退行性疾病具有治療作用。研究發(fā)現(xiàn)海藻糖能夠促進(jìn)TFEB入核，增加Cathepsins的生成以及溶酶體膜蛋白LAMP2的合成量，促進(jìn)溶酶體膜合成，恢復(fù)溶酶體功能，加速自噬進(jìn)程，從而減少魚藤酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞中蓄積的自噬體LC3-Ⅱ以及自噬底物α-synuclein，起到神經(jīng)保護(hù)作用。此外，它還能一定程度上挽救黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元，對魚藤酮體內(nèi)外模型均具有保護(hù)作用[24-25]。此外，2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HPβCD)是FDA批準(zhǔn)的用于提高藥物穩(wěn)定性與生物活性的賦形劑，研究發(fā)現(xiàn)[23,26]HPβCD也能激活TFEB，增強(qiáng)細(xì)胞的自噬清除能力，如促進(jìn)α-synuclein在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的降解。Kilpatrick等[23]為了驗(yàn)證HPβCD-誘導(dǎo)的α-synuclein聚集體的減少是否由TFEB介導(dǎo)，他們將TFEB的表達(dá)沉默，然后觀察自噬熒光染色的變化以及α-synuclein聚集體的累積情況。最后結(jié)果表明HPβCD處理后可以減少α-synuclein聚集體的累積，并且該作用由TFEB介導(dǎo)。FDA/歐洲醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的雷帕霉素衍生物CCI-779(西羅莫司)可以在α-synucleinopthy以及進(jìn)行性的多巴胺神經(jīng)元退行性疾病的動物模型中提供神經(jīng)保護(hù)作用。它通過抑制mTOR活性激活自噬，減輕TFEB的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)滯留促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位。其在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中用于改善α-synuclein的病理[22,27]。研究發(fā)現(xiàn)在正常動物中，外周神經(jīng)區(qū)域注射CCI-779可以有效抑制mTOR和S6磷酸化，并能在腦內(nèi)引起促自噬反應(yīng)，包括腹側(cè)中腦，可以觀察到ALP標(biāo)記性分子的增加，該作用與細(xì)胞核內(nèi)的TFEB轉(zhuǎn)位相關(guān)。在AAV-α-syn動物模型中延遲藥物治療，即注射病毒載體3周后開始治療，可以阻礙疾病的進(jìn)一步進(jìn)展。在第8周，與生理鹽水治療組相比，CCI-779藥物治療組動物并沒有自發(fā)性或藥物誘導(dǎo)的運(yùn)動損傷癥狀進(jìn)展。miR128過表達(dá)可以負(fù)調(diào)節(jié)TFEB。Mickael等發(fā)現(xiàn)在大鼠PD模型以及PD患者的中腦區(qū)域，損傷的溶酶體功能可以被TFEB的過表達(dá)改善，過表達(dá)的TFEB可以通過清除α-synuclein寡聚體提供強(qiáng)烈的神經(jīng)保護(hù)作用。而在A9和A10多巴胺神經(jīng)元中用病毒載體AAV過表達(dá)miR128基因抑制TFEB的表達(dá)，可以使PD癥狀加重[27]。通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)可以推遲TFEB的激活進(jìn)而抑制自噬，使α-synuclein聚集，增加SNCA的毒性。該研究提供了α-synuclein毒性與TFEB功能損傷之間的機(jī)制聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)了TFEB是α-synuclein誘導(dǎo)的毒性以及PD病理中的一個關(guān)鍵因子，對于PD疾病修飾以及神經(jīng)保護(hù)方面起到潛在治療作用[22]。

4 結(jié)語

轉(zhuǎn)錄因子EB是溶酶體穩(wěn)態(tài)和自噬的調(diào)節(jié)因子，能調(diào)控細(xì)胞自噬，促進(jìn)溶酶體基因的轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)降解病理性蛋白如α-synuclein及損傷的細(xì)胞器等，對PD等神經(jīng)退行性疾病起保護(hù)作用。因而深入探討TFEB在自噬的具體作用機(jī)制以及對神經(jīng)元的保護(hù)作用，有助于疾病的臨床治療和新藥研發(fā)。然而，有關(guān)TFEB的調(diào)控及其相關(guān)信號通路的報(bào)道還比較少，具體的分子調(diào)控機(jī)制尚不明確。隨著TFEB的分子調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步闡釋，TFEB激動劑有望成為防治帕金森等神經(jīng)退行性疾病的新藥，為PD治療提供新的希望。

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Transcription factors EB and Parkinson’s disease

HAO Xin-mei1,2，LI Yu-juan2

(1.GraduateSchool，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China；2.LaboratoryofAcademicianLiandaLi,ExperimentalResearchCenter,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100700，China)

Autophagy is a powerful process for removing such proteins and for maintaining homeostasis.However, autophagy dysfunction has also been implicated in the pathogenesis of various neurodegenerative diseases，including Parkinson’s disease (PD). Recent studies have shown that TFEB could regulate autophagy and lysosome function through regulating the expression of the relatedgenes. Thus, TFEB plays a key role in the occurrence of Parkinson's disease. Therefore, this article will make a review of the regulatory mechanism of TFEB and its role in Parkinson's disease.

transcription factors EB；Parkinson’s disease；autophagy；lysosome；α-synuclein；mTOR

時間：2017-3-4 11:49

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170304.1149.006.html

2016-10-21，

2016-12-28

中國中醫(yī)科學(xué)院自主課題項(xiàng)目(No zz2015003)

郝新梅(1987-)，女，博士，研究方向: 中藥藥理學(xué)，E-mail：haomengyan2007@163.com; 李玉娟(1974-)，女，博士后，副研究員，研究方向:防治帕金森病的藥物發(fā)現(xiàn)及機(jī)制研究，中藥藥理學(xué)，通訊作者，E-mail：lyjdcl@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.03.003

A

1001-1978(2017)03-0305-04

R-05；R329.24 ；R394.2；R745.7；R977.6