李艷秋 任 錦 胡娛新 閆冰迪 吳 爽 尹金植

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長春 130041)

支氣管熱成形術(shù)治療重癥難治性哮喘的應(yīng)用進(jìn)展

李艷秋 任 錦 胡娛新 閆冰迪 吳 爽 尹金植

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林 長春 130041)

支氣管熱成形術(shù)；難治性哮喘

支氣管熱成形術(shù)(BT)為近年來針對難治性哮喘的一種新型治療方法，Miller等〔1〕2004年最先報道了BT相關(guān)的臨床實驗，至今該技術(shù)在國外已行大量的前期研究并取得了初步的臨床效果，多項研究表明支氣管熱成形術(shù)降低了難治性哮喘的急診率及住院率并改善了其生活質(zhì)量。2010年，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)符合一定條件的難治性哮喘可考慮行BT，目前BT在我國也取得初步成效。本文就該技術(shù)進(jìn)行綜述。

1 BT術(shù)后的研究背景

哮喘是一種發(fā)病率約為1%～18%的反復(fù)發(fā)作的慢性炎性疾病，大多數(shù)哮喘患者經(jīng)過規(guī)范的常規(guī)藥物治療后能夠得到有效的緩解，但是仍有5%～10%的患者治療效果不佳，據(jù)報道這部分患者的急診就診率及住院率分別為輕中度哮喘的15～20倍，占用了哮喘治療近1/2 的資源〔2〕。且哮喘的發(fā)作愈頻繁，肺功能下降愈明顯〔3〕，且重癥哮喘常常有較高的發(fā)作率〔4〕。因此提高難治性哮喘的整體控制水平對降低醫(yī)療成本及保護(hù)肺功能都有重要意義。目前奧馬珠單抗為唯一經(jīng)批準(zhǔn)的應(yīng)用于吸入激素控制不佳的中重度哮喘口服藥物，適應(yīng)征僅為高敏狀態(tài)及血中高IgE水平的哮喘患者〔5〕，且相關(guān)研究表明BT在成本效益方面優(yōu)于奧馬珠單抗及常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)藥物〔6〕。近期新的生物靶向免疫調(diào)節(jié)藥物取得初步結(jié)果，但仍處于實驗階段且只對高Th2表型的難治型哮喘效果理想。鑒于BT術(shù)相對廣譜的適應(yīng)證，從而成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

2 BT的原理

氣道平滑肌(ASM)被部分學(xué)者認(rèn)為在健康的氣道中有肌緊張調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞外基質(zhì)沉積等作用，而有些學(xué)者聲稱它是一個沒有真正有益的功能的退化的結(jié)構(gòu)。在哮喘患者中ASM多于正常人，且ASM在重癥哮喘中加重慢性炎癥及氣道重塑的進(jìn)程，此外，與非致命性哮喘相比較，致命性哮喘患者的ASM增生及肥大更明顯〔7〕。ASM收縮引起氣道痙攣為哮喘誘發(fā)因素作用的終末階段。因此我們設(shè)想使用某種方法減輕平滑肌收縮反應(yīng)，從而達(dá)到控制或減輕哮喘的發(fā)作。BT術(shù)通過熱能減少支氣管平滑肌的數(shù)量，使導(dǎo)致支氣管痙攣的平滑肌得到真正長期和有可能永久性的減弱，以減輕氣道痙攣，從而緩解哮喘癥狀。

3 BT的可操作性

BT的操作是應(yīng)用 Alar系統(tǒng)對氣道傳遞熱能消融ASM，直徑2 mm 以上的氣道皆可治療；操作者可精確控制射頻能量；治療時將局部治療溫度控制于65℃，維持10 s，氣道治療順序由遠(yuǎn)至近逐一進(jìn)行，整個治療需要3次手術(shù)，依次給予右肺下葉支氣管、左肺下葉支氣管、雙肺上葉BT治療，每次手術(shù)需要間隔3 w，右肺中葉因易發(fā)生中葉綜合，因此暫不納入治療〔8〕。每次熱成形術(shù)耗時約30～60 min。Alar系統(tǒng)操作簡便，支氣管鏡專家可快速掌握該技術(shù)，有望在臨床上推廣應(yīng)用。

4 BT的患者選擇

BT適用于18歲以上重度持續(xù)性哮喘患者，他們規(guī)律應(yīng)用長效β 受體激動劑及糖皮質(zhì)激素治療6個月以上仍哮喘癥狀未達(dá)到滿意的控制效果。具體來說，需要滿足下列條件〔9〕：確診哮喘的成年患者，近1 年內(nèi)無吸煙史，規(guī)范正規(guī)的哮喘藥物治療后仍有癥狀，使用支氣管擴(kuò)張藥前第1 秒用力呼氣量(FEV1)>65%預(yù)計值；且處于哮喘癥狀相對穩(wěn)定(現(xiàn)階段無呼吸道感染，近1月內(nèi)無哮喘癥狀嚴(yán)重加重等)；無其他禁忌證(如凝血功能異常、麻醉藥物過敏、活動性呼吸道感染，過去2 w內(nèi)哮喘惡化或激素劑量發(fā)生變化、體內(nèi)置入電子設(shè)備、已行熱成形術(shù)等)。

5 BT的有效性及安全性

5.1 臨床前研究 2004 年，對健康犬模型中采用高溫消融ASM，經(jīng)過消融的ASM數(shù)量明顯減少，對乙酰膽堿的反應(yīng)性下降趨勢明顯，且在術(shù)后隨訪過程中未見ASM再生，管腔也無明顯變形、狹窄〔10〕。

5.2 臨床研究及術(shù)后隨訪 2007年，AIR試驗是首次關(guān)于BT治療的臨床隨機(jī)對照試驗，共納入中至重度哮喘患者112 例，隨機(jī)分為兩組，術(shù)后1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)BT組較對照組在ACT評分、AQLQ評分、晨起呼吸峰值流速、無癥狀天數(shù)和急救用藥次數(shù)均較對照組有明顯改善，哮喘發(fā)作頻率顯著降低。而兩組的FEV1、乙酰膽堿刺激反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義。AIR實驗術(shù)后隨訪：BT組在第1～5年住院率、急性哮喘事件較術(shù)前無提高，且用力肺活量(FVC)和FEV1術(shù)后5年內(nèi)無惡化。BT組在術(shù)后的第2年與第3年提高了氣道高反應(yīng)性的基線水平，而在第1年卻未見此種改變，雖然原因未明，但有可能提示BT術(shù)對哮喘控制的一種長期益處〔11〕。

RISA試驗是第2項臨床隨機(jī)對照試驗，共納入重度持續(xù)性哮喘32例，隨機(jī)分為兩組；在術(shù)后1年內(nèi)，BT組較對照組使用急救藥物劑量較前明顯減少，同時AQLQ、ACT評分及未使用支氣管舒張劑的FEV1占預(yù)計值數(shù)值明顯改善。RISA實驗術(shù)后隨訪：在術(shù)后的1～5年隨訪中，BT組患者因哮喘發(fā)作就診于急診及住院的比率較術(shù)前明顯降低。但該實驗缺點(diǎn)納入人數(shù)少，對照組未隨訪〔12〕。

Castro等〔13〕開展的AIR2試驗為第一次雙盲、多中心的隨機(jī)對照試驗，入組288例患者均為重度難治哮喘，BT組和對照組比例為2∶1，隨機(jī)分配，術(shù)后1年內(nèi)，BT組較對照組，AQLQ評分、因急性哮喘發(fā)作影響工作/學(xué)習(xí)時間顯著改善，而晨起峰值流速、ACT評分、未發(fā)作天數(shù)與對照組無明顯差異。AIR2實驗術(shù)后隨訪，2013年，對上述納入患者連續(xù)5年隨訪研究，BT組哮喘急性發(fā)作、急診情況較術(shù)前明顯降低，術(shù)后5年內(nèi)無肺功能惡化及高分辨CT下未發(fā)現(xiàn)氣道器質(zhì)性變化。AIR2實驗對照組未行隨訪，隨訪結(jié)果受到一定爭議〔14〕。

5.3 不良反應(yīng)及并發(fā)癥 相關(guān)文獻(xiàn)報道在AIR實驗的BT組66個隨訪患者中有4例因哮喘癥狀加重住院〔15〕，在RISA隨訪的17例BT組患者中有2例患者出現(xiàn)部分肺葉不張，且有1例需要行纖維支氣管鏡吸痰治療〔16〕。在AIR2實驗中在BT組治療期間的入院率(8.4%)高于對照組(2%)〔13〕，但口服皮質(zhì)醇可以降低這種風(fēng)險。在對AIR、RISA、AIR2實驗長達(dá)5年的隨訪中未有明確的證據(jù)說明BT造成氣道狹窄或擴(kuò)張，在AIR2對93例BT組患者隨訪過程中僅有1例患者在高分辨CT下發(fā)現(xiàn)了支氣管擴(kuò)張，是否與BT相關(guān)原因不明。近期有術(shù)后1 w發(fā)生肺膿腫〔17〕和因纖維性物質(zhì)阻塞引起肺不張〔18〕的報道。

6 小 結(jié)

目前BT是對重癥難治哮喘的一種新型治療方法，哮喘常規(guī)的治療方法大部分是抑制炎性反應(yīng)，BT是直接作用于ASM，幾大臨床實驗研究已經(jīng)表明BT后的患者能夠明顯改善生活質(zhì)量及明顯降低哮喘急性發(fā)作頻率，隨訪實驗也表明BT的療效可維持5年以上，僅有少數(shù)患者有不良反應(yīng)。長期的有效性、安全性及作用機(jī)制仍需大規(guī)模的臨床實驗數(shù)據(jù)。BT有望成為或者幫助找到治愈哮喘的新方法。

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〔2016-04-22修回〕

(編輯 李相軍)

吉林省直衛(wèi)生專項項目(2015年)

尹金植(1964-)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疑難疾病的診斷及治療研究。

李艷秋(1990-)，女，碩士，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病診治研究。

R562.2+5

A

1005-9202(2017)03-0776-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.111