文 榮 周成江 賈彥彬 李 鵬

(包頭醫(yī)學院，內蒙古 包頭 014060)

腺苷酸活化蛋白激酶信號通路變化與老年高脂患者關系的研究進展

文 榮 周成江 賈彥彬 李 鵬

(包頭醫(yī)學院，內蒙古 包頭 014060)

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路;高脂;肥胖

腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是參與細胞生物調節(jié)及代謝的一種關鍵酶。早期研究發(fā)現(xiàn)AMPK可以磷酸化膽固醇合成通路中的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)，導致膽固醇合成減緩;并磷酸化脂肪合成中的主要酶乙酰輔酶A羧化酶(ACC)，最終導致脂肪酸合成減緩。此外，AMPK還可以磷酸化糖原合成通路中一個重要的調節(jié)因子糖原合成酶激酶(GSK)，抑制糖原的生成?？梢哉fAMPK 是細胞能量代謝平衡的調節(jié)開關。

脂質在非脂肪組織中的堆積是影響并導致體脂分布和代謝綜合征紊亂的一個重要因素〔1〕，高脂飲食是其中一項較為主要的誘因。最新研究發(fā)現(xiàn)，AMPK作為蛋白激酶中較為重要的一種酶，利用細胞物質代謝的多個過程，平衡細胞中能量的供求關系，并參與葡萄糖及脂類代謝等環(huán)節(jié)，作用較為明顯〔2，3〕。根據(jù)相關推測，年齡增高的變化，可能是影響脂肪酸代謝、導致骨骼肌和肝臟脂質堆積和促進胰島素抵抗(IR)形成的一個重要原因。目前暫不確定高齡和高脂飲食如何影響AMPK信號通路而導致脂肪酸代謝異?！?～6〕。本文就高齡和高脂飲食對AMPK信號通路的影響來進一步明確老年高脂患者中AMPK信號通路的變化，并闡明老年高脂患者骨骼肌和肝臟脂質堆積的分子機制。

1 體重指數(shù)(BMI)在不同年齡中的變化

脂肪細胞是儲存能量的主要器官，并具有活躍的內分泌功能。當人體攝入能量不能被及時利用或過多時，將轉變?yōu)橹窘M織儲存起來。當機體需要時可迅速將其分解為甘油、游離脂肪酸，并利用血液循環(huán)途徑將其輸送到各個組織以備利用。現(xiàn)在研究已表明，人體脂肪含量及其分布在一生中的不同年齡階段會存在很大的差異。BMI是常被用于估計體脂含量的檢測手段，一般隨著年齡的增加，特別是成年人，BMI會出現(xiàn)增加趨勢，60歲左右達到一個高峰，隨后又會出現(xiàn)下降趨勢。肌肉質量的下降往往是從30～40歲開始。相反，體脂的增加是完全貫穿于整個成年期，50～60歲體脂是20歲時的2倍，70歲以后會伴有降低〔7，8〕。分析機制可能為，隨著年齡的增加，脂肪組織往往會代替非脂肪組織，與青年人等值的BMI的老年人往往會有比其更多的脂肪含量，男性更為突出。因此，一旦發(fā)現(xiàn)體形偏瘦的高齡者較青年者的體脂含量增多時，往往提示其衰老的“自然”進程。

1.1 高脂與高齡的關系 隨著年齡的增加，脂肪不但會在脂肪組織產生積聚，而且還會在一些其他組織，包括心臟、肝臟、胰腺和骨骼肌等非脂組織中也會聚積。非脂肪組織脂質含量是由脂肪組織的容量、長期攝入的熱卡量及非脂肪組織的氧化能力等諸多因素來共同決定的。而高齡，可能是利用對這些因素的直接影響來增強脂毒對機體的損傷。與中年人比較，老年人的脂肪細胞大小、脂肪重量、代謝的反應性、前脂肪細胞的分化能力均較低，且前脂肪形成轉錄因子的表達的降低可能也受高齡的影響，而出現(xiàn)前脂肪細胞分化能力降低的現(xiàn)象〔9〕。另有報道顯示，抗脂肪形成CAAT區(qū)/增強子傳合蛋白(C/EBP)家族成員表達的升高與高齡密切相關〔10〕。脂肪組織固醇調節(jié)元件結合蛋白(SREBP)mRNA水平的下降亦受年齡增長的影響，提示高齡會影響脂肪組織脂質的貯存，游離脂肪酸則分布到其他非脂肪組織。調查〔11〕數(shù)據(jù)指出，在已發(fā)生肥胖的大量群體中，高齡可能是影響脂毒性發(fā)展的較為明顯的一個因素，而其脂肪含量比脂肪貯存閾值降低，提示高齡不會加重或增加代謝危險。

1.2 AMPK調節(jié)脂肪酸的途徑 AMPK對脂肪酸β氧化的調節(jié)可能的途徑或機制為：AMPK激活后利用對其下游的乙酰CoA羧化酶的抑制、丙二酰CoA脫羧酶的激活來降低丙二酰CoA的機體含量，恢復肉堿脂酰轉移酶1的功用，促進脂肪酸更多地進入線粒體實現(xiàn)脂肪酸的β氧化〔12,13〕。Hong等〔14〕指出老齡大鼠骨骼肌AMPKα活性的減弱會受到年齡的影響，主要原因可能為隨著年齡的增大，脂肪酸的氧化能力會變弱。

2 AMPK信號通路在機體中的變化

在分子水平上，AMPK作為絲氨酸/蘇氨酸激酶的一種，是能量平衡調節(jié)的主要酶。AMPK是α，β及γ亞單位的三聚體復合物，每個亞單位均能夠依賴基因進行多個編碼，因此可能出現(xiàn)多種存在的三聚體組合〔15,16〕。最初對AMPK及其下游激酶的了解始于肝臟。近年來，對于AMPK mRNA和蛋白表達的報道〔17〕表明其在其他相關組織中也發(fā)揮著重要的功能。

2.1 AMPK在脂代謝調節(jié)中的作用 AMPK可通過抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)、激活丙二酰輔酶A脫羧酶(MCD)而降低丙二酰CoA水平，解除對肉堿脂酰轉移酶(CPT)-1的抑制，使游離脂肪酸(FFA)容易進入線粒體進行氧化〔15，18,19〕。體外試驗證實，AMPK激活劑(AICAR)可通過降低線粒體三磷酸甘油酰轉移酶(GPAT)的活性，進而降低甘油三酯的合成量〔20〕。因此，肝臟AMPK脂代謝作用的干預往往是抑制膽固醇和甘油三酯的合成，并促進脂肪酸氧化。能量平衡是影響脂肪組織含量及調節(jié)AMPK功能的主要原因，推測AMPK在脂肪組織代謝的調節(jié)過程中發(fā)揮著至關重要的作用。盡管AMPK的各亞單位在脂肪組織中均有不同程度的表達，可對于AMPK參與脂代謝的機制尚無統(tǒng)一的定論，并且會有相對矛盾的理論并存。AMPK通過使ACC磷酸化來減少脂肪的生成量，同時還有抗脂解效果〔21〕。近年，有學者利用動物活體實驗發(fā)現(xiàn)，應用AICAR可發(fā)揮其抑制脂解作用〔22〕，另有報道則指出，AMPK能夠加速脂肪的分解從而降低體重〔23〕。上述觀點尚無統(tǒng)一的理論來進行解釋，機制尚不清楚，需深入研究證實。

2.2 AMPK在肝臟葡萄糖代謝調節(jié)中的作用 骨骼肌為攝取、代謝葡萄糖的主要外周組織，并作為葡萄糖被利用的限速步驟之一，葡萄糖進入骨骼肌往往需要細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白(GLUT)4的配合并直接參與。2型糖尿病的表現(xiàn)以空腹血糖和餐后血糖水平的升高為主要特征。有學者指出，激活AMPK可明顯降低空腹血糖的高值狀態(tài)〔24〕。目前已經得出一個重要的結論，AMPK的激活可以有效地降低空腹高血糖的水平，可作為其有效的機制。AICAR和三甲雙胍作為AMPK的兩種激活物，在離體肝臟可抑制糖異生，其中AICAR可明顯降低小鼠和Sprague-Dawley大鼠〔25〕的糖異生。AMPK在機體的激活途徑主要包括肌肉收縮〔26，27〕。此過程需要磷酸肌酸(PCr)和二磷酸腺苷(ATP)中貯存的高能磷酸鍵，并通過增加一磷酸腺苷(AMP)/ATP和肌酸(Cr)/PCr的比率來實現(xiàn)。AMPK通過促進葡萄糖的攝取及糖原的合成來參與葡萄糖行使代謝的功能，此過程需GLUT4轉位至細胞膜、6-磷酸葡萄糖介導的糖原合酶的激活過程來共同完成〔28,29〕。

2.3 AMPK在食物攝取及體重調節(jié)中的作用 研究〔30〕表明，肥胖是導致2型糖尿病極為重要的誘因。2型糖尿病患者往往利用減少自身體重來增強機體對組織、胰島素的敏感及糖耐量的提高，食欲、體重和胰島素拮抗之間的相互影響受多種因素的綜合影響，如激素及營養(yǎng)信號、食物種類及生活干預方式等。有報道指出，AMPK干預下丘腦激素、影響食欲的信號，導致食物攝取及體重的改變〔25〕。通過AICAR來激活或變構激活下丘腦AMPK的表達來促進嚙齒動物食物的攝取量并促進其體重的增加。對于無活性的AMPK突變體的過度表達現(xiàn)象可被用來阻斷下丘腦AMPK通路或給予其AMPK抑制劑，均可達到減少食物攝取量及體重的目的〔31～33〕。這些研究均是在嚙齒動物中進行，表明AMPK可影響其食物攝取及體重。設想，如果此類研究同樣能夠在人類中適用，AMPK將會被研究并開發(fā)為治療肥胖的新藥物靶點，通過選擇性阻止下丘腦AMPK來達到食欲減弱、降低體重的效果。

綜上，AMPK作為參與細胞生物調節(jié)及代謝的一種關鍵酶，是細胞能量代謝平衡的主要調節(jié)開關，其信號通路對于脂肪、肝臟葡萄糖、食物攝取及體重調節(jié)均至關重要?，F(xiàn)已明確，高齡會影響脂肪組織脂質的貯存，F(xiàn)FA則分布到其他的非脂肪組織。在已發(fā)生肥胖的大量群體中，高齡可能是影響脂毒性發(fā)展的較為明顯的一個因素。AMPK在脂肪組織代謝的調節(jié)過程中發(fā)揮著至關重要的作用，它還有通過促進葡萄糖的攝取及糖原的合成來參與葡萄糖代謝的功能。其自身活性的改變既可以用來調節(jié)IR，也可以作為胰島素信號缺陷的旁路，可為治療脂代謝紊亂、2型糖尿病及肥胖等疾病提供新的治療途徑。目前較為集中的研究主要是探索調節(jié)AMPK功能的新的上游激酶，設計有較明顯特異性的AMPK抑制劑或激活劑，為相關疾病的治療開辟新的、更為可靠的途徑。

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〔2016-10-13修回〕

(編輯 苑云杰/杜 娟)

內蒙古自然科學基金資助項目(No.2013MS1173)

周成江(1975-)，男，碩士，碩士生導師，副教授，主要從事是細胞信號轉導研究。

文 榮(1986-)，女，在讀碩士，檢驗師，主要從事細胞信號轉導研究。

R394.3

A

1005-9202(2017)10-2577-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.102