何忠瓊 喻 良 蔣宇超 Benjamin Klugah- Brown 羅 程* 堯德中#

1(電子科技大學(xué)信息醫(yī)學(xué)研究中心，神經(jīng)信息教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610054)2(電子科技大學(xué)附屬四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610072)

癲癇合并精神障礙神經(jīng)影像學(xué)的研究進(jìn)展

何忠瓊1喻 良2蔣宇超1Benjamin Klugah- Brown1羅 程1*堯德中1#

1(電子科技大學(xué)信息醫(yī)學(xué)研究中心，神經(jīng)信息教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610054)2(電子科技大學(xué)附屬四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，成都 610072)

癲癇合并精神障礙是常見的精神疾病，但目前人們對其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，患者反復(fù)受到其困擾，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。神經(jīng)影像技術(shù)為研究腦部結(jié)構(gòu)和功能等的改變提供一種獨(dú)特的途徑。以癲癇合并抑郁、癲癇合并焦慮、癲癇性精神分裂樣精神病和癲癇合并注意力缺陷- 多動(dòng)障礙為主，對目前基于神經(jīng)影像學(xué)對這些精神障礙的研究結(jié)果進(jìn)行綜述,以期為癲癇合并精神障礙的發(fā)病機(jī)制和臨床研究拓展思路。

癲癇；抑郁；焦慮；注意力缺陷- 多動(dòng)障礙；神經(jīng)影像學(xué)

引言

癲癇患者容易伴發(fā)多種類型的精神障礙，如抑郁障礙、焦慮障礙以及人格障礙等。就其發(fā)病率來說，伴發(fā)抑郁障礙最高可達(dá)30%，焦慮障礙為10%～25%，人格障礙為1%～2%[1]。盡管癲癇合并精神障礙是很常見的疾病，但人們對其的認(rèn)識在很長一段時(shí)間內(nèi)不是很清楚。目前，多模態(tài)神經(jīng)影像的快速發(fā)展為研究人員研究和認(rèn)識癲癇合并精神障礙提供了機(jī)會(huì)。通過多種無創(chuàng)腦成像技術(shù)，可以深入地探索人腦結(jié)構(gòu)與功能，常見成像技術(shù)包括磁共振成像(magnetic resonance image, MRI)、腦電圖、腦磁圖等。其中，對于MRI的研究方法有基于體素的形態(tài)學(xué)分析、基于彌散張量成像的白質(zhì)纖維素追蹤以及基于功能MRI的腦連接腦網(wǎng)絡(luò)分析等。近年來，功能磁共振數(shù)據(jù)廣泛地應(yīng)用于臨床和科研之中，主要的分析方法[2]包括：刻畫腦區(qū)局部的成像指標(biāo)，如局部一致性(ReHo)、局部信號的時(shí)空一致性(FOCA)[3]、低頻振幅(ALFF)和功能連接密度(FCD)等；以及關(guān)注全局性特征腦網(wǎng)絡(luò)分析，如聚類分析(CA)、獨(dú)立成分分析方法(ICA)、不同尺度水平的腦區(qū)功能連接分析(FC)、動(dòng)態(tài)因果連接分析(DCA)等方法。近年來，相關(guān)研究人員采用不同的方法對多種癲癇合并精神障礙的疾病都有研究，取得了一定進(jìn)展。下面對4種常見的癲癇合并精神障礙類型的主要研究進(jìn)行綜述。

1 癲癇合并抑郁的影像學(xué)研究

癲癇合并抑郁是最常見的癲癇合并精神障礙疾病。研究表明，癲癇和抑郁癥兩種疾病具有共病現(xiàn)象[4]。一般來說，癲癇病人比普通人群患抑郁障礙的概率高5～20倍，而抑郁患者比普通人群患癲癇的概率高4～7倍[5]。目前利用神經(jīng)影像手段已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，癲癇合并抑郁患者的海馬、杏仁核、額葉、顳葉等區(qū)域存在腦結(jié)構(gòu)異常及神經(jīng)遞質(zhì)、糖代謝的異常。

在2000年，Quiske等就發(fā)現(xiàn)海馬硬化的癲癇患者貝克抑郁量表(beck depression inventory，BDI)分?jǐn)?shù)高于那些海馬無損的顳葉癲癇患者[6]。有研究人員使用MRI研究發(fā)現(xiàn)，癲癇合并抑郁患者的海馬體積減少[7]。Finegersh等人指出，顳葉癲癇患者的海馬萎縮與抑郁癥有關(guān)[8]。但是也有研究表明，癲癇患者的雙側(cè)海馬的體積對抑郁表現(xiàn)的貢獻(xiàn)存在一定的差異，即左側(cè)海馬體積的減少程度比右側(cè)海馬更容易導(dǎo)致抑郁癥[9]。但是，當(dāng)海馬存在嚴(yán)重的萎縮時(shí)，海馬的病理改變與癲癇合并抑郁癥無關(guān)[10]。海馬的體積減少是內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的主要病理起源，同時(shí)，海馬萎縮帶來的功能改變也是顳葉癲癇合并抑郁的一個(gè)主要因素，但當(dāng)海馬嚴(yán)重萎縮后，海馬的體積大小就不能反映抑郁的嚴(yán)重程度。

很多研究表明杏仁核參與了人類情緒，它的結(jié)構(gòu)改變會(huì)導(dǎo)致情緒功能障礙[11]。早期MRI研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)杏仁核體積增大與心境惡劣有關(guān)，而左側(cè)杏仁核的擴(kuò)大與抑郁癥相關(guān)[12]。在癲癇中，杏仁核體積與癲癇合并抑郁癥的嚴(yán)重程度也存在正相關(guān)的關(guān)系。Tebartz和Frodl等人提出了一個(gè)可能的機(jī)制: 血管體積增加從而導(dǎo)致了杏仁核的體積增加，加劇了杏仁核對負(fù)性情緒的處理而導(dǎo)致抑郁[13- 14]，這與之前發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者杏仁核的血流量增加的結(jié)果類似[15]。也有人提出另一種癲癇合并抑郁的可能機(jī)制：下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能失調(diào)。癲癇發(fā)作與誘導(dǎo)抑郁癥的應(yīng)激性事件可致HPA軸功能亢進(jìn)，過度的HPA軸功能亢進(jìn)可使海馬和杏仁核的結(jié)構(gòu)變化，而海馬硬化以及萎縮等病變使其對HPA軸的抑制作用減弱[15- 16]。

Lin等發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇患者的雙側(cè)額葉、眶額、顳側(cè)和枕葉區(qū)等皮質(zhì)變薄[17]。Bernhard等人的研究也表明，患者雙側(cè)額葉、顳側(cè)和扣帶皮質(zhì)厚度減少[18]。盡管有這些明確的解剖異常的特點(diǎn)，但皮質(zhì)厚度和癲癇合并抑郁癥之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究[13]。Rebecca等用基于體素的形態(tài)學(xué)分析 (voxel- based morphometry , VBM) 對腦結(jié)構(gòu)的MRI圖像分析得出，眶額皮層、雙側(cè)扣帶回和丘腦在顳葉癲癇中起調(diào)節(jié)作用，這些區(qū)域的異常和情緒障礙有關(guān)[19]。在功能成像方面,20年前Bromfield等人進(jìn)行了腦代謝和部分性癲癇合并抑郁癥患者的研究[20]，研究人員用18F- 2- 脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18fluoro- 2- deoxyglucose positron emission tomography, FDG- PET)對比研究了抑郁癥患者大腦區(qū)域的糖代謝情況,發(fā)現(xiàn)額葉區(qū)域的糖代謝減退。Gilliam等通過FDG- PET發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生也與顳葉癲癇的顳葉代謝減退有關(guān)[21]。Salzberg等使用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(statistical parametric mapping, SPM)分析FDG- PET圖像，發(fā)現(xiàn)眶額低代謝與抑郁癥有關(guān)聯(lián)[22]。靜息狀態(tài)下FDG- PET的研究表明，抑郁患者的一些大腦區(qū)域代謝減退，包括背側(cè)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層、頂下小葉和后扣帶皮質(zhì)等，而邊緣和旁邊緣結(jié)構(gòu)代謝亢進(jìn)，如膝下扣帶皮層、杏仁核、海馬和腦島[23- 24]一項(xiàng)PET研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者5羥色胺受體的結(jié)合能力在額葉、顳葉、邊緣皮層等區(qū)域降低，而顳葉癲癇患者在顳葉、杏仁核、海馬、腦島和丘腦等區(qū)域5羥色胺受體的結(jié)合能力也受到抑制[25]，而Victoroff等指出癲癇患者雙側(cè)額葉和顳葉區(qū)域的葡萄糖代謝減退與癲癇合并抑郁有關(guān)[26]。Chen等對初次接受治療的有抑郁癥狀的顳葉癲癇患者分析其靜息態(tài)的fMRI圖像發(fā)現(xiàn)，前額葉邊緣系統(tǒng)的腦網(wǎng)絡(luò)連接降低，而在邊緣系統(tǒng)和角回的腦網(wǎng)絡(luò)連接增加，其情緒調(diào)控網(wǎng)絡(luò)受損[27]。

基于神經(jīng)影像學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，癲癇合并抑郁患者位于邊緣系統(tǒng)的海馬和杏仁核是主要的異常部位，可能是因其共同參與了情緒的產(chǎn)生、識別和調(diào)節(jié)。其他異常部位也涉及部分額葉和顳葉，以及與其相聯(lián)系的紋狀體、皮層和丘腦。但具體的發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 癲癇合并焦慮的影像學(xué)研究

焦慮和抑郁都屬于精神障礙，因此類似于癲癇合并抑郁，有研究表明焦慮和癲癇之間也存在雙向共病的關(guān)系[28]?？謶质前d癇合并焦慮最常見的癥狀[29]。與癲癇合并抑郁相比，癲癇合并焦慮似乎受到的關(guān)注更少[30]。

大多數(shù)研究表明，杏仁核參與了顳葉癲癇放電，同時(shí)似乎也是焦慮癥狀產(chǎn)生的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)。Satishchandra等基于fMRI的研究證實(shí)，杏仁核異常和焦慮或恐慌癥有關(guān)系[31]。顳葉癲癇和焦慮癥都發(fā)現(xiàn)具有杏仁核體積降低的特點(diǎn)。Chapouthier等發(fā)現(xiàn)，在腦的某些區(qū)域的癲癇放電活動(dòng)可直接導(dǎo)致陣發(fā)性焦慮，一般以恐慌的形式發(fā)作[32]。這些都可能說明，焦慮癥和癲癇共同的病理生理機(jī)制是在杏仁核。Vermetten等人指出，和杏仁核一樣，海馬也在焦慮和癲癇的生理病理方面扮演著一個(gè)重要角色。這可能是由于杏仁核負(fù)責(zé)處理來自邊緣和其他皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的情緒刺激,它也是情感、認(rèn)知和產(chǎn)生焦慮癥狀的內(nèi)分泌成分的產(chǎn)生中心[33]。有研究顯示，顳葉癲癇合并焦慮不僅與杏仁核相關(guān)，還與前扣帶回、眶額皮層和其他邊緣結(jié)構(gòu)有關(guān)[34]。一項(xiàng)基于fMRI的研究發(fā)現(xiàn)，焦慮癥患者的前扣帶活性減少[35]。另一項(xiàng)關(guān)于fMRI的研究報(bào)告稱，前扣帶皮層的活性增高與焦慮患者抗抑郁藥文拉法辛大幅度的削減有關(guān)[36]。Milad等認(rèn)為，焦慮癥的神經(jīng)回路模型主要側(cè)重于杏仁核-眶額回路。杏仁核產(chǎn)生恐懼反應(yīng)，而眶額區(qū)與恐懼消退相關(guān)[37]。因此有觀點(diǎn)認(rèn)為，眶額皮層、腦島和扣帶回對焦慮的調(diào)解很重要[38]。此外，癲癇患者的焦慮還會(huì)影響患者的其他方面，比如Michelle等人還提出，社交焦慮與癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因?yàn)樗麄兂８械綈u辱，怕人們的負(fù)面評價(jià)[39]。Franklin等使用PET、MRI其研究結(jié)果表明，焦慮會(huì)對癲癇患者術(shù)后言語能力以及記憶產(chǎn)生負(fù)面影響[40]。但是，總的來說癲癇患者以恐懼為主要表現(xiàn)的焦慮機(jī)制并沒有得到徹底的研究[41]，一方面既往的研究對此重視不夠，另一方面對癲癇合并焦慮的研究沒有系統(tǒng)的方法[42]。

癲癇合并焦慮最主要異常的部位是杏仁核，這可能是由于杏仁核是恐懼的表達(dá)和獲得的中樞控制系統(tǒng)，也是恐懼信息處理和恐懼習(xí)得的關(guān)鍵部位。雖然該疾病的具體發(fā)病機(jī)制不清楚，但是杏仁核是個(gè)不可忽視的部位。

3 癲癇性精神分裂癥樣精神病的影像學(xué)研究

癲癇性精神分裂癥樣精神病(schizophrenia- like psychosis of epilepsy，SLPE)臨床上類似于精神分裂癥的典型癥狀，如心理病理障礙和認(rèn)知障礙引起的偏執(zhí)、幻覺[43]，這也是其被稱作癲癇性精神分裂癥樣精神病的原因[44]。然而，與精神分裂癥相比，SLPE相對缺乏陰性癥狀，精神分裂嚴(yán)重程度較低[45]。研究人員發(fā)現(xiàn)，不僅患癲癇之后得精神分裂的概率增高，得了精神分裂的患者患癲癇的概率也大大增加[46]。這可能說明其具有雙向性影響，也許有共同的發(fā)病機(jī)制。

Leonides等人利用腦磁圖對受試者進(jìn)行視覺對象的工作記憶(working memory，WM)任務(wù)研究，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者和SLPE患者的額葉和顳葉皮層有相似的功能認(rèn)知異?，F(xiàn)象。首先，該行為數(shù)據(jù)顯示精神分裂患者和SLPE患者在WM任務(wù)中正確率和反應(yīng)時(shí)間是一樣的；其次，精神分裂癥患者和SLPE患者的MEG結(jié)果均顯示背外側(cè)前額葉活動(dòng)過度而左顳葉活動(dòng)降低[44]。一些關(guān)于腦結(jié)構(gòu)的研究表明SLPE患者的顳葉體積減低[47- 48]；但是也有研究表明沒有在這些區(qū)域發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)差異[49]，盡管采用的是相同的分析方法(VBM腦結(jié)構(gòu)分析方法)。Tebartz在對MRI結(jié)構(gòu)圖像進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，對比無精神疾病共病的癲癇，SLPE患者顯示有杏仁核和海馬體積擴(kuò)大[50]；但是SPLE患者及精神分裂癥患者的大多數(shù)神經(jīng)影像學(xué)研究表明，在該區(qū)域的體積對比正常人群是減小[45]。因此，癲癇放電可能對海馬和杏仁核具有更為顯著的結(jié)構(gòu)影響，但是合并有精神分裂癥樣的癥狀后，可能產(chǎn)生了更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)改變機(jī)制，這些需要進(jìn)一步從多種角度去研究。在腦功能成像這方面，對SLPE的研究相對較少。一些研究人員使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)和PET研究還指出，SLPE患者對顳葉功能的影響存在顯著的偏側(cè)性，即左顳葉的功能障礙比右顳葉嚴(yán)重[51]。

不少學(xué)者認(rèn)為，SLPE是癲癇反復(fù)發(fā)作逐漸導(dǎo)致某種功能性改變，但其癥狀與精神分裂癥不同，似乎更接近于器質(zhì)性精神障礙。目前，關(guān)于SLPE神經(jīng)影像方面的研究資料有限，發(fā)病機(jī)制不明確，尚待進(jìn)一步利用多模態(tài)的神經(jīng)成像進(jìn)行研究。

4 癲癇合并注意力缺陷- 多動(dòng)障礙的影像學(xué)研究

注意力缺陷- 多動(dòng)障礙(attention deficit- hyperactivity disorder，ADHD) 是一種常見的行為和情緒異常。臨床數(shù)據(jù)顯示30%～40%的癲癇患者同時(shí)患有ADHD，正常兒童患ADHD的概率為5%，而健康成人患有ADHD僅有2%～4%[52]。癲癇合并ADHD的具體機(jī)制目前尚不清楚。

Mac等人發(fā)現(xiàn)，ADHD患者的腦結(jié)構(gòu)異常主要包括大腦皮層體積的減少、前額葉區(qū)域的不對稱性、以及小腦、胼胝體和尾狀核的萎縮[53]。而B. Her等根據(jù)VBM分析發(fā)現(xiàn)，癲癇合并ADHD的兒童患者和正常兒童相比，其額葉區(qū)域的灰質(zhì)(包括感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)，輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)以及前額葉區(qū)域)增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦干體積減少[54]。筆者認(rèn)為，額葉灰質(zhì)體積的增加可能是由于額葉修剪能力衰減的結(jié)果，也可能是額葉形態(tài)學(xué)異常引起的。同時(shí)Kim等人對ADHD患者的研究指出，該類患者發(fā)病原因可能是由于額葉-紋狀體回路的相關(guān)腦區(qū)異常引起的，而額葉癲癇患者的某些特征與ADHD特征類似，因而認(rèn)為額葉功能異常和額葉-紋狀體回路異常與癲癇共患ADHD有關(guān)[55]；而國內(nèi)有研究卻發(fā)現(xiàn)，癇樣放電呈多病灶的癲癇患者ADHD檢出率(46．2%)較額區(qū)、顳區(qū)及中央?yún)^(qū)的癲癇患者ADHD檢出率高，也就是多病灶癇樣放電的患者ADHD的共患率明顯高于其他患者，而額區(qū)癇樣放電的患者ADHD的檢出率并無明顯增高趨勢[56]。多種抗癲癇藥物都對患者的行為和認(rèn)知有影響，如傳統(tǒng)的苯巴比妥、卡馬西平都可導(dǎo)致注意缺陷，同時(shí)新型抗癲癇藥物中的托吡酯也可能導(dǎo)致注意缺陷和語言表達(dá)障礙，而左乙拉西坦目前被認(rèn)為對認(rèn)知無不良影響。另一方面，癲癇患者的首發(fā)年齡可能是影響癲癇患者是否會(huì)患ADHD的一個(gè)因素，有研究指出癲癇首發(fā)年齡與ADHD有很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性[56]。

與健康人群相比，癲癇患者的ADHD發(fā)病率明顯較高。癲癇合并ADHD的機(jī)制目前尚不清楚，腦結(jié)構(gòu)與功能的改變、神經(jīng)元損傷、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常、抗癲癇藥物對腦的損傷、遺傳生物學(xué)因素、社會(huì)環(huán)境以及發(fā)作間期癇樣放電等都可能是其發(fā)病原因，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)

影像學(xué)近幾年的快速發(fā)展，為研究癲癇合并精神障礙提供了基礎(chǔ)，也為治療提供了一些依據(jù)。目前，利用神經(jīng)影像學(xué)得到的結(jié)果，并不能確定為癲癇合并精神障礙的生物學(xué)標(biāo)記，因?yàn)樗幬镆部赡茉斐删植磕X結(jié)構(gòu)和功能的改變。在方法上,年齡、病史和病程等也可能導(dǎo)致小樣本的組間差異。因此，對于癲癇合并精神障礙的更深層次的解釋，需要采用標(biāo)準(zhǔn)化的研究模式和更大的樣本量,從局部和全腦的層次理解全腦的短程及長程結(jié)構(gòu)和功能連接的異常[45]。此外，癲癇發(fā)作后的哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)最容易合并相關(guān)精神病，何時(shí)給予抗精神疾病藥物，都需要聯(lián)合臨床和神經(jīng)成像的研究者通過縱向設(shè)計(jì)來進(jìn)行研究。這也有助于產(chǎn)生可重復(fù)的結(jié)果，更好地探索癲癇合并精神障礙的發(fā)病機(jī)制。

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The Neuroimage Research Progress of Psychiatric Comorbidities in Epilepsy

He Zhongqiong1Yu Liang2Jiang Yuchao1Benjamin Klugah- Brown1Luo Cheng1*Yao Dezhong1#

1(Center for Information in Medicine. Key Laboratory for NeuroInformation of Ministry of Education，School of Life Science and Technology， University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 610054，China)2(Affiliated Hospital of University of Electronic Science and Technology of China·Sichuan Provincial People’s Hospital, Department of Neurology, Chengdu 610072, China)

Psychiatric comorbidities in epilepsy is a common mental disorder, but the mechanisms of those disorders are indefinite, and some patients are disturbed by this disease time and again, which greatly affects the quality of life in patients. The technologies of neuroimaging provide a unique approach to studying the abnormal cerebral structure and function. This article is to review recent studies of psychiatric comorbidities in epilepsy based on depression in people with epilepsy, anxiety in people with epilepsy, schizophrenia- like psychosis of epilepsy and attention deficit- hyperactivity disorder (ADHD) in people with epilepsy, aiming to expand the way of thinking about and understanding in clinical researches and in exploring mechanisms of psychosis of epilepsy．

epilepsy; depression; anxiety; ADHD; neuroimaging

10.3969/j.issn.0258- 8021. 2017. 03.012

2016-05-09， 錄用日期:2016-11-21

國家自然科學(xué)基金(81471638);國家重科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項(xiàng)(2013YQ490859)

R318

A

0258- 8021(2017) 03- 0342- 06

# 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)高級會(huì)員(Senior member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)，E- mail: chengluo@uestc.edu.cn