劉尊鵬 張維綺

衰老生物學(xué)：尋找人生“不老藥”

劉尊鵬 張維綺

青春永駐是人類(lèi)的夢(mèng)想，我們從未停止延緩衰老的探索。而今，科學(xué)的發(fā)展或許能讓延緩衰老成為可能——這就是衰老生物學(xué)。

1. 無(wú)法長(zhǎng)生不老，但健康老齡化并非不可能

我們將生命過(guò)程回歸到科學(xué)本質(zhì)，其實(shí)衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。衰老涉及機(jī)體、組織器官、細(xì)胞和分子等多個(gè)層次的功能性衰退。隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老相關(guān)慢性疾病的發(fā)病率逐步提升，其中包括心血管疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和惡性腫瘤等。這些疾病不僅影響著老年人的健康和生活質(zhì)量，同時(shí)也為國(guó)家和社會(huì)發(fā)展帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和生物學(xué)認(rèn)為，衰老若能得到延緩，將可能從根本上抑制多種衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。

科技飛速發(fā)展的今天，很多“不可能”已經(jīng)變成了“可能”，生命科技領(lǐng)域已經(jīng)向人類(lèi)最大的敵人——衰老和死亡，發(fā)起挑戰(zhàn)?！安焕纤帯钡难芯吭诋?dāng)代并非虛無(wú)縹緲、遙不可及，雖然長(zhǎng)生不老難以實(shí)現(xiàn)，但是延緩衰老、預(yù)防和治療老年性疾病，從而改善老年人的生活質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)健康老齡化，在科學(xué)上是可行的。

因此，深入探究衰老的本質(zhì)、揭開(kāi)衰老謎團(tuán)、找到延緩衰老的“金鑰匙”，已然成為生物醫(yī)學(xué)界攻關(guān)的重點(diǎn)——這就是衰老生物學(xué)。衰老生物學(xué)是一門(mén)交叉學(xué)科，從分子、細(xì)胞、組織和整體水平深入探究生物衰老的本質(zhì)及內(nèi)涵，同時(shí)也深入研究預(yù)防和治療衰老相關(guān)疾病、延緩生物體衰老的潛在方法。

近年來(lái)，科學(xué)家們?cè)谒ダ仙飳W(xué)領(lǐng)域已經(jīng)取得了一些重要的科研成果。2015 年 12 月 4 日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（《Science》）曾以專(zhuān)刊的形式，深入探討了干細(xì)胞與健康衰老、線粒體紊亂與衰老、腸道菌群與衰老等多個(gè)衰老生物學(xué)的前沿問(wèn)題。

2. 科學(xué)家已經(jīng)篩選出一些潛在的“不老藥”，并已取得研究進(jìn)展

近年來(lái)，科學(xué)界在開(kāi)發(fā)可能延緩衰老的新技術(shù)手段方面有了重要的進(jìn)展，包括發(fā)現(xiàn)潛在可以延長(zhǎng)生物體壽命的小分子化合物和藥物，比如二甲雙胍（Metformin）、雷帕霉素（Rapamycin）、白藜蘆醇 （ Resveratrol ） 、 亞 精 胺（Spermidine）和煙酰胺腺嘌呤二核 苷 酸 （ Nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+） 等。此外，衰老領(lǐng)域的重大進(jìn)展還包括：飲食限制延長(zhǎng)壽命、異體共生/年輕血液讓衰老組織恢復(fù)年輕態(tài)、清除衰老細(xì)胞延長(zhǎng)機(jī)體壽命，以及“細(xì)胞重編程”技術(shù)幫助重返青春等方面。

這里，我們簡(jiǎn)單介紹幾個(gè)目前已取得一些進(jìn)展的研究。

二甲雙胍本是一種安全、有效且廉價(jià)的治療糖尿病的一線藥物。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)二甲雙胍除了具有降血糖、降脂的功能外,還廣泛參與到衰老的生物學(xué)過(guò)程中。2015 年 12 月，美國(guó)科學(xué)家尼爾·巴茲萊（Nir Barzilai）向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）提交申請(qǐng)，希望開(kāi)展二甲雙胍延緩衰老的臨床試驗(yàn)并獲得了 FDA 的考慮。這項(xiàng)研究計(jì)劃將招募 3000 名70歲及以上受試者，受試時(shí)間約為5年至 7年。該研究將在衰老轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域邁出重要一步。

雷帕霉素在延緩衰老方面的重要作用也被相繼發(fā)現(xiàn)。白藜蘆醇是一種在紅酒中發(fā)現(xiàn)的天然的多酚類(lèi)抗氧化劑，可以通過(guò)清除生物體內(nèi)的氧自由基并作為 SIRT1 的激動(dòng)劑以延緩衰老的進(jìn)程。這些小分子化合物已經(jīng)成為衰老生物學(xué)領(lǐng)域研究的“明星分子”。

科學(xué)家們也在分子層面取得了“抗”衰老研究的進(jìn)展。2006 年，日本京都大學(xué)的山中伸彌（Shinya Yamanaka）首次報(bào)道了在成纖維細(xì)胞中引入 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc這 4種轉(zhuǎn)錄因子可獲得類(lèi)似于胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）的一種多能性干細(xì)胞，即誘導(dǎo)性多能 性 干 細(xì) 胞 （ induced pluripotent stem cell，iPSCs）。山中伸彌也因此被授予 2012 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰其在細(xì)胞重編程領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)。10年之后，這項(xiàng)研究仍在進(jìn)行。2016 年 12 月，美國(guó)索爾克研究所的科研人員在國(guó)際著名生物學(xué)雜志《細(xì)胞》（《Cell》）上發(fā)表研究成果，他們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)對(duì)早老癥小鼠進(jìn)行 Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4 四種因子的間歇性誘導(dǎo)表達(dá)，可以逆轉(zhuǎn)早老癥小鼠的衰老表征，使它們的壽命延長(zhǎng) 30%，且不增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，四種因子的間歇性誘導(dǎo)也延緩了正常老年小鼠的衰老進(jìn)程，不僅改善了老年小鼠的代謝紊亂情況，還促進(jìn)了其肌肉損傷的恢復(fù)能力。該研究首次在表觀遺傳水平（不改變遺傳物質(zhì)的情況下）實(shí)現(xiàn)了生物體衰老的逆轉(zhuǎn)，為科學(xué)認(rèn)識(shí)衰老、延緩衰老提供了潛在的思路。

衰老生物學(xué)理論認(rèn)為，機(jī)體的衰老伴隨著細(xì)胞的衰老。同樣，細(xì)胞衰老也是機(jī)體衰老的重要誘因——停止分裂的“老”細(xì)胞被懷疑是釋放衰老信號(hào)的罪魁禍?zhǔn)祝绻O(shè)法用藥物清除這些細(xì)胞，可能使組織恢復(fù)活力、甚至延緩機(jī)體的衰老。

美國(guó)明尼蘇達(dá)州梅奧診所分子生物學(xué)家們一直在這方面進(jìn)行大膽

嘗試。2011 年，戴倫·貝克（Darren J. Baker）等在《自然》（《Nature》）雜志上發(fā)表的研究表明，在早老癥小鼠中清除 p16Ink4a 陽(yáng)性的衰老細(xì)胞可以延緩衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。2016 年 2 月，該研究組在《自然》雜志上再次報(bào)道，在自然衰老小鼠中清除衰老細(xì)胞同樣可以延長(zhǎng)其平均壽命，同時(shí)降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且沒(méi)有明顯的副作用。同年 10月，該研究組在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的研究結(jié)果證明，選擇性地清除衰老細(xì)胞可以顯著地改善動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的血管病變，為治療動(dòng)脈粥樣硬化帶來(lái)了新希望。2016 年，這兩大雜志均將“年度十大科學(xué)突破”的殊榮頒給了“清除衰老細(xì)胞”這一重要研究。上述研究成果不僅為衰老生物學(xué)研究領(lǐng)域開(kāi)辟新的思路，同時(shí)也為延緩衰老藥物的研發(fā)提供了潛在的靶點(diǎn)和全新的方向。

3. 飛速發(fā)展的衰老生物產(chǎn)業(yè)

衰老研究重大突破的影響力已經(jīng)輻射到了醫(yī)藥和產(chǎn)業(yè)界。谷歌（Google）斥資數(shù)十億美元投資一家新公司 Calico（California Life Company），該公司將借助于谷歌的大容量云服務(wù)和數(shù)據(jù)中心，開(kāi)展衰老及衰老相關(guān)疾病的研究工作，從數(shù)據(jù)中挖掘出研究所需的有用信息，并試圖通過(guò)的模式生物的研究對(duì)抗人類(lèi)衰老。

以衰老基因組學(xué)為研究對(duì)象的美國(guó)人類(lèi)長(zhǎng)壽（Human Longevity）公司，宣布已經(jīng)完成超過(guò) 2.2 億美元的融資。美國(guó)生物公司 UNITY Biotechnology 和國(guó)內(nèi)亞盛醫(yī)藥宣布在全球范圍內(nèi)合作開(kāi)發(fā)基于清除衰老細(xì)胞的新型抗衰老治療藥物“Senolytic Therapies”。

在衰老生物學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展中，中國(guó)也并未落后。中國(guó)近期啟動(dòng)的若干衰老重大研究項(xiàng)目群也著重關(guān)注在全基因組范圍發(fā)現(xiàn)促進(jìn)或抑制衰老的關(guān)鍵因素，繪制器官和組織特異的衰老調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)圖譜。其目標(biāo)是揭示人類(lèi)器官和組織衰老的細(xì)胞分子機(jī)理，尋找新型干預(yù)靶標(biāo)，篩選并評(píng)價(jià)抗衰防病藥物，實(shí)現(xiàn)健康老齡化。而越來(lái)越多的生物技術(shù)公司也正在參與進(jìn)來(lái)。

但我們同時(shí)要提醒廣大讀者，目前衰老生物學(xué)相關(guān)的許多研究還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，市面上不少打著“抗衰老”旗號(hào)的保健產(chǎn)品并沒(méi)有經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證，希望大家不要上當(dāng)受騙。?

【作者單位：中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所】

（摘自《光明日?qǐng)?bào)》2017 年 02 月23 日 13 版）