薛 芮婁紅祥孫 強(qiáng)

2002—2016年我國(guó)甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)分析

薛 芮1,2婁紅祥1孫 強(qiáng)2

目的了解甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)的特點(diǎn)和安全因素，為臨床安全用藥提供文獻(xiàn)依據(jù)。方法檢索2002年至2016年國(guó)內(nèi)報(bào)道的甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)報(bào)道，建立數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分項(xiàng)統(tǒng)計(jì)和分析，探討藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與各因素之間的關(guān)系。結(jié)果甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)涉及人體多個(gè)系統(tǒng)，其中以呼吸系統(tǒng)最多，主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難。甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)發(fā)生因素主要有藥物因素、臨床用法用量、滴速及患者本身的因素等。結(jié)論甘露聚糖肽注射液可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注其風(fēng)險(xiǎn)因素，加強(qiáng)監(jiān)管，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

甘露聚糖肽注射液；不良反應(yīng)

甘露聚糖肽是從健康人口腔中分離出來(lái)的一株α-溶血性鏈球菌33＃菌株經(jīng)過(guò)深層培養(yǎng)，發(fā)酵提取出的一種多糖肽類物質(zhì)，屬于一種糖蛋白，具有抗腫瘤作用和免疫活性。甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，輔料為注射用水、氯化鈉。甘露聚糖肽的曾用名為多抗甲素，是我國(guó)首創(chuàng)的一種新型免疫增強(qiáng)劑，其主要功能是用于惡性腫瘤患者在放療和化療過(guò)程中免疫力低下的輔助治療，同時(shí)也能幫助呼吸道感染患者減少感染，盡量少地使用抗生素[1]。本研究對(duì)近年來(lái)的甘露聚糖肽注射液藥物不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析，總結(jié)其不良反應(yīng)特點(diǎn)和安全因素，為臨床用藥提出建議。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)以及中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的有關(guān)甘露聚糖肽注射液的藥物不良反應(yīng)，以主題進(jìn)行檢索，檢索關(guān)鍵詞為“甘露聚糖肽”，時(shí)間為2002年1月至2016年12月，共檢索到488篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)綜述文獻(xiàn)和重復(fù)報(bào)道，檢索到注射用甘露聚糖肽不良反應(yīng)的文獻(xiàn)共36篇，病例46例。

1.2 研究方法 逐篇閱讀文獻(xiàn)人工篩選，同一臨床表現(xiàn)按照同一項(xiàng)處理，共篩選出不良反應(yīng)46例。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)案例中患者的性別、年齡、用藥原因、用法用量、用藥次數(shù)、過(guò)敏史、不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、不良反應(yīng)表現(xiàn)和涉及系統(tǒng)、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等信息。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 46例病例中，性別分布無(wú)顯著差異。涉及不良反應(yīng)的患者年齡16～82歲，其中41～60歲（16例，占34.8%）和61～80歲（19例，占41.3%）。46例病例中，僅6例患者提到是否有過(guò)敏史，其中1例患者主訴無(wú)過(guò)敏史，5例患者主訴對(duì)青霉素過(guò)敏。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥原因 46例病例中，不良反應(yīng)發(fā)生較多的主要集中在腫瘤患者或腫瘤術(shù)后的化療患者（30例，占65.2%），與甘露聚糖肽注射液主要用于此類患者使用次數(shù)較多有關(guān)。少數(shù)用于支氣管炎、皮疹、胸腔積液等。

2.2.2 用藥次數(shù) 1次用藥的情況最多，其次是用藥2次，并且僅在靜脈注射時(shí)才有用藥2次的情況（5例，占10.9%），提示大多數(shù)情況下使用甘露聚糖肽注射液后不良反應(yīng)比較嚴(yán)重不會(huì)再次使用。

2.2.3 用法用量 甘露聚糖肽注射液說(shuō)明書中的用法用量為0.01～0.04 mg/ml。46例病例中僅16例符合說(shuō)明書的要求，占34.8%；19例濃度為0.05～0.08mg/ml，占41.3%；6例濃度高于0.08 mg/ml，屬于高濃度使用。

2.2.4 溶媒情況 46例病例中，17例（37.0%）使用葡萄糖作為溶媒，11例（23.9%）使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，10例（21.7%）使用氯化鈉作為溶媒，溶媒會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性，使用不當(dāng)會(huì)產(chǎn)生配伍禁忌，增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 不良反應(yīng)情況

2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 46例病例中，2例患者在使用甘露聚糖肽注射液后立即發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為面色蒼白、大汗淋漓、四肢濕冷、胸悶、憋氣、血壓升高等。最晚的不良反應(yīng)發(fā)生于用藥后1 h。甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間主要集中于用藥后3～10 min（32例，占69.6%）。

2.3.2 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)、器官和臨床表現(xiàn) 甘露聚糖肽注射液引起的不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)及器官，其中以呼吸系統(tǒng)最多（占48.9%），主要表現(xiàn)為胸悶、氣促、呼吸困難、憋氣、雙肺有哮鳴音等。15例（11.3%）患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克。其他不良反應(yīng)主要涉及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚及其附件，主要表現(xiàn)為血壓升高、心率加快、舌頭發(fā)麻、四肢抽動(dòng)、過(guò)敏性蕁麻疹、皮疹、惡心嘔吐等，還有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)食管刀樣疼痛、后頸疼痛、骶尾部疼痛等。

2.3.3 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況 46例病例中，37例經(jīng)緊急搶救痊愈或好轉(zhuǎn)，9例死亡。甘露聚糖肽注射液引起的不良反應(yīng)多數(shù)經(jīng)過(guò)搶救能夠好轉(zhuǎn)，癥狀較輕時(shí)可自行緩解，但是嚴(yán)重不良反應(yīng)或搶救不及時(shí)可以導(dǎo)致死亡。46例病例中，1例發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)但并未引起注意，致使發(fā)生更嚴(yán)重的反應(yīng)導(dǎo)致死亡。

3 討論

甘露聚糖肽注射液目前作為免疫增強(qiáng)劑用于臨床。近年來(lái)，甘露聚糖肽注射液的臨床不良反應(yīng)數(shù)量不斷增加，多數(shù)不良反應(yīng)出現(xiàn)呼吸困難、胸悶、呼吸驟停、休克等癥狀，嚴(yán)重危及患者的生命安全。目前對(duì)甘露聚糖肽注射液安全性的研究不斷深入[2]。

3.1 甘露聚糖肽注射液導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要特點(diǎn)甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、皮疹、咳嗽、小便失禁、胃腸絞痛、血壓升高、心率過(guò)快、面色發(fā)紺、意識(shí)不清、四肢抽搐、過(guò)敏性休克等，主要涉及呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)等，其中呼吸系統(tǒng)損傷最為常見(jiàn)，表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、咳嗽、呼吸微弱、呼吸驟停等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[3]。

甘露聚糖肽注射液發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間主要在使用后3～10 min內(nèi)，發(fā)生最快的是使用后立即發(fā)生不良反應(yīng)，最慢的則是用藥1 h后，說(shuō)明甘露聚糖肽不良反應(yīng)的發(fā)生比較迅速，臨床使用時(shí)應(yīng)當(dāng)在1 h內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)控患者的反應(yīng)。大部分患者及時(shí)治療后均能痊愈或好轉(zhuǎn)，但由于甘露聚糖肽注射液涉及的不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，經(jīng)過(guò)及時(shí)治療仍有部分患者死亡。

3.2 甘露聚糖肽注射液危險(xiǎn)因素分析

3.2.1 藥物因素方面 甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，該藥在使用前會(huì)經(jīng)過(guò)青霉素處理，有文獻(xiàn)[4]顯示，甘露聚糖肽注射液使用之后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)可能與青霉素的降解產(chǎn)物殘留有關(guān)。青霉素的降解產(chǎn)物會(huì)與人血液中的血紅蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，誘發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。

同時(shí)，甘露聚糖肽注射液是大分子藥物，其相對(duì)分子量為30 000～60 000，大分子肽類物質(zhì)可以作為抗原進(jìn)入體內(nèi)刺激免疫系統(tǒng)導(dǎo)致皮膚過(guò)敏現(xiàn)象發(fā)生，也可以與血紅蛋白結(jié)合引起異性蛋白反應(yīng)，會(huì)引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、胸悶等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起過(guò)敏性休克。

3.2.2 臨床用藥方面

3.2.2.1 用法用量不當(dāng) 甘露聚糖肽注射液說(shuō)明書中的適宜濃度為0.01～0.04 mg/ml。46例病例中，有部分患者超劑量使用導(dǎo)致藥物濃度偏高。46例病例中，17例溶媒為5%葡萄糖，10例為氯化鈉，11例為0.9%氯化鈉注射液。既往研究顯示超劑量用藥與溶媒不適宜均會(huì)增加用藥風(fēng)險(xiǎn)[5]，應(yīng)當(dāng)重視溶媒的使用問(wèn)題，防止溶媒選擇不當(dāng)影響藥物的穩(wěn)定性。

3.2.2.2 滴速過(guò)快 2009年第1版《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》推薦滴速宜控制在每分鐘40～60滴[6]，46例病例中，9例提及使用時(shí)的滴速，其中2例明顯高于正常滴速，其中1例患者最后因搶救無(wú)效死亡。本藥藥的過(guò)敏反應(yīng)多為速發(fā)型，建議首次用藥前30 min密切觀察，開始速度宜慢，每分鐘10～15滴，待無(wú)反應(yīng)后可以稍加快速度，一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)立即停止用藥并采取相應(yīng)措施。

3.2.2.3 超適應(yīng)證用藥 甘露聚糖肽注射液說(shuō)明書中適應(yīng)證一項(xiàng)：用于惡性腫瘤放療、化療中改善免疫力功能低下的輔助治療。對(duì)于預(yù)防性提高機(jī)體免疫力等不宜使用。本研究納入的46例病例中，14例患者所患疾病如支氣管炎、呼吸道感染等與腫瘤放、化療無(wú)關(guān)，屬于超適應(yīng)證用藥。

3.2.2.4 用藥時(shí)間 本藥的過(guò)敏反應(yīng)多為速發(fā)型，首次用藥時(shí)必須在前0.5 h密切觀察[7]，一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)需立即實(shí)施救治措施。對(duì)本藥過(guò)敏者，應(yīng)該在床頭卡、病歷本及門診病歷等相關(guān)病歷上表明，防止再次出現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象[8]。

3.2.3 患者因素 46例病例中，6例提及患者的過(guò)敏史，其中1例主訴無(wú)過(guò)敏史，其他5例均對(duì)青霉素過(guò)敏。鑒于甘露聚糖肽注射液是經(jīng)過(guò)青霉素處理的，可能會(huì)有青霉素降解產(chǎn)物的殘留，故考慮不良反應(yīng)與患者本身的過(guò)敏史有關(guān)。46例病例中，僅6例提及過(guò)敏史，說(shuō)明很多患者在就醫(yī)時(shí)可能并未被問(wèn)及或主動(dòng)提及此類問(wèn)題，建議臨床使用時(shí)主動(dòng)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史，必要時(shí)可以采用皮膚過(guò)敏試驗(yàn)對(duì)過(guò)敏體質(zhì)患者進(jìn)行篩選，積極預(yù)防藥物不良反應(yīng)發(fā)生。甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)發(fā)生的患者年齡主要集中在41～80歲，其中61～80歲的患者占41.3%。提示高齡引起不良反應(yīng)的概率相對(duì)較大，可能與老年人身體功能衰退，對(duì)藥物代謝、排泄相對(duì)較慢有關(guān)。此外，老年人常合并多種基礎(chǔ)疾病，在臨床使用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[9]。

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10.12010/j.issn.1673-5846.2017.06.004

1山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南 250012

2國(guó)家衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與政策研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南 250012

薛芮（1991-），碩士學(xué)位。研究方向：藥事管理

婁紅祥（1965-），博士學(xué)位，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：從苔蘚植物和民間藥用植物中發(fā)現(xiàn)活性萜類、多酚和生物堿類化合物；天然產(chǎn)物的抗真菌和抗腫瘤活性機(jī)制及逆轉(zhuǎn)耐藥作用機(jī)制研究；重要活性天然產(chǎn)物的化學(xué)全合成和結(jié)構(gòu)修飾研究；重要活性天然產(chǎn)物的生物合成規(guī)律及調(diào)控研究