魏玉婷，嚴興科，張彥峰

（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

大腦前額葉損傷與PTSD發(fā)病的相關(guān)性探討

魏玉婷，嚴興科*，張彥峰

（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，甘肅 蘭州 730000）

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）是一種多發(fā)的、流行的精神障礙,嚴重影響人們的生活。近年來PTSD與前額葉皮質(zhì)功能相關(guān)性的研究從動物實驗到臨床試驗，研究者們做了大量的工作，發(fā)現(xiàn)了許多具有指導(dǎo)臨床實踐的結(jié)果。本文通過整理分析近些年國內(nèi)外學(xué)者有關(guān)PTSD與前額葉皮質(zhì)功能相關(guān)性的研究，以期為臨床防治與治療提供一些理論依據(jù)。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；大腦前額葉；相關(guān)性

0 引言

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Post-traumatic stress disorder，PTSD）是指經(jīng)歷了巨大生命威脅或?qū)ι硇挠袊乐負p傷事件后發(fā)生的一系列精神心理綜合征[1],以闖入性記憶、警覺性增高和對有關(guān)情景刺激的持續(xù)性回避三大癥狀為核心[2]。2008年汶川地震災(zāi)區(qū)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)780名幸存者三個月后出現(xiàn)失眠、闖入性記憶重現(xiàn)、抑郁等PTSD典型癥狀的人為18.4%[3]。有研究表明前額葉皮層的厚度與PTSD癥狀的嚴重性之間存在普遍的負相關(guān)[4]，對PTSD患者的前額葉皮層區(qū)、海馬區(qū)行高頻率的深部腦刺激（DBS）可減少恐懼和焦慮行為[5]。這些研究為前額葉部位的功能損傷可能是PTSD發(fā)生的機制提供了依據(jù)。深入探討PTSD與前額葉皮質(zhì)功能的相關(guān)性，對臨床上該病的預(yù)防、診斷和治療具有指導(dǎo)意義。

1 前額葉功能的研究

前額葉（prefrontal cortex）是大腦的中樞系統(tǒng)，能抑制不恰當?shù)那榫w反應(yīng)、認知或不規(guī)則的刺激，從而促進有效組織行為的執(zhí)行和計劃[6]。隨著神經(jīng)影像學(xué)和認知神經(jīng)心理學(xué)在腦功能方面研究的不斷深入，諸多結(jié)果表明前額葉皮質(zhì)與人的高級認知功能密切相關(guān)，而記憶是人類最重要的認知功能之一。王福順等[7]利用跨顱磁刺激觀察前額葉皮層在學(xué)習記憶中的作用來探討前額葉皮層的功能，發(fā)現(xiàn)右側(cè)前額葉參與了記憶的編碼；張志立[8]應(yīng)用一種新型的近紅外腦功能成像技術(shù)實時、非侵入測量前額葉皮層的血流動力學(xué)參數(shù)濃度的變化，可以檢測到大腦前額葉皮層認知活動的功能響應(yīng)；李成軍[9]利用近紅外光譜技術(shù)通過兩種不同工作記憶任務(wù)下前額葉的激活狀態(tài)，探討了前額葉在工作記憶中的作用。

基于眾多研究發(fā)現(xiàn)，總結(jié)前額葉的主要功能包括以下四方面：①調(diào)控情緒和動機的作用；②控制注意力；③短時記憶功能；④組織規(guī)劃與預(yù)見性功能。由此看出，前額葉皮層在人類思維活動與認知方面有著重要的作用，諸多精神、神經(jīng)以及心理疾病如精神分裂癥、PTSD、帕金森病、兒童閱讀障礙、抑郁癥等與前額葉功能損傷有著密切的關(guān)系[10]。

2 PTSD記憶損傷與前額葉皮層

記憶損傷是PTSD最早出現(xiàn)的癥狀之一，也是治療預(yù)防PTSD的重要環(huán)節(jié)。當人體處于應(yīng)激狀態(tài)時，前額葉就會釋放多種應(yīng)激激素如腎上腺素、多巴胺、兒茶酚胺等。Stam[11]認為釋放的腎上腺素作用于突觸后α1受體，可能會損傷前額葉；徐蕓等[12]通過復(fù)制慢性應(yīng)激小鼠模型，以Morris水迷宮測試發(fā)現(xiàn)小鼠空間學(xué)習記憶能力明顯下降，同時應(yīng)用免疫組織化學(xué)法對腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在前額葉皮層的表達進行了檢測，發(fā)現(xiàn)其明顯下降，整個實驗發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激模型小鼠的空間學(xué)習記憶功能的損傷可能和前額葉腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的下降有著密切相關(guān)性。王貴振等[13]的實驗研究表明前額葉切除會造成海馬CA1區(qū)膽堿能神經(jīng)元部分壞死，導(dǎo)致中樞神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿分泌不足，引起機體記憶功能及學(xué)習功能的損害。

PTSD的記憶損傷主要表現(xiàn)為闖入性記憶、恐懼記憶的陳述性記憶以及創(chuàng)傷性遺忘[14]，與前額葉存在密切關(guān)系，且不同的記憶損傷在前額葉的表達方式有著很大區(qū)別。

2.1 闖入記憶

闖入記憶是PTSD患者記憶損傷最為顯著的臨床癥狀，主要表現(xiàn)為不由自主地回想創(chuàng)傷記憶，回憶創(chuàng)傷事件相關(guān)信息的每一個成分，以聲音、情景、顏色為主誘發(fā)創(chuàng)傷再體驗，具有無期，無法拒絕侵入的特點，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)警覺性持續(xù)升高，以防止“觸景生情”而表現(xiàn)出持續(xù)回避癥狀，是PTSD癥狀群的核心癥狀[14]。研究證明當PTSD患者面對創(chuàng)傷暴露物時，前額葉活動被抑制，加強了PTSD患者的闖入記憶，患者不能及時根據(jù)外界環(huán)境的改變而調(diào)整自己的情緒，這可能是前額葉受損的原因[15]。也有研究表明，PTSD患者對于負性及與創(chuàng)傷相關(guān)的圖片內(nèi)容相對其他正性內(nèi)容更傾向于形成內(nèi)隱記憶，前額葉和后皮質(zhì)之間的功能耦合參與感官輸入信息的編碼，其連貫性的減弱與PTSD患者接受侵入圖像的數(shù)量增加相關(guān)，這可能是PTSD患者闖入記憶形成的中樞機制之一[16]。PTSD患者闖入記憶特征性和情緒性信息的編碼、重復(fù)提取以及提取與空間儲存的交換作用都是動態(tài)變化的，可能是過度應(yīng)激導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)與功能累積損傷超過一定限度，使創(chuàng)傷相關(guān)信息編碼持續(xù)處于易于激活的狀態(tài)[17]。

2.2 恐懼記憶

PTSD、焦慮癥等一系列神經(jīng)性疾病與恐懼記憶存在密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，記憶持續(xù)保持與內(nèi)側(cè)前額葉皮層的激活密切相關(guān)[18]。黃思佳[19]等以皮層腦電記錄分析了恐懼記憶形成使清醒狀態(tài)下大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層處于激活狀態(tài)。研究表明膽囊收縮素（Cholecystokinin, CCK）是與學(xué)習記憶、焦慮和恐懼等腦高級活動有密切關(guān)系的神經(jīng)肽類物質(zhì)，其與 PTSD 患者恐懼記憶的形成機制密切相關(guān)[20]。有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過恐懼條件訓(xùn)練后的大鼠前扣帶回皮層（ACC）內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的mRNA和蛋白質(zhì)含量會發(fā)生一過性升高，在ACC局部注射抗BDNF抗體，會阻斷大鼠場景、聲音恐懼記憶的形成，提示ACC內(nèi)的BDNF可能是PTSD患者恐懼記憶形成的物質(zhì)基礎(chǔ)[21]?？偨Y(jié)目前研究證實，恐懼記憶可能與內(nèi)側(cè)前額葉皮層的功能不良有關(guān)，使其難以消退或者自動調(diào)節(jié)已獲得的恐懼反應(yīng)，加劇了PTSD患者的病情發(fā)展。

3 PTSD執(zhí)行功能與前額葉皮層

PTSD患者存在記憶損傷的同時也存在廣泛的執(zhí)行功能的缺陷[22]，是患者預(yù)后和社會功能恢復(fù)的重要障礙。執(zhí)行功能是前額葉調(diào)節(jié)的一種比較復(fù)雜的認知功能，以工作記憶、控制沖動、心理靈活、動作產(chǎn)生和監(jiān)控等功能為主[23]。多項研究表明，ACC、眶前額皮層（OFC）、背側(cè)前額葉皮層（DLPFC）這3個區(qū)域出現(xiàn)了損傷會引起執(zhí)行功能障礙，腦影像學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)對此進行了研究[24]。E W Pang等人[25]發(fā)現(xiàn)心理彈性（心理靈活度）是執(zhí)行功能的核心部分，能轉(zhuǎn)換、適應(yīng)接受到的新信息，并利用腦磁圖（MEG）追蹤到了心理彈性在接受不同信息時腦激活轉(zhuǎn)移的軌跡，以此發(fā)現(xiàn)PTSD患者執(zhí)行功能的損傷與過度活躍的邊緣結(jié)構(gòu)相關(guān)。金圭星等[26]以早期PTSD患者為研究對象，對PTSD患者執(zhí)行功能損傷的特點以及利用結(jié)構(gòu)性核磁共振技術(shù)對腦區(qū)損傷進行了分析，證實了PTSD患者執(zhí)行功能的缺陷與前額葉灰質(zhì)體積的減小存在密切關(guān)系。既往已有研究證實，額葉-紋狀體環(huán)路即額葉、背側(cè)前額葉、眶前額皮層、ACC等是與PTSD患者執(zhí)行功能相關(guān)的主要腦結(jié)構(gòu)[27]，前額葉體積的縮小導(dǎo)致額葉-紋狀體環(huán)路傳導(dǎo)異常，進而引發(fā)了執(zhí)行功能一系列的缺陷即工作記憶、任務(wù)轉(zhuǎn)換、行為靈活性等。

4 基于影像學(xué)的PTSD與前額葉皮層相關(guān)性研究

近年來以腦功能影像技術(shù)為代表的新技術(shù)成為PTSD腦功能及結(jié)構(gòu)研究的新方法，在該疾病的預(yù)防、診斷以及治療與康復(fù)評估中發(fā)揮著重要指導(dǎo)作用。通過磁共振波譜（MRS）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）、功能核磁共振（fMRI）及功能近紅外腦功能成像技術(shù)（fNIRS）等影像技術(shù)對PTSD的研究，發(fā)現(xiàn)PTSD患者存在不同程度的腦功能與腦結(jié)構(gòu)的病理性改變[28]，同時，各種影像學(xué)研究結(jié)果都比較集中的認為杏仁核-內(nèi)側(cè)前額葉-海馬環(huán)路的異常是PTSD主要的神經(jīng)病理基礎(chǔ)[29]。Herringa等[30]利用FMRI發(fā)現(xiàn)PTSD患者ACC體積的縮小與臨床PTSD診斷量表評分呈負相關(guān)，即臨床癥狀越嚴重ACC體積縮小越明顯。研究報道發(fā)現(xiàn)，ACC在腦功能的情感調(diào)節(jié)過程發(fā)揮著重要作用，喚醒PTSD患者創(chuàng)傷記憶刺激腦功能呈激活狀態(tài)時ACC功能減退，這將有助于我們進一步了解PTSD患者的臨床癥狀[31]。Fenghua Tian等[32]利用fNIRS發(fā)現(xiàn)PTSD患者的前額葉在記憶編碼過程中表現(xiàn)為強大的血流動力學(xué)激活狀態(tài)，而在記憶檢索階段前額葉活動受到抑制，尤以右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）為甚，這與左側(cè)前額葉皮層主要參與正、中性情緒的處理，而右側(cè)前額葉皮層更多地與負性情緒的處理相關(guān)，當回憶情緒記憶時，這種左-右差異在PTSD患者中更為顯著，同時提出以右半球為主的規(guī)范化的DLPFC活動，可能是今后治療PTSD的發(fā)展方向。

5 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)下PTSD的治療

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)即指把基礎(chǔ)研究的成果轉(zhuǎn)化成能夠指導(dǎo)臨床治療的技術(shù)與方法?；诨A(chǔ)研究的結(jié)果以及臨床資料的整理，現(xiàn)總結(jié)出以下幾種轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)下PTSD的治療方案。

英國精神健康合作中心指出，心理療法是治療PTSD最有效的方法[33]，而認知行為療法(Cognitive Behavior The rapy ,CBT)就是通過改變PTSD患者各種不合理的信念及假設(shè)，來促進其情緒和行為適應(yīng)能力改善的一種心理治療手段[34]，其強調(diào)認知活動在心理或行為問題的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸中起著非常重要的作用, 通過使患在認知模擬和再現(xiàn)創(chuàng)傷情景中得到支持和適應(yīng)而戰(zhàn)勝負性的心理認知達到對疾病的治療[35],這可能是CBT治療PTSD的心理機制。CBT具有指導(dǎo)性、針對性、時間短等特點, 同時強調(diào)治療過程中患者的主動積極性, 其治療焦點在于消除恐懼癥狀。

認知暴露療法和正念療法是結(jié)合了認知療法和行為治療的一種方法，國外的很多研究文獻表明，這兩方法對應(yīng)激障礙的治療很有效。其中正念療法對PTSD的治療非常關(guān)鍵，通過正念機制表述PTSD患者的癥狀和回避行為，以自身學(xué)會觀察和理解自己的想法、情緒變化和身體感覺，達到改善癥狀的目的[36]。

心理動力學(xué)療法是通過對焦慮抑郁障礙的治療中改進發(fā)展而來的，是指在精神分析理論的基礎(chǔ)上，演變而成的多種精神分析取向治療方法的總稱。一般由受過專門訓(xùn)練的精神分析學(xué)家或其他納入心理動力學(xué)的專業(yè)人士來提供[37]。主要特點是通過與患者的互動，了解并掌握患者的防御機制、移情反應(yīng)，借助于對創(chuàng)傷事件的再解釋，幫助患者改善自己的病態(tài)行為和思維。

關(guān)于對PTSD恐懼記憶的治療，因其致病特點，也導(dǎo)致了人們對恐懼記憶消減機制的關(guān)注。消除PTSD恐懼記憶目前最有效的是應(yīng)用暴露療法進行恐懼記憶的消除訓(xùn)練[38],但存在一定的問題，僅能使部分患者產(chǎn)生良好的效果。以中醫(yī)理論為指導(dǎo)的“恐傷腎”、“腎在志為恐”為PTSD的治療提供了有利支援，其中包括中醫(yī)心理治療，對不良情緒的調(diào)節(jié)；中醫(yī)藥物對恐懼記憶的作用，如地黃飲子加減[39]、補腎方[40]等治療地震后創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙均收到了良好的效果；此外，針灸對PTSD也有積極的作用[41]。

6 小結(jié)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是一種多發(fā)的、流行的精神障礙之一，有發(fā)病率及患病率高、病程持續(xù)時間長、治療效果差等特點。研究發(fā)現(xiàn)早年的創(chuàng)傷性應(yīng)激經(jīng)歷、遺傳及性別是PTSD易感性的主要原因，但相關(guān)機制仍未完全闡明[42-43]。近年來，隨著社會對PTSD的日益關(guān)注，研究其發(fā)病機制與防治的工作已深入開展，總結(jié)出了PTSD患者的記憶損傷及執(zhí)行功能的障礙均與前額葉有著密切的關(guān)系，腦功能影像技術(shù)也證實了PTSD患者的前額葉存在不同程度的病理性改變。

PTSD的康復(fù)是一個長期反復(fù)的過程，基于以往對該疾病的研究可看出，患者的高度警覺性和焦慮狀態(tài)會影響一些心理、行為療法的療效，常用的一些西藥雖能改善患者的癥狀，但又存在副作用大、藥物依賴性強等不足。近年來傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)依據(jù)七情致病理論，通過中藥、針灸等療法對本病的治療取得了較好的療效。故在掌握與本病相關(guān)腦區(qū)中樞神經(jīng)環(huán)路及神經(jīng)遞質(zhì)理論的基礎(chǔ)上，采用中西醫(yī)結(jié)合療法將是今后治療PTSD的趨勢與方向。

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Correlation between Prefrontal Lobe Injury and PTSD Pathogenesis

WEI Yu-ting YAN Xing-ke*ZHANG Yan-feng
(Gansu university of traditional Chinese medicine, Lanzhou, Gansu, 730000)

Posttraumatic stress disorder (PTSD) is one of the most prevalent and prevalent mental disorders that seriously affect people's lives.In recent years, the study of the correlation between PTSD and prefrontal cortex function, from animal experiments to clinical trials, researchers have done a great deal of work and found many results that guide clinical practice.In order to provide some theoretical basis for clinical prevention and treatment, this study aims to analyze the correlation between PTSD and prefrontal cortex function in recent years.

Posttraumatic stress disorder;Frontal lobes;Relevance

10.19335/j.cnki.2096-1219.2017.16.18

國家自然科學(xué)基金項目：81460744；2013甘肅省自然科學(xué)研究基金計劃項目：1308RJZA150。

魏玉婷：女，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)2016級針灸推拿學(xué)專業(yè)碩士研究生。

嚴興科：男，教授。研究方向：針灸調(diào)節(jié)效應(yīng)的生物學(xué)機制研究。